非小細(xì)胞肺癌新輔助治療聯(lián)合外科治療的進(jìn)展

王亞旗 王興 閻石 楊躍 吳楠

肺癌是世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）占80%-85%[1,2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約有1/3的NSCLC確診時(shí)已處于局部進(jìn)展期（III期）[3]。對(duì)于可手術(shù)切除的IIIa/N2期NSCLC，雖然近年來手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步使圍術(shù)期并發(fā)癥大大降低，但單純手術(shù)切除術(shù)后5年生存率仍為20%-35%[4]，且術(shù)后復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高，因此目前國內(nèi)外指南均推薦采用手術(shù)聯(lián)合化療、放療等多學(xué)科治療模式，基本治療策略已經(jīng)從手術(shù)切除+術(shù)后輔助含鉑雙藥方案化療[5,6]逐漸過渡到根治性同步放化療或者新輔助治療后再行根治性手術(shù)等綜合治療方案。近20年來，新輔助治療在NSCLC綜合治療中的地位一直存在爭(zhēng)論。最新證據(jù)表明，與術(shù)后輔助治療類似，新輔助治療也可顯著改善可切除NSCLC患者的預(yù)后，且安全、可行，并不增加化療及手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥?，F(xiàn)就NSCLC新輔助治療聯(lián)合外科治療的一些研究進(jìn)展綜述如下。

1 新輔助治療的理論基礎(chǔ)及適應(yīng)人群

1.1 新輔助治療的理論基礎(chǔ) 1982年，F(xiàn)rei等[7]首先提出了新輔助化療的概念，主要應(yīng)用于頭頸部癌、骨腫瘤、乳腺癌等實(shí)體腫瘤，指惡性腫瘤局部治療（手術(shù)或放療）前給予的全身或局部化療，也稱術(shù)前化療（preoperative chemotherapy），用以區(qū)別于術(shù)后輔助化療。理論上，新輔助治療存在以下優(yōu)勢(shì)：①使腫瘤縮小、分期降低；②提高手術(shù)的可切除性；③消滅或預(yù)防術(shù)前可能存在的微轉(zhuǎn)移；④較之術(shù)后患者提高了化療的耐受性；⑤術(shù)前因腫瘤血供保持完整，化療藥物更有效地到達(dá)病灶；⑥可測(cè)病灶的存在提供了活體藥敏檢測(cè)的效果[8]。

1.2 新輔助治療的適應(yīng)癥 最新2016年版NSCLC NCCN指南推薦，新輔助治療的主要適應(yīng)人群是IIIa期患者如T3侵犯胸壁、T4侵犯縱隔結(jié)構(gòu)或者氣管、肺上溝瘤（T3-4N0-1）以及T1-3/N2病變。有些臨床試驗(yàn)也納入較早期肺癌包括Ib期、II期以及有縱隔淋巴結(jié)微小轉(zhuǎn)移的“偶然性N2”的IIIa期肺癌患者[9-11]。

2 新輔助治療的研究進(jìn)展

2.1 新輔助化療聯(lián)合手術(shù)對(duì)比單純手術(shù) 1994年，Roth和Rosell分別發(fā)表了兩項(xiàng)經(jīng)典的IIIa期NSCLC新輔助化療的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。Roth等[12]將60例IIIa期NSCLC患者隨機(jī)分為術(shù)前3周期的CEP方案（環(huán)磷酰胺、依托泊苷、順鉑）新輔助化療組和單純手術(shù)組。兩組不完全切除或不可切除的患者接受術(shù)后放療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)新輔助化療組的中位生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)（64個(gè)月 vs 11個(gè)月，P＜0.008）。Rosell等[13]得到相似的結(jié)論，研究同樣入組60例IIIa期NSCLC患者，隨機(jī)分為術(shù)前3周期的MIP方案（異環(huán)磷酰胺、絲裂霉素C、順鉑）新輔助化療組和單純手術(shù)組，術(shù)后均接受放療，新輔助組中位生存時(shí)間為22個(gè)月，3年、5年生存率分別為20%和17%，單純手術(shù)組中位生存時(shí)間為10個(gè)月，3年、5年生存率分別是5%和0%。這兩項(xiàng)研究均顯示術(shù)前化療組比單純手術(shù)組有明顯的生存獲益，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，從而奠定了新輔助化療在IIIa期NSCLC多學(xué)科綜合治療中的地位。

法國DePirre等[9]隨后報(bào)道了一項(xiàng)納入早期NSCLC的多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究（MIP-91），共有355例I期（T1N0除外）、II期及可手術(shù)的IIIa期患者入組。患者被隨機(jī)分為術(shù)前2周期MIP方案新輔助化療組和單純手術(shù)組，化療有反應(yīng)者再給予2周期術(shù)后輔助化療，如果病理結(jié)果為T3、N2或不完全切除者同時(shí)給予術(shù)后放療。新輔助化療組的病理完全緩解率為11%，部分緩解率為53%。結(jié)果顯示，術(shù)前化療組中位生存時(shí)間有延長(zhǎng)趨勢(shì)（37個(gè)月 vs 26個(gè)月），但是沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.15）。在中位無病生存期（disease-free survival, DFS）方面，術(shù)前化療有明顯優(yōu)勢(shì)（26.7個(gè)月 vs 12.9個(gè)月，P=0.033），且遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率也低于單獨(dú)手術(shù)組（P=0.01）。該研究結(jié)果并沒有達(dá)到預(yù)期收益，究其原因，可能與化療方案的選擇有關(guān)。值得注意的是，研究亞組分析顯示對(duì)于無縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的I期-II期（N0-1）患者，術(shù)前化療的生存獲益更明顯（P=0.027），而對(duì)IIIa期（N2）患者并沒有明顯優(yōu)勢(shì)（P=0.85）；對(duì)于化療后達(dá)到緩解特別是病理完全緩解的患者，死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯降低（RR=0.42, P=0.000,1），然而遺憾的是目前并沒有相關(guān)研究來識(shí)別這一類患者。

基于前述的研究結(jié)論，Scagliotti等[11]設(shè)計(jì)一項(xiàng)前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究——CHEST（早期肺癌化療試驗(yàn)）。研究入組270例I期（T1N0除外）、II期及部分IIIa期（T3N1：除外肺上溝瘤）NSCLC患者，隨機(jī)分為術(shù)前3周期新輔助化療組和單純手術(shù)組?；熕幬餅轫樸K和吉西他濱。結(jié)果顯示，新輔助化療組的無進(jìn)展生存期（progression-free survival,PFS）（HR=0.70, P=0.03）和總生存期（overall survival, OS）（HR=0.63, P=0.02）明顯延長(zhǎng)。但是亞組分析顯示，對(duì)于Ib/IIa期患者，兩組的PFS（HR=1.06, P=0.83）和OS（HR=1.02,P=0.94）均無明顯差異。新輔助化療的生存優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)于IIb/IIIa期患者（3年P(guān)FS率：55.4% vs 36.1%，P=0.002；OS：HR=0.42，P＜0.001）。該研究結(jié)果提示新輔助化療更適于分期較晚（IIb或IIIa期）的可切除NSCLC，而對(duì)于偏早期（Ib期或IIa期）患者，目前的臨床觀點(diǎn)仍不能統(tǒng)一。

然而，也有一些臨床研究結(jié)果質(zhì)疑新輔助化療的療效。日本臨床腫瘤組（Japan Clinical Oncology Group,JCOG）開展了一項(xiàng)比較術(shù)前化療和單純手術(shù)的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。研究納入1993年至1998年共62例IIIa/N2期NSCLC患者，隨機(jī)分為新輔助化療組和單純手術(shù)組。結(jié)果顯示，新輔助化療對(duì)IIIa/N2期NSCLC患者在生存時(shí)間上沒有獲益[14]。但是這項(xiàng)研究因入組率低而過早終止，從而大大降低了結(jié)果的統(tǒng)計(jì)功效。Gilligan等[10]開展的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)得到同樣的結(jié)果。該研究入組了來自70個(gè)中心的519例NSCLC患者，其中大部分（61%）為I期，31%為II期，7%為III期。所有患者被隨機(jī)分配到新輔助化療組和單純手術(shù)組。結(jié)果顯示，新輔助化療并不能增加NSCLC患者的總體生存（中位生存時(shí)間：54個(gè)月 vs 55個(gè)月，P=0.86）。

鑒于早期的臨床研究結(jié)論不一，且缺乏多中心、大樣本的臨床隨機(jī)對(duì)照研究（表1）。2006年，Burdett等[15]對(duì)包括988例NSCLC患者的7個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行meta分析，發(fā)現(xiàn)新輔助化療在可切除NSCLC患者中有生存獲益，5年生存率增加了6%，但是受樣本量及試驗(yàn)數(shù)目的限制，結(jié)論的說服力顯得有些不足。

2014年，NSCLC薈萃分析協(xié)作組發(fā)表在Lancet雜志上的一篇以單個(gè)患者數(shù)據(jù)（individual participant data, IPD）為基礎(chǔ)的meta分析文章，共納入了包括2,385例NSCLC患者的15項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果顯示NSCLC新輔助化療對(duì)比單純手術(shù)生存獲益顯著，相對(duì)的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低13%（HR=0.87, 95%CI : 0.78-0.96, P=0.007），絕對(duì)5年生存獲益大約在5%（從40%提高到45%）。Ib期-IIIa期患者無復(fù)發(fā)生存率（HR=0.85, P=0.002） 以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時(shí)間（HR=0.69,P＜0.000,1）均顯著提高，同時(shí)局部復(fù)發(fā)的時(shí)間也有延長(zhǎng)趨勢(shì)（HR=0.88, P=0.20），但沒有統(tǒng)計(jì)差異[16]。這項(xiàng)研究肯定了新輔助化療在可手術(shù)切除NSCLC患者綜合治療中的重要地位。

另外一項(xiàng)研究對(duì)包括3,324例NSCLC患者的13項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行meta分析，同樣發(fā)現(xiàn)NSCLC新輔助化療組的OS優(yōu)于單純手術(shù)組（HR=0.84, 95%CI: 0.77-0.92, P=0.000,1）[17]。

2.2 新輔助化療對(duì)比術(shù)后輔助化療 術(shù)后輔助治療已經(jīng)被證實(shí)可以延長(zhǎng)患者生存，但是術(shù)后患者合并癥和功能恢復(fù)差的問題常常阻礙輔助化療的實(shí)施。NATCH III期臨床試驗(yàn)研究較早比較新輔助化療和輔助化療在I期-IIIa期NSCLC綜合治療中的地位，該項(xiàng)前瞻性研究共入組624例I期、II期和部分IIIa期(T3N1)患者，隨機(jī)分為單獨(dú)手術(shù)組（212例）、新輔助化療+手術(shù)組（201例）以及手術(shù)+輔助化療組（211例）。結(jié)果顯示，與輔助化療相比，新輔助化療有更好的依從性，97%新輔助化療患者完成治療計(jì)劃，而僅66.2%術(shù)后輔助化療患者完成治療計(jì)劃（P＜0.000,1）；三組的5年生存率分別為34.1%、38.3%和36.6%，新輔助化療組的生存獲益優(yōu)于其他兩組，但是沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.71）[18]。

表 1 新輔助化療對(duì)比單純手術(shù)組的臨床研究Tab 1 Trials of preoperative chemotherapy followed by surgery versus surgery in non-small cell lung cancer

NATCH試驗(yàn)并沒有明確新輔助化療與輔助化療在NSCLC患者治療中的優(yōu)勢(shì)。該研究進(jìn)一步討論導(dǎo)致陰性結(jié)果的原因，一方面可能是入組對(duì)象以I期患者為主（75.1%為cI期，49.8%為pI期），另一方面，化療藥物是紫杉醇和卡鉑，并沒有采用有效性更好的順鉑。值得注意的是，研究的亞組分析顯示，II期-IIIa期患者接受新輔助化療后5年生存率明顯改善（新輔助化療組36.6%對(duì)比術(shù)后輔助化療組31%、單純手術(shù)組25%）。

2016年10月，在丹麥?zhǔn)锥几绫竟匍_的歐洲臨床腫瘤協(xié)會(huì)年會(huì)（European Society of Clinical Oncology Annual Meeting, ESMO）上，吳一龍教授[19]匯報(bào)了CSLC0501研究的最終結(jié)果。該項(xiàng)多中心、前瞻性III期臨床試驗(yàn)同樣比較新輔助化療和術(shù)后輔助化療對(duì)NSCLC患者的生存影響，共納入來自13個(gè)治療中心的214例Ib期-IIIa期可切除的NSCLC患者，主要終點(diǎn)指標(biāo)為3年DFS率，次要終點(diǎn)指標(biāo)為3年、5年OS率以及安全性。最終共有198例患者符合入組條件，其中Ib期、IIa期、IIb期和IIIa期患者的比例分別為32.5%、12.2%、28.4%和26.9%，隨機(jī)分為兩組：新輔助化療組（97例）、輔助化療組（101例）?；煼桨笧镈C方案（多西他塞+卡鉑）。結(jié)果顯示，新輔助化療組的全部患者（100%）完成化療，而輔助化療組僅87.4%完成化療。兩組患者在治療過程均未出現(xiàn)預(yù)料外的毒性反應(yīng)，41.2%的患者發(fā)生3級(jí)-4級(jí)中性粒細(xì)胞減少，輔助化療組有1例化療相關(guān)的死亡，新輔助化療組有1例死于圍術(shù)期肺栓塞。新輔助化療組和輔助化療組的3年DFS率分別為43.0%和56.0%（HR=0.76,P=0.172），兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組3年OS率分別為64.0%和68.0%（HR=0.88, P=0.602），5年OS分別為43.0%和60.0%（HR=0.66, P= 0.049），均無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

雖然CSLC0501研究亦是陰性結(jié)果，新輔助化療并未優(yōu)于輔助化療。但是研究至少證實(shí)，對(duì)于I期-IIIa期NSCLC，兩種治療策略都是可行且安全的。鑒于新輔助化療在治療可及性方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，對(duì)于局部晚期估計(jì)手術(shù)根除困難或者預(yù)計(jì)術(shù)后不能耐受輔助化療等特殊人群，可以考慮行新輔助化療，以期得到最大的生存獲益。

2.3 術(shù)前化療對(duì)比圍術(shù)期化療 目前已有的數(shù)據(jù)顯示無論術(shù)前化療還是術(shù)后化療，在NSCLC綜合治療中均可帶來顯著的生存獲益。那么，化療應(yīng)采用何種方式與手術(shù)相結(jié)合是一個(gè)值得探索的問題。IFCT0002研究對(duì)比了術(shù)前2周期+術(shù)后2周期和術(shù)前2-4周期方案，共入組528例Ia期-II期NSCLC患者，隨機(jī)分為新輔助化組和圍術(shù)期化療組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，新輔助化療組（術(shù)前2-4周期）和圍術(shù)期化療組（術(shù)前2周期+術(shù)后2周期）并沒有顯著生存差別（3年OS率：67.8% vs 68.6%，P=0.96），而且新輔助2周期和新輔助4周期在病理緩解率方面也無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[20]。

Burdett等[16]納入的15項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，10項(xiàng)試驗(yàn)僅行術(shù)前化療，5項(xiàng)試驗(yàn)在手術(shù)前后均行化療，術(shù)前化療周期為2-3周期。結(jié)果顯示，無論化療在術(shù)前進(jìn)行還是手術(shù)前后都進(jìn)行，目前的證據(jù)沒有提示這兩種治療模式對(duì)生存獲益有影響（交互作用P=0.23），而且術(shù)前化療周期數(shù)對(duì)生存獲益也無影響（交互作用P=0.68）。

基于上述研究，新輔助化療和圍術(shù)期化療在生存獲益方面沒有顯著差別，這也提示新輔助化療并沒有因手術(shù)延遲而影響治療效果。

2.4 術(shù)前單用化療對(duì)比術(shù)前聯(lián)合放化療 2015年，Pless等[21]為研究新輔助化療中加入放療能否改善NSCLC患者生存獲益而開展一項(xiàng)前瞻性的III期隨機(jī)研究，共納入了2001年至2012年23個(gè)中心的232例T1-3N2的IIIa/N2期NSCLC患者，隨機(jī)分為新輔助化療組和新輔助放化療組。全組中位隨訪時(shí)間52.4個(gè)月。結(jié)果顯示，新輔助化療和新輔助放化療的兩組患者的中位無病生存期（11.6個(gè)月 vs 12.8個(gè)月）及總生存期（26.2個(gè)月 vs 37.1個(gè)月）均無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對(duì)比新輔助放化療與新輔助化療，IIIa/N2期NSCLC患者加入放療并沒有顯著改善新輔助化療聯(lián)合手術(shù)的生存效益，而且兩組的病理完全緩解率和淋巴結(jié)降期率相似。

國內(nèi)學(xué)者針對(duì)新輔助放化療的生存獲益進(jìn)行一項(xiàng)meta分析，共納入了包括2,724例III期NSCLC患者的12項(xiàng)臨床試驗(yàn)，其中8項(xiàng)為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，4項(xiàng)為回顧性研究。結(jié)果同樣顯示新輔助放化療在生存獲益方面并不優(yōu)于新輔助化療。但是對(duì)比單純新輔助化療，新輔助放化療對(duì)于腫瘤降期（P=0.01）、縱隔淋巴結(jié)的完全緩解率（P=0.028）、局部控制率（P=0.002）有意義[22]。

目前證據(jù)顯示，新輔助放化療對(duì)比新輔助化療并不能顯著改善NSCLC患者的生存獲益，而且其在病理緩解率和淋巴結(jié)降期率方面的作用，有必要期待新的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步分析。

2.5 綜合治療模式的爭(zhēng)議：放療、化療聯(lián)合手術(shù)三聯(lián)模式對(duì)比放療聯(lián)合化療兩聯(lián)模式 對(duì)于部分IIIa/N2期NSCLC患者，傳統(tǒng)的治療手段為根治性放化療，但局部復(fù)發(fā)率較高。前述的研究已經(jīng)證實(shí)新輔助治療聯(lián)合手術(shù)能夠改善可切除IIIa/N2期NSCLC患者的的生存獲益。Albain等[23]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性III期臨床試驗(yàn)比較新輔助放化療聯(lián)合手術(shù)與標(biāo)準(zhǔn)的放化療（即三聯(lián)模式對(duì)比兩聯(lián)模式）對(duì)IIIa/N2患者的生存影響。研究共納入429例NSCLC患者，均接受了EP方案的同步放化療，后隨機(jī)分為三聯(lián)治療組和兩聯(lián)治療組，最終共396例符合入組條件，其中202例為三聯(lián)治療組，194例為兩聯(lián)治療組。三聯(lián)治療組共有155例患者最終接受手術(shù)，3例為楔形切除術(shù)，98例為肺葉切除術(shù)，54例為全肺葉切除術(shù)。結(jié)果顯示，三聯(lián)治療組的無進(jìn)展生存期（progression free survival, PFS）優(yōu)于兩聯(lián)治療（12.8個(gè)月 vs 10.5個(gè)月，P=0.017），兩者的總生存期（overall survival, OS）沒有顯著區(qū)別（23.6個(gè)月 vs 22.2個(gè)月，P=0.24）。有趣的是，在亞組分析中，與兩聯(lián)治療相比，肺葉切除組顯示出一定的生存獲益（OS）（33.6個(gè)月 vs 21.7個(gè)月，P=0.002）。

2015年，McElnay等[24]發(fā)表一項(xiàng)的meta分析共納入6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，868例確診N2的NSCLC患者進(jìn)行誘導(dǎo)化療或者誘導(dǎo)放化療，之后隨機(jī)進(jìn)行手術(shù)或者非手術(shù)治療。結(jié)果顯示，進(jìn)行手術(shù)的三聯(lián)治療模式對(duì)比非手術(shù)的兩聯(lián)治療模式有生存獲益（HR=0.87, 95%CI: 0.75-1.01, P=0.068），雖然沒有傳統(tǒng)意義上的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是通過對(duì)點(diǎn)估計(jì)值和可信區(qū)間的分析可推測(cè)，前者的總生存率相對(duì)獲益13%。

臨床共識(shí)認(rèn)為，N2期NSCLC誘導(dǎo)治療后降期可考慮后續(xù)手術(shù)，但是若N2仍陽性，則認(rèn)為手術(shù)沒有生存獲益。然而最近Massard等[25]發(fā)表的一篇綜述性文章認(rèn)為，對(duì)于新輔助治療后持續(xù)N2的NSCLC，若能完全切除，手術(shù)仍不失為一種很好的治療選擇。文章通過對(duì)幾篇關(guān)于N2期NSCLC研究的介紹得到這一結(jié)論。Port等[26]在2005年最早研究手術(shù)對(duì)于新輔助治療后N2仍陽性的NSCLC的意義，52例手術(shù)患者中僅19例（36%）經(jīng)新輔助治療后降期，所有手術(shù)患者5年生存率為23%，N2降期者為30%，N2仍陽性者為19%，多因素分析顯示，N2陽性并不是重要的預(yù)后因素（P=0.65）。2009年，來自Leuven的一項(xiàng)報(bào)道[27]，共85例患者新輔助治療后接受手術(shù)切除，認(rèn)為新輔助治療后N2降期與否對(duì)生存獲益無明顯影響。Mansour等[28]發(fā)表的一項(xiàng)研究入組153例行全肺切除的患者，其中28例（18.3%）新輔助治療后N2陽性，32例（20.9%）N2降期，93例（60.8%）未接受新輔助治療，結(jié)果顯示，三組的5年生存率分別為32.2%，34.8%和12.4%，研究認(rèn)為全肺切除手術(shù)可適用于新輔助治療后N2仍陽性的NSCLC。

因此對(duì)于可切除IIIa/N2期NSCLC，手術(shù)應(yīng)當(dāng)成為其綜合治療不可或缺的部分。值得注意的是，現(xiàn)實(shí)世界中，歐洲與北美地區(qū)對(duì)于此類患者的處理策略上又有些不同。北美學(xué)者偏愛術(shù)前誘導(dǎo)治療，常常將手術(shù)限定于誘導(dǎo)治療降期的N2患者，且全肺切除的比例偏低；而歐洲學(xué)者則更支持手術(shù)在綜合治療中的重要地位，更傾向于將手術(shù)放在各種治療手段之前，此外N2患者手術(shù)比例是北美地區(qū)的兩倍，且全肺切除比例也較高[29]。2010年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）成員單位進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于N2患者調(diào)查問卷，90.5%認(rèn)為對(duì)于單站縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，小于3 cm，可考慮手術(shù)，而對(duì)于多站縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（3 cm以下），僅47.6%認(rèn)為可考慮手術(shù)。

2.6 T3侵犯胸壁、T4侵犯縱隔結(jié)構(gòu)或者氣管、肺上溝瘤（T3-4N0-1）的新輔助治療 這些特殊類型的肺癌并不常見，導(dǎo)致目前缺乏其相關(guān)的大型前瞻性研究或薈萃分析。對(duì)于可手術(shù)切除且無縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的肺上溝瘤（T3-4N0-1），NCCN指南推薦采用新輔助放化療聯(lián)合根治性手術(shù)的治療模式。Rusch等[30]開展的一項(xiàng)前瞻性多中心研究入組111例肺上溝瘤（N0-1）患者，其中80例（72.1%）為T3病變，31例為T4病變。所有患者術(shù)前接受2周期的同步放化療。治療有反應(yīng)或者病變穩(wěn)定者3到5周后接受手術(shù)治療（肺葉切除聯(lián)合受侵胸壁的整塊切除）。結(jié)果顯示，102例（92%）患者完成同步放化療，其中95例最終接受手術(shù)，76例（92%）為完全性切除，54例（65%）表現(xiàn)為術(shù)后病理完全緩解或殘留微小病變；所有接受手術(shù)的患者的2年生存率為55%，其中完全性切除者更是高達(dá)70%。研究的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示，所有手術(shù)患者的5年生存率為44%，完全性切除者為54%，而且腫瘤復(fù)發(fā)主要發(fā)生在遠(yuǎn)隔部位[31]。因此，術(shù)前同步放化療可提高肺上溝瘤的手術(shù)可切除率，改善患者的長(zhǎng)期生存。

而對(duì)于腫瘤侵犯胸壁、氣管或縱隔的T3-4患者（N0-1），臨床判斷可完全性手術(shù)切除的病變，目前NCCN指南傾向于首選手術(shù)聯(lián)合輔助化療的治療模式，然而也有學(xué)者認(rèn)為術(shù)前也可選擇新輔助化療或者新輔助同步放化療[32]。臨床上判斷不可切除的部分T4N0-1病變是否可采用新輔助治療聯(lián)合手術(shù)的治療策略存在較多爭(zhēng)議，尚無明確指南推薦。然而最新ESPATUE研究顯示，部分不可切除的T4N0-1病變經(jīng)過誘導(dǎo)化療或放化療后，T分期明顯降期，轉(zhuǎn)變?yōu)榭墒中g(shù)切除，且有明顯的長(zhǎng)期生存獲益[33]。因此，對(duì)于這類患者在初始治療時(shí)應(yīng)進(jìn)行有效的多學(xué)科會(huì)診，以制定個(gè)體化的治療策略。

3 新輔助治療后手術(shù)面臨的挑戰(zhàn)

美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫（National Cancer Data Base,NCDB）最新分析顯示，在多學(xué)科綜合治療的IIIa期NSCLC患者中，大約15%接受了新輔助放化療和手術(shù)[34]。

3.1 新輔助治療后手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)問題 Brouchet等[35]研究新輔助化療對(duì)NSCLC患者術(shù)后并發(fā)癥的影響，回顧性地分析了2002年6月-2004年6月來自法國51個(gè)胸外科中心的3,888例肺癌手術(shù)患者的臨床資料，其中555例（14.3%）接受新輔助化療。研究采用Logistic回歸分析患者術(shù)前的臨床特征與主要的術(shù)后并發(fā)癥的關(guān)系，結(jié)果顯示術(shù)后住院死亡率為3.01%，多因素分析年齡（＞65歲）、性別（男性）、術(shù)前臨床評(píng)分（中高危）、手術(shù)方式（右全肺切除和聯(lián)合肺葉切除）是圍術(shù)期死亡的風(fēng)險(xiǎn)因素，但是對(duì)比新輔助化療與否，兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；共1,219例患者（31.4%）有至少一項(xiàng)術(shù)后并發(fā)癥，最常見的是肺不張（7.1%）、漏氣（6.8%）、肺炎（4.2%）、心律失常（3.4%）、出血（2.2%）、急性呼吸窘迫綜合征（1.8%）、喉返神經(jīng)麻痹（1.7%）、瘺（1.1%），多因素分析顯示新輔助化療對(duì)術(shù)后并發(fā)癥率無顯著影響。

Glover等[36]發(fā)表一項(xiàng)回顧性研究，52例臨床證實(shí)N1或N2且新輔助治療后的NSCLC患者行機(jī)器人輔助肺葉切除術(shù)（robotic-assisted video thoracoscopiclobectomy,RAVTL），其中39例未接受術(shù)前治療，7例接受新輔助化療，以及6例接受新輔助放化療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與單純手術(shù)相比，新輔助化療或者新輔助放化療并不增加病人的術(shù)中出血量、手術(shù)時(shí)間以及住院死亡率，并且各組圍術(shù)期總并發(fā)癥率沒有明顯差異。研究證實(shí)新輔助治療對(duì)比單純肺葉切除手術(shù)，并沒有增加患者的術(shù)中風(fēng)險(xiǎn)及術(shù)后并發(fā)癥。

Pless等[21]發(fā)現(xiàn)，新輔助放化療與單純新輔助化療在患者術(shù)后并發(fā)癥方面也沒有明顯區(qū)別，甚至是對(duì)于行全肺切除的患者（44例，占全部病例的23%）。另一項(xiàng)研究，Veronesi等[37]入組55例接受支氣管成型術(shù)的肺癌患者，其中27例（49%）接受新輔助治療（24例為化療，3例為放化療），28例（51%）未接受術(shù)前治療。結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)后均無死亡，新輔助治療組有2例出現(xiàn)主要并發(fā)癥（7.4%），6例出現(xiàn)輕微并發(fā)癥（22%），而單純手術(shù)組有1例出現(xiàn)主要并發(fā)癥（3.6%），9例出現(xiàn)輕微并發(fā)癥（32%），兩組的主要及輕微并發(fā)癥率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此新輔助治療（化療或放療）后進(jìn)行支氣管成形術(shù)也是安全可行的。

3.2 新輔助治療后的手術(shù)時(shí)機(jī) 目前關(guān)于NSCLC新輔助治療后手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇的研究很少。Gao等[38]最近發(fā)表一項(xiàng)回顧性研究，嘗試探索新輔助放化療后至手術(shù)的不同時(shí)間間隔對(duì)總生存率的影響。研究收集了來自美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫2004年-2012年間共1,623例IIIa期（T1-3N2）NSCLC患者的資料。依據(jù)誘導(dǎo)治療后至手術(shù)的時(shí)間間隔將患者分成4組（即0周-3周，3-6周，6-9周以及9-12周），各組所占比例分別是7.9%、50.5%、31.9%、9.6%。手術(shù)方式為全肺切除、肺葉切除或者亞肺葉切除術(shù)。多因素生存分析顯示時(shí)間間隔在6周之內(nèi)時(shí)總生存率沒有顯著差異（P=0.107），但是當(dāng)超過6周時(shí)，即6周-9周（P=0.043）和9周-12周（P=0.030）兩組的總生存率均顯著下降。而且進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，接受全肺切除的患者的生存獲益明顯差于肺葉切除，盡管6周-9周和9周-12周兩組的患者接受全肺切除的比例明顯低于0周-3周的患者（14.3% vs 22.5%, P=0.026; 12.1% vs 22.5%,P=0.021），但最終生存并沒有顯示出優(yōu)勢(shì)，提示時(shí)間間隔可能對(duì)各組生存率的影響更大。

研究結(jié)果為NSCLC新輔助治療后選擇手術(shù)的時(shí)機(jī)提供了一定的參考。但是，該研究為回顧性分析，不同手術(shù)間隔的分組亦為非隨機(jī)性，這可能導(dǎo)致潛在的選擇偏倚，而且研究并沒有提及各組患者的手術(shù)方式存在顯著差異的原因。這些因素都有可能影響最終結(jié)果的判斷。因此，我們期待更多的前瞻性非隨機(jī)對(duì)照研究來證實(shí)這一結(jié)果。

3.3 手術(shù)入路的問題：開放或者微創(chuàng) 臨床IIIa期病變采用微創(chuàng)手術(shù)治療缺乏前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究。傳統(tǒng)意義上認(rèn)為的一些微創(chuàng)手術(shù)的相對(duì)禁忌癥，例如較大腫瘤，中心型腫瘤，侵犯鄰近結(jié)構(gòu)或者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，新輔助化放療后，已經(jīng)在一些中心通過技術(shù)改進(jìn)得以實(shí)現(xiàn)。

一項(xiàng)回顧性研究提出與微創(chuàng)手術(shù)相比，開放手術(shù)清掃的淋巴結(jié)數(shù)目更多。該研究分析了2008年-2012年間共129例行肺葉切除的cN0肺癌患者，其中69例（53.5%）接受開放手術(shù)，60例（46.5%）接受微創(chuàng)手術(shù)。結(jié)果顯示前者清掃的淋巴結(jié)數(shù)目顯著多于微創(chuàng)手術(shù)[(14.7±1.3) vs (9.9±0.8),P=0.003）]；開放手術(shù)組中，24.6%的患者術(shù)后病理升期為pN1或pN2，而微創(chuàng)組僅為10%（P=0.05）[39]。然而，Zhong等[40]認(rèn)為兩者在清掃的淋巴結(jié)數(shù)目上沒有差別，研究共納入157例行肺葉切除的cN0期NSCLC患者，且術(shù)后病理證實(shí)為pN2，其中67例接受微創(chuàng)手術(shù)，90例接受放手術(shù)。結(jié)果顯示，兩種手術(shù)方式清掃的總淋巴結(jié)數(shù)目相似[(17.4±6.1) vs(18.1±7.2), P=0.78]，且縱隔淋巴結(jié)清掃數(shù)目也無差異[(11.7±5.6) vs (12.0±5.1), P=0.84]。

目前有多項(xiàng)非隨機(jī)對(duì)照研究回顧性地比較微創(chuàng)與開放手術(shù)對(duì)IIIa期患者長(zhǎng)期生存率的影響。Yang等[41]共入組621例NSCLC患者，其中67例為IIIa期或更晚分期。13%患者最終接受微創(chuàng)手術(shù)，其余為開放手術(shù)。結(jié)果顯示，IIIa期行微創(chuàng)手術(shù)的5年生存率為22%，而開放手術(shù)為24%。因此，手術(shù)入路并不影響IIIa期NSCLC生存獲益。但該研究樣本較少，且屬于非隨機(jī)對(duì)照研究，證據(jù)可靠性欠佳。

在2015年的美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology, ASCO）會(huì)議上，Woodard介紹他的中心傾向于在IIIa狀態(tài)下行開放手術(shù)。他們認(rèn)為開放手術(shù)有利于徹底的淋巴結(jié)清掃，并提供最好的局部控制率。但微創(chuàng)手術(shù)也有其適應(yīng)癥與價(jià)值[42]。

3.4 手術(shù)的切除范圍：全肺切除或者袖式肺葉切除

3.4.1 新輔助化療后全肺切除的現(xiàn)狀 新輔助治療是否增加全肺切除手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的問題在業(yè)內(nèi)存在很大爭(zhēng)議。最早Fowler等[43]報(bào)道了一項(xiàng)回顧性研究，13例局部進(jìn)展期NSCLC患者經(jīng)新輔助放化療后接受肺葉切除或者全肺切除，結(jié)果顯示術(shù)后有6例肺葉切除無一例出現(xiàn)術(shù)后死亡，但7例全肺切除術(shù)后有3例死亡（43%），且全肺切除術(shù)后的并發(fā)癥率也高達(dá)62%。研究認(rèn)為，新輔助治療明顯增加全肺切除術(shù)的術(shù)后并發(fā)癥率和死亡率，但因樣本量受限，結(jié)論欠缺說服力。日本學(xué)者M(jìn)atsubara等[44]也得到相似結(jié)論，新輔助治療后行術(shù)后并發(fā)癥率和死亡率分別為63.2%和7.0%。

但有些學(xué)者得到相反的結(jié)論。2001年，Siegenthaler等[45]發(fā)現(xiàn)新輔助化療后的8例全肺切除無一例死亡，而28例單純?nèi)吻谐哂?例死亡，且前者術(shù)后并發(fā)癥率明顯低于單純手術(shù)（P=0.026）。另一項(xiàng)回顧性研究[46]，共納入298例行全肺切除的NSCLC患者，其中60例為新輔助化療組（20.1%），238例為單純手術(shù)組（79.9%）。結(jié)果顯示，新輔助化療組和單純手術(shù)組的術(shù)后30 d死亡率分別為6.7%和5.5%（P=0.458），術(shù)后90 d死亡率分別為11.7%和10.9%（P=0.512）；兩組術(shù)后并發(fā)癥率如膿胸（1.7% vs 2.1%,P=0.458），支氣管胸膜瘺（1.7% vs 5.5%, P=0.188），急性呼吸窘迫綜合征（3.3% vs 3.4%, P=0.675）均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。相比于肺葉切除術(shù)而言，新輔助治療可能沒有增加全肺切除術(shù)的死亡風(fēng)險(xiǎn)和合并癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

2012年，一項(xiàng)系統(tǒng)綜述和薈萃分析納入27個(gè)研究[47]，分析比較新輔助治療后全肺切除術(shù)30 d及90 d死亡率和合并癥的發(fā)生情況。結(jié)果顯示，新輔助治療后行全肺切除術(shù)總體30 d及90 d死亡率分別為7%和12%，左全肺切除和右全肺切除的30 d死亡率分別為5%和11%，最主要的死因是肺部并發(fā)癥如支氣管胸膜瘺等。薈萃分析顯示，與左全肺切除相比，右全肺切除的30 d死亡率顯著升高（OR=1.97;95%CI: 1.11-3.49, P=0.02），同樣右全肺切除的90 d死亡率也顯著升高（OR=2.01; 95%CI: 1.09-3.72, P=0.03）；該研究顯示，新輔助治療后右全肺切除的死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯高于左全肺切除，而且全肺切除術(shù)后30 d及90 d的死亡率差異（5%）明顯超出預(yù)期，提示術(shù)后30 d死亡率并不能完全反映出圍術(shù)期的死亡情況。因此在新輔助化療后如仍需行右全肺切除術(shù)應(yīng)格外慎重。

3.4.2 肺切除術(shù)的替代方式——袖式切除術(shù) 對(duì)于部分中心型肺癌，為最大限度地保留殘余肺功能，新輔助治療后可采用袖式肺葉切除，從而避免行全肺切除。

有研究認(rèn)為新輔助化療并沒有增加袖式肺葉切除術(shù)的并發(fā)癥率及死亡率[48]。Gonzalez等[49]同樣認(rèn)為誘導(dǎo)化療或誘導(dǎo)放化療后袖式切除的圍術(shù)期死亡率和術(shù)后并發(fā)癥率都與非誘導(dǎo)治療組相似，并且前者并沒有帶來較多的吻合口并發(fā)癥。Storelli等[50]更是認(rèn)為，新輔助治療后的袖式切除即使不進(jìn)行吻合口包裹處理也是安全的。

關(guān)于長(zhǎng)期療效，前述研究并沒有發(fā)現(xiàn)新輔助化療聯(lián)合袖式手術(shù)和直接袖式手術(shù)在長(zhǎng)期生存方面的差異，兩組的中位生存期為43.1個(gè)月和33.5個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究還比較新輔助治療后袖式切除與全肺切除的生存差異，結(jié)果顯示，新輔助治療后袖式切除術(shù)5年生存率優(yōu)于全肺切除（73.4% vs 33.3%, P=0.000,65）[48]。

由此看來，對(duì)于部分中心型肺癌，只要外科技術(shù)上能夠?qū)崿F(xiàn)袖式吻合，新輔助治療后應(yīng)首選袖式肺葉切除。與全肺切除術(shù)相比，它并不增加術(shù)后并發(fā)癥率和死亡率，且有較好的長(zhǎng)期生存獲益和生活質(zhì)量。

3.5 老年患者誘導(dǎo)治療后的手術(shù)問題 年齡被認(rèn)為是非小細(xì)胞肺癌術(shù)后并發(fā)癥率和死亡率的一個(gè)重要危險(xiǎn)因子[51,52]。隨著世界人口老齡化的加速，臨床實(shí)踐中會(huì)遇到越來越多的高齡肺癌患者。對(duì)待此類患者，特別是可耐受誘導(dǎo)治療的高齡肺癌患者，外科醫(yī)師需要面臨后續(xù)手術(shù)帶來的相關(guān)問題。2016年，一項(xiàng)回顧性研究分析了高齡（≥70歲）對(duì)新輔助治療后NSCLC患者的圍術(shù)期并發(fā)癥和長(zhǎng)期生存的影響。研究共入組317例患者，年齡大于或等于70歲的為53例（中位年齡為74歲），45%進(jìn)行誘導(dǎo)化放療，最終均接受肺葉或全肺切除術(shù)。結(jié)果顯示，高齡組（≥70歲）與低齡組（＜70歲）術(shù)后30天死亡率相似，分別為6%和5%，兩者術(shù)后的并發(fā)癥率亦無明顯區(qū)別（57% vs 49%, P=0.30），并且兩者中位總生存率也無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[53]。

Marquez-Medina等[54]也得到相似的結(jié)論，研究共入組108例患者，高齡組（≥70歲）與低齡組（＜70歲）分別為44例和64例，其中50例患者經(jīng)新輔助治療后接受手術(shù)（全肺切除、肺葉或亞肺葉切除）。結(jié)果顯示，低齡組與高齡組總生存率、無病生存率方面無明顯差異。

因此，對(duì)于經(jīng)過詳細(xì)術(shù)前篩查評(píng)估的高齡患者，新輔助治療后行肺葉或全肺切除術(shù)是安全可行的。

4 小結(jié)

近年的臨床研究肯定了新輔助化療或新輔助放、化療在可切除NSCLC綜合治療中的重要地位。NSCLC新輔助治療的對(duì)象主要是局部進(jìn)展期病變，特別是臨床IIIa/N2期患者；對(duì)臨床I期和II期患者的治療作用，新輔助治療尚需積累更多的數(shù)據(jù)供臨床決策。