不同類型肺結(jié)節(jié)的生長曲線分析

王欣悅 韓融誠 郭芳芳 李欣菱 鄭文松 王卿 宋文靜 于鐵鏈 王穎

肺癌是世界上發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]，其發(fā)病率在我國呈逐年快速增長趨勢(shì)，在惡性腫瘤中居首位[2]。肺癌 5年生存率T1期為48%（≤2 cm）和43%（2 cm-3 cm），T3期為27%，T4期伴胸膜轉(zhuǎn)移僅為2%[3]。早期診斷、早期治療是降低肺癌死亡率的重要措施。

計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）在臨床實(shí)踐中的廣泛應(yīng)用使大量偶發(fā)肺結(jié)節(jié)被檢出。絕大多數(shù)肺結(jié)節(jié)為良性病變，如何在眾多結(jié)節(jié)病變中檢出肺癌是臨床的難題。隨訪評(píng)估其生長性是針對(duì)不能定性肺結(jié)節(jié)的常用策略。不同類型、不同性質(zhì)的肺結(jié)節(jié)的生長速度和生長模式存在差異?；谥笖?shù)生長模型[4]的體積倍增時(shí)間（volume doubling time, VDT）常用來量化肺結(jié)節(jié)生長速度。Hasegawa等[5]報(bào)道了惡性磨玻璃密度結(jié)節(jié)、部分實(shí)性結(jié)節(jié)與實(shí)性結(jié)節(jié)的平均VDT分別是813 d、457 d和149 d。然而，肺結(jié)節(jié)的生長速率受很多因素影響，其在特定時(shí)間段內(nèi)的變化可能存在一定的變異。本次研究擬通過繪制不同類型及不同性質(zhì)肺結(jié)節(jié)體積生長曲線觀察肺結(jié)節(jié)生長方式，為判斷結(jié)節(jié)性質(zhì)并制定肺結(jié)節(jié)隨訪策略提供依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 患者資料 回顧性分析2006年8月-2017年2月在天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科行16或64排螺旋CT檢查發(fā)現(xiàn)的肺結(jié)節(jié)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①首次CT檢查結(jié)節(jié)大小為5 mm-3 cm；②隨訪次數(shù)至少2次，手術(shù)或穿刺獲得病理的結(jié)節(jié)隨訪時(shí)間不少于1個(gè)月，隨訪無變化結(jié)節(jié)隨訪時(shí)間至少2年，術(shù)前或隨訪過程中未經(jīng)臨床干預(yù)；③排除急性肺炎或具有明顯感染癥狀病例。良性結(jié)節(jié)及惡性結(jié)節(jié)經(jīng)病理或組織學(xué)確認(rèn)。

共納入111例患者（男性49例，女性62例），年齡范圍27歲-97歲，平均年齡（61.8±12.7）歲。惡性結(jié)節(jié)（35例）及良性結(jié)節(jié)（5例）均通過術(shù)后病理證實(shí)，其中肺間質(zhì)纖維化1例，結(jié)核2例，錯(cuò)構(gòu)瘤1例，不典型增生1例，原位腺癌2例，鱗癌5例，侵襲性腺癌28例。71例結(jié)節(jié)經(jīng)2年及以上隨訪（730 d-3,833 d，平均1,054 d）體積無明顯增長，因此類結(jié)節(jié)中包含亞實(shí)性結(jié)節(jié)，2年無著變不能作為良性的標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)專家會(huì)診確定為肺癌低危結(jié)節(jié)并與良性結(jié)節(jié)共同分析。

1.2 圖像采集 所有檢查均使用16或64排螺旋CT進(jìn)行掃描，掃描范圍自胸廓入口至肺底部，患者一次吸氣后屏氣完成全肺掃描，掃描方式：螺旋掃描；管電壓：120 kv；管電流：300 mA；螺距：1.375:1；掃描層厚：5 mm；機(jī)架旋轉(zhuǎn)一周時(shí)間：0.4 s；視野（field of view,FOV）：360 mm；圖像矩陣：512×512。默認(rèn)重建算法為標(biāo)準(zhǔn)算法，重建1.25 mm層厚軸位圖像。

1.3 圖像分析 結(jié)節(jié)的三維體積測(cè)量在GE AW4.6工作站上進(jìn)行。由兩位放射科醫(yī)師分別進(jìn)行兩次測(cè)量，兩次測(cè)量間隔時(shí)間超過1周。三維體積測(cè)量應(yīng)用高級(jí)肺結(jié)節(jié)分析（advanced lung analysis, ALA）軟件。具體操作步驟如下：選擇入選患者的一組橫斷位圖像（層厚1.25 mm），進(jìn)入體積分析界面，選擇目標(biāo)結(jié)節(jié)最大截面積所在層面，根據(jù)醫(yī)生對(duì)結(jié)節(jié)密度和位置的觀察，選擇結(jié)節(jié)相應(yīng)的密度選項(xiàng)（實(shí)性、亞實(shí)性、磨玻璃密度）和位置選項(xiàng)（肺實(shí)質(zhì)內(nèi)、貼血管或貼胸膜）。ALA軟件則對(duì)結(jié)節(jié)進(jìn)行自動(dòng)分割，并顯示分割后的三維結(jié)節(jié)圖像。在橫斷位、矢狀位及冠狀位三個(gè)方位的圖像上觀察結(jié)節(jié)的分割情況，對(duì)分割不滿意的結(jié)節(jié)通過重新設(shè)定目標(biāo)結(jié)節(jié)的中心提取位置、改變結(jié)節(jié)的周圍提取范圍（3 mm-30 mm）進(jìn)行調(diào)整以達(dá)最佳分割效果。如果經(jīng)調(diào)整后結(jié)節(jié)分割的區(qū)域與目標(biāo)結(jié)節(jié)基本重合，則為分割滿意，否則為分割不滿意并從研究對(duì)象中剔除。ALA軟件同時(shí)自動(dòng)計(jì)算出分割后結(jié)節(jié)的體積V（mm3）。計(jì)算結(jié)節(jié)兩次體積測(cè)量的平均體積（average volume, AV），AV=（第一次測(cè)量V+第二次測(cè)量V）/2。

所有結(jié)節(jié)根據(jù)密度及性質(zhì)分組：A1：實(shí)性良性結(jié)節(jié)或肺癌低危結(jié)節(jié)；A2：實(shí)性惡性結(jié)節(jié)（A2-1：直徑≤1 cm；A2-2：直徑＞1 cm）； B1組：亞實(shí)性良性結(jié)節(jié)或肺癌低危結(jié)節(jié)；B2組：亞實(shí)性惡性結(jié)節(jié)（B2-1：直徑≤1 cm；B2-2：直徑＞1 cm）。

1.4 計(jì)算方法 以隨訪間隔時(shí)間（天）為X軸，其中第一次檢查時(shí)間為0天；以隨訪CT檢查結(jié)節(jié)的三維體積（mm3）及體積對(duì)數(shù)（lgAV）為Y軸，繪制結(jié)節(jié)的體積生長曲線圖。圖中每一條曲線代表一例肺結(jié)節(jié)的生長情況。采用體積對(duì)數(shù)的原因在于肺癌的生長模型包括指數(shù)模型，對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后更易于觀察結(jié)節(jié)的生長特性。在標(biāo)準(zhǔn)（Y軸為體積）生長曲線中，曲線的斜率提示結(jié)節(jié)體積變化的幅度，生長緩慢的結(jié)節(jié)曲線斜率較小，生長快速的結(jié)節(jié)曲線斜率較大。對(duì)于多次隨訪的結(jié)節(jié)，其曲線在標(biāo)準(zhǔn)曲線中呈直線提示線性增長；在對(duì)數(shù)（Y軸為體積對(duì)數(shù)）生長曲線中呈直線代表指數(shù)型生長。

兩位放射科醫(yī)師對(duì)結(jié)節(jié)曲線進(jìn)行分型。依據(jù)結(jié)節(jié)首次及末次的體積變化將結(jié)節(jié)生長曲線定義為上升、平穩(wěn)、下降3型?；谇€的形態(tài)及斜率，上升型曲線進(jìn)一步細(xì)化為快速上升、緩慢上升、先平緩-后加速上升、先下降-后上升型。平穩(wěn)型曲線進(jìn)一步細(xì)分為平直及波浪型。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用卡方檢驗(yàn)評(píng)估不同性質(zhì)肺結(jié)節(jié)的生長曲線類型是否存在差異。采用SPSS19.0軟件完成統(tǒng)計(jì)分析，以P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 實(shí)性結(jié)節(jié)生長曲線 36例實(shí)性良性/低危結(jié)節(jié)中5例生長曲線為下降型，17例平直，6例呈波浪型，8例緩慢上升（圖 1）。18例實(shí)性惡性結(jié)節(jié)中，直徑≤1 cm結(jié)節(jié)7例，2例生長曲線呈快速上升，2例呈先平緩-后加速上升，1例平直（圖2），2例緩慢上升（圖3）。直徑＞1 cm結(jié)節(jié)11例，9例呈快速上升，2例呈緩慢上升（圖4）。

2.2 亞實(shí)性結(jié)節(jié)生長曲線 亞實(shí)性低危結(jié)節(jié)40例中，純磨玻璃密度結(jié)節(jié)28例，部分實(shí)性結(jié)節(jié)12例。4例生長曲線呈下降型，21例平直，9例緩慢上升，6例呈小波浪型（圖5）。

亞實(shí)性惡性結(jié)節(jié)17例中，純磨玻璃密度結(jié)節(jié)4例，部分實(shí)性結(jié)節(jié)13例。直徑≤1 cm結(jié)節(jié)9例，4例結(jié)節(jié)曲線快速上升，3例緩慢上升（圖6），1例曲線平直，1例結(jié)節(jié)為先下降后上升趨勢(shì)（圖7）。直徑＞1 cm結(jié)節(jié)8例，4例結(jié)節(jié)曲線呈快速上升趨勢(shì)，1例結(jié)節(jié)緩慢上升，2例平直，1例結(jié)節(jié)為先下降后上升趨勢(shì)（圖8）。

圖 1 實(shí)性良性與低危結(jié)節(jié)體積及體積對(duì)數(shù)生長曲線Fig 1 The volume and logarithm-volume growth curves of solid benign/low-risk nodules

圖 2 男，47歲，左上葉實(shí)性結(jié)節(jié)，直徑約為1.0 cm，病理為浸潤性腺癌。A、B：2013/03/12第一次CT檢查，體積為211 mm3；C、D：2013/10/10檢查，體積為235 mm3；E、F：2014/11/27檢查，體積為267 mm3。在20個(gè)月的隨訪中，結(jié)節(jié)體積無明顯增長，但術(shù)后病理診斷為腺癌。Fig 2 Male, 47 years old, solid nodule in upper left lobe, diameter is 1.0 cm, pathology result was invasive adenocarcinoma. A, B: the first examination at 2013/03/12, the volume was 211 mm3; C, D: 2013/10/10, the volume was 235 mm3; E, F: 2014/11/27, the volume was 267 mm3.In more than 20 months of follow-up, nodule volume did not grew significantly, but pathology result was adenocarcinoma.

圖 3 實(shí)性惡性結(jié)節(jié)體積及體積對(duì)數(shù)生長曲線（直徑≤1 cm）Fig 3 The volume and logarithm-volume growth curves of solid malignant nodules (diameter ≤1 cm)

圖 4 實(shí)性惡性結(jié)節(jié)體積及體積對(duì)數(shù)生長曲線（直徑＞1 cm）Fig 4 The volume and logarithm-volume growth curves of solid malignant nodules (diameter ＞1 cm)

2.3 良性/低危結(jié)節(jié)與惡性結(jié)節(jié)生長曲線類型分析 惡性結(jié)節(jié)中88.6%（31/35）生長曲線在至少某一時(shí)段顯示為上升型，11.4%（4/35）生長曲線呈水平型。實(shí)性良性/低危結(jié)節(jié)中22.3%（17/76）生長曲線為上升型，但均為緩慢上升，77.7%（59/76）的生長曲線為非上升型，包括平直、下降及波浪型（表1）。良性/肺癌低危結(jié)節(jié)與惡性結(jié)節(jié)生長曲線類型分布存在顯著性差異（χ2=42.4, P＜0.01）。

3 討論

在臨床實(shí)踐中，不定性肺結(jié)節(jié)的CT隨訪對(duì)判斷結(jié)節(jié)性質(zhì)具有重要的臨床意義。通過體積生長曲線的繪制，可以了解不同類型良惡性肺結(jié)節(jié)的生長趨勢(shì)，有助于判斷肺結(jié)節(jié)性質(zhì)、制定不定性肺結(jié)節(jié)的隨訪方案、減少肺結(jié)節(jié)過度醫(yī)療。

目前存在的常用腫瘤生長模型包括指數(shù)生長模型、線性生長模型及Gompertzian生長模型[4]。指數(shù)模型的理論基礎(chǔ)為惡性腫瘤細(xì)胞不受限制地異常增殖。線性模型認(rèn)為腫瘤的體積隨著時(shí)間延長呈相應(yīng)比例增長，其基礎(chǔ)在于部分臨床觀察的結(jié)果。Gompertzian生長模型假設(shè)腫瘤最初以指數(shù)增長方式生長，但隨著腫瘤體積增大，其生長速度逐漸減緩[6]。

難以節(jié)制的生長是肺癌結(jié)節(jié)的特征表現(xiàn)。我們的研究發(fā)現(xiàn)大部分肺癌結(jié)節(jié)的生長曲線特征為上升型曲線，但上升的速率不同，部分可為緩慢增長，部分甚至可以在一段時(shí)間內(nèi)保持平直甚至下降，意味著腫瘤生長過程中可發(fā)生無增長，不規(guī)律增長、增長加快及自發(fā)性衰退。我們的研究結(jié)果與Lindell等[7]研究者的肺癌生長曲線研究結(jié)論相似，提示目前存在的3種肺癌生長模型并不能完全解釋肺癌的生長。其原因在于此3種模型均為理想情況下的生長假說，而在現(xiàn)實(shí)中腫瘤的生長受多種因素影響。首先，腫瘤生長取決于其所處環(huán)境，包括血供、營養(yǎng)及周圍的空間限制。腫瘤結(jié)節(jié)的出血可能造成腫瘤突然變大，供血血管形成血栓可能導(dǎo)致腫瘤壞死和自然縮小?；镜臓I養(yǎng)、激素和化學(xué)因素也會(huì)影響腫瘤的增長速度。其次，腫瘤的體積并不完全由腫瘤細(xì)胞組成，還包括腫瘤基質(zhì)、血液和其它非腫瘤成分。非腫瘤成分的比例對(duì)體積的增長具有影響。此外，同一腫瘤內(nèi)腫瘤細(xì)胞可存在異質(zhì)性，活躍度可能不同，導(dǎo)致生長速率出現(xiàn)變化。

表 1 111例不同性質(zhì)肺結(jié)節(jié)的生長曲線類型Tab 1 The growth curve types of 111 pulmonary nodules with different characteristics

圖 5 亞實(shí)性低危結(jié)節(jié)體積及體積對(duì)數(shù)生長曲線Fig 5 The volume and logarithm-volume growth curves of subsolid low-risk nodules

圖 6 男，56歲，右下葉亞實(shí)性結(jié)節(jié)，直徑約為0.9 cm，病理為浸潤性腺癌，腺泡為主。A、B：2013/2/18第一次CT檢查，體積為368 mm3；C、D：2013/5/3檢查，體積為409 mm3；E、F：2014/2/19檢查，體積為485 mm3。初次檢查1年后亞實(shí)性結(jié)節(jié)增大緩慢。Fig 6 Male, 56 years old, subsolid nodule in lower right lobe, diameter is 0.9 cm, pathology result was invasive adenocarcinoma; A, B: the first examination at 2013/2/18, the volume was 368 mm3; C, D: 2013/5/3, the volume was 409 mm3. E,F: 2014/2/19, the volume was 485mm3. In more than 1 year follow-up after initial inspection, the nodule grew slowly.

圖 7 亞實(shí)性惡性結(jié)節(jié)體積及體積對(duì)數(shù)生長曲線（直徑≤1 cm）Fig 7 The volume and logarithm-volume growth curves of subsolid malignant nodules (diameter ≤1 cm）

圖 8 亞實(shí)性惡性結(jié)節(jié)體積及體積對(duì)數(shù)生長曲線（直徑＞1 cm）Fig 8 The volume and logarithm-volume growth curves of subsolid malignant nodules (diameter ＞1 cm）

實(shí)性及亞實(shí)性惡性結(jié)節(jié)所顯示出的總體生長曲線速率也存在一定差異。在我們的研究中，通過生長曲線可以看出實(shí)性惡性結(jié)節(jié)中快速增長的比例較亞實(shí)性惡性結(jié)節(jié)高，亞實(shí)性結(jié)節(jié)較實(shí)性結(jié)節(jié)生長趨勢(shì)平緩。這與已有的研究結(jié)果一致。既往研究[8]顯示多數(shù)實(shí)性惡性結(jié)節(jié)生長較快，體積倍增時(shí)間在20 d-400 d之間；部分實(shí)性結(jié)節(jié)與純磨玻璃密度結(jié)節(jié)生長較慢，平均體積倍增時(shí)間分別為（276.9±155.9）d和（628.5±404.2）d。其生物學(xué)基礎(chǔ)在于不同密度結(jié)節(jié)的病理存在差異。惡性磨玻璃密度結(jié)節(jié)病理常為原位或微侵襲性腺癌，而隨著實(shí)性成分的增加，侵襲性腺癌的比例增加。

結(jié)節(jié)大小與惡性風(fēng)險(xiǎn)度明確相關(guān)，同時(shí)也是制定結(jié)節(jié)管理的因素[9]。在惡性結(jié)節(jié)中，小結(jié)節(jié)生長曲線呈快速生長的比例較直徑＞1 cm結(jié)節(jié)小。即使兩組均呈快速增長，惡性小結(jié)節(jié)較大結(jié)節(jié)生長趨勢(shì)仍顯平緩，且小結(jié)節(jié)均在隨訪后期開始快速增長。所以對(duì)于小結(jié)節(jié)，即使早期未表現(xiàn)為快速增長，仍不能排除其惡性可能性。

良性/肺癌低危結(jié)節(jié)生長曲線基本不表現(xiàn)為快速增長，但可表現(xiàn)為斜率較低的上升型曲線，與部分惡性結(jié)節(jié)的生長曲線具有一定的重疊。因此，在一段時(shí)間內(nèi)結(jié)節(jié)快速增長可以作為惡性結(jié)節(jié)的陽性診斷標(biāo)準(zhǔn)，但平緩增長甚至體積下降不能作為陰性診斷標(biāo)準(zhǔn)。本研究中，2例實(shí)性惡性小結(jié)節(jié)表現(xiàn)為第一次隨訪無明顯增長，但第二次隨訪顯著增長，2例亞實(shí)性惡性結(jié)節(jié)生長曲線呈先下降后上升趨勢(shì)。如果單純依靠第一次隨訪的結(jié)果做出診斷，會(huì)造成假陰性的出現(xiàn)。我們認(rèn)為肺癌結(jié)節(jié)在一定時(shí)間內(nèi)平緩增長可能和結(jié)節(jié)的侵襲性較小或處于相對(duì)生長靜止期有關(guān)。肺癌結(jié)節(jié)體積下降的原因可能為結(jié)節(jié)內(nèi)發(fā)生纖維化導(dǎo)致體積減小或周圍浸潤性炎癥消失所致。針對(duì)此現(xiàn)象，我們建議在臨床實(shí)踐中，應(yīng)該延長隨訪時(shí)間或結(jié)合結(jié)節(jié)的其他臨床及影像特性綜合判斷。

本研究也有一定的局限性，首先，病例的選擇具有偏倚，臨床上進(jìn)行隨訪的肺結(jié)節(jié)多為較小且不具有典型表現(xiàn)的肺結(jié)節(jié)，因此納入的惡性結(jié)節(jié)病例更傾向于包含較多相對(duì)惰性生長的肺癌，并不能代表肺癌全體。但本文的重點(diǎn)在于提出肺癌結(jié)節(jié)可以表現(xiàn)為不同形態(tài)的生長曲線，而不是描述肺癌總體的生長特性。其次，由于臨床實(shí)踐中肺結(jié)節(jié)隨訪患者失訪率較高，我們采用的是回顧性研究，和前瞻性隊(duì)列研究相比診斷效能不足。

總之，對(duì)不定性肺結(jié)節(jié)來說，生長較快的結(jié)節(jié)可初步判定為惡性結(jié)節(jié)，長期隨訪生長趨勢(shì)平緩可初步認(rèn)定為良性，但并不排除惡性的可能，部分惡性結(jié)節(jié)尤其是小結(jié)節(jié)和亞實(shí)性結(jié)節(jié)在一定時(shí)間內(nèi)可表現(xiàn)為緩慢生長。