經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)注入乳劑治療肝癌TACE術(shù)后復(fù)發(fā)的療效觀察

林?；?，林碧泉，吳寧，李斯銳，陳峰，陳美丹

(海南省人民醫(yī)院放射介入科，海南?？?70311)

經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)注入乳劑治療肝癌TACE術(shù)后復(fù)發(fā)的療效觀察

林福煌，林碧泉，吳寧，李斯銳，陳峰，陳美丹

(海南省人民醫(yī)院放射介入科，海南海口570311)

目的觀察經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)注入乳劑治療肝癌肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床療效。方法選取2010年1月至2015年12月海南省人民醫(yī)院放射介入科收治的120例TACE術(shù)后復(fù)發(fā)患者為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組(TACE重復(fù)治療組)60例和觀察組(經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)注入乳劑治療組)60例，比較兩組中不同分期患者的臨床總有效率、不同時(shí)間的復(fù)發(fā)率、治療前后的血清復(fù)發(fā)相關(guān)指標(biāo)[血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)及其他復(fù)發(fā)相關(guān)指標(biāo)]。結(jié)果觀察組中Ⅱ期及Ⅲ期患者的臨床總有效率分別為95.00%和80.00%，高于對(duì)照組的77.50%和45.00%，不同時(shí)間的復(fù)發(fā)率均低于對(duì)照組，治療后的血清復(fù)發(fā)相關(guān)指標(biāo)(VEGF、MMP及其他復(fù)發(fā)相關(guān)指標(biāo))均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，且觀察組患者治療后的不良反應(yīng)較輕。結(jié)論經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)注入乳劑治療肝癌TACE術(shù)后復(fù)發(fā)及腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)指標(biāo)的控制效果較好，具有很好的應(yīng)用價(jià)值。

經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)注入；乳劑；肝癌；肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)；復(fù)發(fā)

肝癌由于起病隱匿發(fā)現(xiàn)時(shí)大多數(shù)已是中晚期，失去手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)已成為常用于治療中晚期肝癌的重要方法之一。TACE治療肝癌近期療效明顯，遠(yuǎn)期療效不理想，主要原因之一是腫瘤介入治療栓塞不徹底，腫瘤內(nèi)碘油沉積不完全，最終導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)。目前，以TACE治療為主的治療方式在肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)方面研究相對(duì)較多[1-2]，而經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)注入乳劑治療作為一種療效肯定的治療方式，在肝癌TACE術(shù)后復(fù)發(fā)治療作用方面的研究相對(duì)不足[3-4]。因此，我們選用肝癌TACE術(shù)后復(fù)發(fā)的患者采用經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)注入乳劑治療并觀察其療效，取得了很好效果，結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2010年1月至2015年12月期間于海南省人民醫(yī)院放射介入科進(jìn)行治療的120例TACE術(shù)后復(fù)發(fā)患者為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組(TACE重復(fù)治療組)60例和觀察組(經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)注入乳劑治療組)60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：參照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)》的標(biāo)準(zhǔn)[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者肝功能Child-Pugh分級(jí)為C級(jí)；(2)合并其他心、腦、肺、腎功能不全患者；(3)合并有大量腹水；(4)患者腫瘤位于膽囊窩或靠近膈頂?shù)幕颊摺?/p>

1.2 方法觀察組患者采用經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺瘤內(nèi)注入乳劑治療，采用超聲或DSA三維CT進(jìn)行定位，2%利多卡因5 mL于穿刺點(diǎn)進(jìn)行局部麻醉，選用21 G穿刺針經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺至腫瘤內(nèi)，首先進(jìn)行抽吸觀察有無(wú)回血或膽汁等情況，并確定穿刺針是否在腫瘤碘油缺損區(qū)內(nèi)，然后多點(diǎn)注入碘油化療乳劑?；熑閯┑闹苽洌旱饣?～10 mL+吡柔比星30～40 mg+洛鉑30～40 mg+重組人血管內(nèi)皮抑制素30 mg。其中在注入乳劑過(guò)程中感覺(jué)阻力較大時(shí)更換針點(diǎn)進(jìn)行注射，對(duì)于存在壞死液化的組織區(qū)域，首先將液體抽吸出之后再進(jìn)行注射治療，盡可能注入乳劑使腫瘤缺損區(qū)碘油充填濃密后結(jié)束治療。而對(duì)照組患者采用重復(fù)的TACE治療，采用改良Seldinger法經(jīng)股動(dòng)脈穿刺插管分別行腹腔動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈造影，了解腫瘤病灶大小、數(shù)量及供血?jiǎng)用}情況，然后超選擇性插管至供血?jiǎng)用}注入碘油化療乳劑。用藥方案：碘化油5～12 mL、吡柔比星30～40 mg、洛鉑30～40 mg、重組人血管內(nèi)皮抑制素30 mg，最后用明膠海綿顆粒栓塞供血?jiǎng)用}。所有患者術(shù)后給予鎮(zhèn)痛、抑酸、護(hù)肝、對(duì)癥支持等治療，兩次治療間隔4～6周，治療2～3次為一個(gè)療程。療程結(jié)束后將兩組中不同分期患者的臨床總有效率、不同時(shí)間的復(fù)發(fā)率、治療前后的血清復(fù)發(fā)相關(guān)指標(biāo)[血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)及其他復(fù)發(fā)相關(guān)指標(biāo)]進(jìn)行分別統(tǒng)計(jì)與比較。

1.3 檢測(cè)方法采集對(duì)照組和觀察組的外周空腹靜脈血進(jìn)行檢測(cè)，于治療前和治療療程結(jié)束后4周、8周及12周各采集1次血液標(biāo)本，血標(biāo)本采集量為5.0 mL，于采集后的30 min內(nèi)送檢，將其采用離心機(jī)進(jìn)行離心，離心速度為3 000 r/min，離心時(shí)間為5 min，離心半徑為10 cm。離心后取上清液進(jìn)行檢測(cè)，即VEGF、MMP及其他復(fù)發(fā)相關(guān)指標(biāo)，其中VEGF包括VEGF-A、VEGF-C及VEGF-D，MMP包括MMP-2、MMP-9及MMP-13，其他復(fù)發(fā)相關(guān)指標(biāo)為甲胎蛋白(AFP)、sEC及骨橋蛋白(OPN)，上述指標(biāo)的檢測(cè)方法均為酶聯(lián)免疫法，并將檢測(cè)結(jié)果分別統(tǒng)計(jì)與比較。

1.4 觀察指標(biāo)觀察兩組患者療程結(jié)束后4周、8周及12周VEGF、MMP、AFP、sEC和OPN指標(biāo)；治療后4周檢查上腹部CT；觀察不良反應(yīng)情況。

1.5 療效評(píng)價(jià)臨床療效以肝臟增強(qiáng)CT進(jìn)行評(píng)價(jià)：腫瘤病灶內(nèi)及周邊無(wú)影像增強(qiáng)病灶情況為完全緩解；腫瘤病灶內(nèi)及周邊增強(qiáng)區(qū)域減少在1/2以上為部分緩解；腫瘤病灶內(nèi)及周邊增強(qiáng)區(qū)域減少不足1/2或增大在1/4以內(nèi)為疾病穩(wěn)定；腫瘤病灶內(nèi)及周邊增強(qiáng)區(qū)域增大范圍為1/4以上為疾病進(jìn)展[6]?？傆行?(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)× 100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x-±s)表示，組內(nèi)及組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的一般資料比較兩組患者的性別、年齡、腫瘤直徑、分型、腫瘤分期及肝功能Child-pugh分級(jí)等數(shù)據(jù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的基本資料比較

2.2 兩組中不同分期患者的臨床總有效率比較觀察組中不同分期患者的臨床總有效率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組中不同分期患者的臨床總有效率比較[例(%)]

2.3 兩組患者不同時(shí)間的復(fù)發(fā)率比較觀察組中不同分期患者治療后3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月及12個(gè)月的復(fù)發(fā)率均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者治療前后的血清VEGF相關(guān)指標(biāo)比較治療前兩組患者的血清VEGF-A、VEGF-C及VEGF-D水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，而治療后4周、8周及12周觀察組的血清VEGF-A、VEGF-C及VEGF-D水平均顯著低于對(duì)照組，并且觀察組治療后的檢測(cè)結(jié)果均顯著低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表4。

表3 兩組患者不同時(shí)間的復(fù)發(fā)率比較[例(%)]

2.5 兩組治療前后的血清MMP相關(guān)指標(biāo)比較治療前兩組患者的血清MMP-2、MMP-9及MMP-13水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，而治療后4周、8周及12周觀察組的血清MMP-2、MMP-9及MMP-13水平均顯著低于對(duì)照組(P＜0.05)，并且觀察組治療后的檢測(cè)結(jié)果均顯著低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表5。

2.6 兩組患者治療前后的血清其他復(fù)發(fā)相關(guān)指標(biāo)比較治療前兩組患者的血清AFP、sEC及OPN水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，而治療后4周、8周及12周觀察組的血清AFP、sEC及OPN水平均顯著低于對(duì)照組(P＜0.05)，并且觀察組治療后的檢測(cè)結(jié)果均顯著低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表6。

表4 兩組患者治療前后的血清VEGF相關(guān)指標(biāo)比較

表4 兩組患者治療前后的血清VEGF相關(guān)指標(biāo)比較

注：與對(duì)照組比較，aP＜0.05；與本組治療前比較，bP＜0.05。

組別對(duì)照組VEGF-D(pg/mL) 1998.72±256.73 1575.82±204.63 1235.65±180.72 1032.72±124.75 1998.65±255.46 1173.63±165.35ab845.65±102.72ab610.72±84.69ab例數(shù)60觀察組60時(shí)間治療前治療后4周治療后8周治療后12周治療前治療后4周治療后8周治療后12周VEGF-A(pg/mL) 185.65±17.63 168.98±15.68 145.25±14.87 130.71±12.75 185.72±17.57 141.84±14.66ab118.76±12.63ab101.56±11.35abVEGF-C(pg/mL) 492.62±51.63 454.74±41.84 372.62±34.65 265.75±29.72 492.73±50.97 305.65±33.73ab239.87±28.87ab202.52±24.64ab

表5 兩組患者治療前后的血清MMP相關(guān)指標(biāo)比較

表5 兩組患者治療前后的血清MMP相關(guān)指標(biāo)比較

注：與對(duì)照組比較，aP＜0.05；與本組治療前比較，bP＜0.05。

組別對(duì)照組例數(shù)60觀察組60時(shí)間治療前治療后4周治療后8周治療后12周治療前治療后4周治療后8周治療后12周MMP-2(μg/L) 215.65±22.34 184.63±19.87 165.65±18.20 133.64±15.72 215.72±21.45 155.85±17.84ab121.61±14.35ab102.75±12.56abMMP-9(μg/L) 342.52±33.63 298.98±30.15 256.26±23.31 236.72±20.54 342.60±32.57 253.64±22.53ab207.87±19.35ab195.65±18.64abMMP-13(μg/L) 251.60±22.73 156.76±15.72 123.63±12.54 104.68±10.21 251.78±21.84 108.98±11.35ab92.72±7.66ab75.65±6.73ab

表6 兩組患者治療前后的血清其他復(fù)發(fā)相關(guān)指標(biāo)比較

表6 兩組患者治療前后的血清其他復(fù)發(fā)相關(guān)指標(biāo)比較

注：與對(duì)照組比較，aP＜0.05；與本組治療前比較，bP＜0.05。

組別對(duì)照組例數(shù)60觀察組60時(shí)間治療前治療后4周治療后8周治療后12周治療前治療后4周治療后8周治療后12周AFP(ng/mL) 342.62±41.68 201.51±30.36 136.26±15.25 105.35±10.77 342.70±40.99 112.63±13.78ab88.25±8.76ab63.53±6.73absEC(ng/mL) 2563.71±223.64 2478.45±215.65 2343.15±198.98 2152.65±184.65 2570.24±222.78 2034.79±201.61ab1925.18±175.75ab1842.65±161.69abOPN(ng/L) 95.95±8.63 88.24±7.71 81.63±6.65 69.84±6.18 95.99±8.54 70.25±6.32ab63.63±5.45ab57.34±4.61ab

2.7 兩組患者的毒副反應(yīng)及并發(fā)癥比較觀察組患者治療后多訴穿剌部位輕度疼痛，1～2 d緩解，大多患者治療后發(fā)熱(體溫37.5～38.5℃)和肝功能輕度損害等，給予退熱、護(hù)肝治療，5～7 d基本恢復(fù)正常。在整個(gè)治療過(guò)程中均未出現(xiàn)腫瘤破裂、膽汁漏、腹腔內(nèi)出血、腹膜炎、血?dú)庑丶搬樀婪N植轉(zhuǎn)移等嚴(yán)重并發(fā)癥。

3 討論

原發(fā)性肝癌是臨床常見(jiàn)及危害極大的惡性腫瘤之一[7]，由于肝癌起病隱匿，患者就診時(shí)大多數(shù)已屬中晚期，能手術(shù)切除治療的患者較低。經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)成為治療中晚期肝癌患者最為重要的治療方法之一[8-9]，研究顯示：?jiǎn)渭僒ACE治療效果仍不太令人滿意，存在較大的不足是肝癌患者TACE治療后腫瘤內(nèi)碘油沉積不完全或有缺損，也就是導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)的主要因素之一[10-11]。因此，對(duì)于肝癌TACE術(shù)后復(fù)發(fā)的治療及控制成為臨床研究的重點(diǎn)。此外，臨床中與肝癌TACE術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)的研究結(jié)果顯示：VEGF及MMP等相關(guān)指標(biāo)也是與腫瘤復(fù)發(fā)密切相關(guān)的，其與腫瘤病灶生長(zhǎng)、增殖過(guò)程中的血管形成及基底膜溶解等有較強(qiáng)的關(guān)系[12-15]。AFP、sEC及OPN也是肝癌復(fù)發(fā)的重要相關(guān)指標(biāo)，其對(duì)于腫瘤的復(fù)發(fā)甚至侵襲轉(zhuǎn)移等有較強(qiáng)的關(guān)系，在復(fù)發(fā)肝癌患者的血液中也呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)。因而我們采用通過(guò)對(duì)肝癌血清復(fù)發(fā)相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè)，來(lái)判斷經(jīng)皮穿剌瘤內(nèi)注入乳劑治療肝癌TACE術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床效果及有無(wú)再?gòu)?fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。對(duì)于肝癌TACE術(shù)后復(fù)發(fā)的治療方式選擇，如有射頻消融治療、微波治療、粒子植入治療等，治療效果不一，優(yōu)缺點(diǎn)各異。另外經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)注入乳劑治療也是其中方法之一，是在X線透視或超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮經(jīng)肝穿剌至腫瘤病灶內(nèi)或碘油缺損區(qū)多點(diǎn)注入碘油化療藥物乳劑直到腫瘤病灶內(nèi)碘油充填完整，在治療的針對(duì)性方面更具有優(yōu)勢(shì)[16-17]。

本研究中我們選用經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)注入乳劑來(lái)治療肝癌TACE術(shù)后復(fù)發(fā)的患者，通過(guò)影影像學(xué)檢查和檢測(cè)血清復(fù)發(fā)相關(guān)指標(biāo)來(lái)比較和分析其臨床療效，并與采用重復(fù)TACE治療的對(duì)照組進(jìn)行比較，研究結(jié)果顯示經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)注入乳劑治療肝癌TACE術(shù)后復(fù)發(fā)的患者中在不同分期患者的臨床總有效率相對(duì)更高，不同時(shí)間的復(fù)發(fā)率也相對(duì)更低，同時(shí)患者治療后的血清復(fù)發(fā)相關(guān)指標(biāo)(VEGF、MMP及其他復(fù)發(fā)相關(guān)指標(biāo))表達(dá)水平相對(duì)更低。我們分析可能與以下因素有關(guān)：采用重復(fù)多次的TACE治療，由于導(dǎo)管導(dǎo)絲、對(duì)比劑及化療藥物等剌激導(dǎo)致供血?jiǎng)用}纖細(xì)、狹窄或甚至閉塞，并形成側(cè)支血管供血，這些因素均導(dǎo)致超選擇性插管困難或遺漏側(cè)支供血?jiǎng)用}，導(dǎo)致腫瘤內(nèi)碘油乳劑沉積不完全而影響治療效果或復(fù)發(fā)；而觀察組患者的治療不需要考慮側(cè)支血管供血，只針對(duì)腫瘤病灶碘油沉積缺損區(qū)的穿刺，進(jìn)行多點(diǎn)、多區(qū)域注入碘油乳劑，直到碘油乳劑充填完整，對(duì)于腫瘤栓塞治療的作用更為徹底，從而提高治療的效果，減少腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[18-20]。另外經(jīng)皮穿剌瘤內(nèi)注入乳劑治療的毒副反應(yīng)主要表現(xiàn)為穿剌部位輕度疼痛、低熱、惡心嘔吐、肝功能輕度損害等，不良反應(yīng)低，僅需對(duì)癥治療。

綜上所述，我們認(rèn)為經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)注入乳劑治療肝癌TACE術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床療效優(yōu)于重復(fù)的TACE治療，對(duì)于腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)指標(biāo)的控制效果也較好；另外經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)注入乳劑治療技術(shù)相對(duì)簡(jiǎn)單，器材也相對(duì)簡(jiǎn)單低廉，也是值得推廣應(yīng)用。

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Effect of percutaneous intratumoral injection of emulsion in the patients with postoperative recurrence of hepatocellular carcinoma after transcatheter arterial chemoembolization.

LIN Fu-huang,LIN Bi-quan,WU Ning, LI Si-rui,CHEN Feng,CHEN Mei-dan.Department of Interventional Radiology,Hainan Provincial People's Hospital, Haikou 570311,Hainan,CHINA

ObjectiveTo observe and study the clinical effect by percutaneous intratumoral injection of emulsion in the patients with postoperative recurrence of hepatocellular carcinoma after transcatheter arterial chemoembolization(TACE).MethodsOne hundred and twenty patients with postoperative recurrence of hepatocellular carcinoma after TACE in our hospital from January 2010 to December 2015 were selected as the research objects,which were randomly divided into control group(treated by TACE repeatedly,60 cases)and observation group(treated by percutaneous intratumoral injection of emulsion,60 cases)according to the digital table method.Then the total effective rates of different stages,recurrence rates at different time,serum recurrence related indexes(vascular endothelial growth factor [VEGF],matrix metalloproteinase[MMP]and other recurrence related indexes)before and after the treatment of two groups were respectively analyzed and compared.ResultsThe total effective rates of observation group with stageⅡand stageⅢwere 95.00%and 80.00%,which were higher than 77.50%and 45.00%of control group,and the recurrence rates at different time were all lower than those of control group.The serum recurrence-related indexes(VEGF, MMP and other recurrence-related indexes)after the treatment were all significantly lower than those of control group (P＜0.05),and adverse reactions in the observation group after the treatment were less than those of the control group. ConclusionPercutaneous intratumoral injection of emulsion results in good effect in controlling postoperative recurrence and tumor recurrence-related indexes of patients with hepatocellular carcinoma after TACE.

Percutaneous intratumoral injection;Emulsion;Hepatocellular carcinoma;Transcatheter arterial chemoembolization;Recurrence

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.15.012

R735.7

A

1003—6350（2017）15—2451—04

2017-03-28)

海南省醫(yī)藥衛(wèi)生科研項(xiàng)目(編號(hào)：14A210248)；海南省社會(huì)發(fā)展科技專(zhuān)項(xiàng)基金項(xiàng)目(編號(hào)：2015SF02)

林福煌。E-mail：linfuhuang1977@163.com