肺癌合并眼部轉(zhuǎn)移：?jiǎn)沃行幕仡櫺匝芯坎⑽墨I(xiàn)綜述

徐燕 孫伊多 趙靜 陳閩江 蔣德利娜 李龍蕓 鐘巍 王孟昭

肺癌常見的轉(zhuǎn)移部位包括腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、腎上腺轉(zhuǎn)移、肺內(nèi)轉(zhuǎn)移、胸腔轉(zhuǎn)移等[1]。眼部轉(zhuǎn)移（ocular metastasis）是肺癌少見轉(zhuǎn)移之一，肺癌眼部轉(zhuǎn)移發(fā)生率大約0.1%-7%[2-4]。惡性腫瘤葡萄膜轉(zhuǎn)移是最常見的眼內(nèi)轉(zhuǎn)移[5]，其中以脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移最為常見，其次是虹膜轉(zhuǎn)移、睫狀體轉(zhuǎn)移，此外，眼眶轉(zhuǎn)移、眼瞼轉(zhuǎn)移、結(jié)膜轉(zhuǎn)移[6]、視網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移[7]以及視神經(jīng)轉(zhuǎn)移均有報(bào)道。惡性腫瘤眼部轉(zhuǎn)移的癥狀[5]包括視物模糊/視力下降、疼痛、飛蚊癥、視野缺損，腫塊、紅眼、閃光感、復(fù)視等，亦有大約11%-23%患者是無(wú)癥狀的[5,8]。由于腫瘤轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的視覺障礙，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量（quality of life,QOL），縮短患者生存期。

對(duì)于以眼部癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的肺癌患者，眼部轉(zhuǎn)移及肺部原發(fā)腫瘤診斷相對(duì)困難，診斷周期相對(duì)較長(zhǎng)。同時(shí)，合并眼部轉(zhuǎn)移的肺癌患者，無(wú)論對(duì)于眼部轉(zhuǎn)移病灶局部治療和肺癌系統(tǒng)性治療，均有極大的難度。肺癌合并眼部轉(zhuǎn)移，在診斷和治療方面，對(duì)眼科醫(yī)生和腫瘤科醫(yī)生都是巨大的挑戰(zhàn)，需進(jìn)一步提高對(duì)肺癌眼部轉(zhuǎn)移的認(rèn)識(shí)，縮短診斷時(shí)間，提高診斷率，并進(jìn)一步制定針對(duì)性的局部治療策略和系統(tǒng)性的抗腫瘤治療策略。

本研究回顧我中心肺癌并合并眼部轉(zhuǎn)移的患者，總結(jié)其臨床特征，并回顧文獻(xiàn)，總結(jié)文獻(xiàn)中報(bào)道的相關(guān)病例，對(duì)肺癌合并眼轉(zhuǎn)移患者臨床特征進(jìn)行整理和分析，以期指導(dǎo)后續(xù)臨床。

1 資料及方法

1.1 患者資料 以“轉(zhuǎn)移性眼部惡性腫瘤”及“支氣管惡性腫瘤”為檢索關(guān)鍵詞，于我院病案室進(jìn)行檢索，1988年1月-2016年12月期間，共檢索到9例肺癌合并眼部轉(zhuǎn)移的患者，收集9例患者臨床資料。

1.2 研究方法 收集患者病例資料，回顧患者臨床信息，肺癌相關(guān)信息包括：性別、年齡、肺癌癥狀、肺癌診斷時(shí)間、病理、分期、轉(zhuǎn)移部位、肺癌相關(guān)治療、治療療效及轉(zhuǎn)歸。眼部轉(zhuǎn)移相關(guān)信息：眼部轉(zhuǎn)移癥狀、眼部轉(zhuǎn)移診斷時(shí)間、眼部轉(zhuǎn)移至肺癌診斷的時(shí)間，眼部受累側(cè)、受累部位、視力、眼壓、眼部檢查（眼底檢查、眼部超聲、眼部核磁、眼底熒光造影）、病理結(jié)果、眼部治療、治療療效和轉(zhuǎn)歸。

1.3 文獻(xiàn)回顧 以“Eye Neoplasms”、“eye, eyelid, orbital, uvea,choroid, ciliary body, iris”、“metastasis”以及“l(fā)ung neoplasms”為檢索關(guān)鍵詞，采取主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，對(duì)Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)2007年1月-2016年12月肺癌合并眼部轉(zhuǎn)移文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，本文共檢出個(gè)案報(bào)道48篇、病例總結(jié)6篇，精讀全文剔除臨床信息缺失的文獻(xiàn)（個(gè)案報(bào)道12篇及病例總結(jié)5篇），最終納入文獻(xiàn)整理個(gè)案報(bào)道34篇、病例總結(jié)1篇，納入本研究共計(jì)42例患者。整理個(gè)案患者的臨床信息：性別、年齡、眼部轉(zhuǎn)移部位、是否以眼部轉(zhuǎn)移起病、肺癌病理類型、肺癌轉(zhuǎn)移部位、眼部轉(zhuǎn)移瘤治療及療效、系統(tǒng)性抗腫瘤治療及療效、以及總生存期（overall survival, OS）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析及進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)繪圖。計(jì)量資料應(yīng)用Mean±SD表示，計(jì)數(shù)資料采用率表示。

2 結(jié)果

2.1 基本臨床特征 1988年1月-2016年12月期間，共9例患者入院診斷為肺癌合并眼部轉(zhuǎn)移。男性患者5例，女性患者4例，中位年齡51歲（范圍：41歲-61歲）。3例患者有吸煙史。

2.2 眼部轉(zhuǎn)移臨床表現(xiàn)及檢查（表1） 9例患者中，8例患者出現(xiàn)視力下降，2例患者出現(xiàn)飛蚊癥，2例患者視野缺損，4例患者眼壓升高、伴有頭痛，診斷為繼發(fā)性青光眼。針對(duì)此9例患者眼部檢查進(jìn)行分析，有8例患者行眼底檢查，其中7例患者可見視網(wǎng)膜白色或黃色隆起，其中5例伴有視網(wǎng)膜淺脫離，1例患者見虹膜菜花樣新生物；有6例患者行眼部超聲，5例診斷為脈絡(luò)膜占位性病變，1例患者診斷左眼虹膜占位性病變；有4例患者完善眼底熒光血管造影（fundus fluorescein angiography, FFA），診斷脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移癌；有4例患者行眼部核磁檢查，結(jié)果提示眼球后壁梭形或弧形短T1短T2信號(hào)向球內(nèi)突出，診斷為脈絡(luò)膜占位。9例患者中，8例患者診斷脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移，1例患者診為虹膜轉(zhuǎn)移；1例患者雙眼受累，6例右眼受累，2例左眼受累。

2.3 肺癌臨床特征（表1） 9例患者中，7例患者診斷為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung carcinoma, NSCLC）（其中6例患者為腺癌），1例患者診斷為小細(xì)胞肺癌，1例患者病理結(jié)果不詳。7例患者以眼部癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，眼部癥狀出現(xiàn)至肺癌的診斷中位時(shí)間為3個(gè)月（2.5個(gè)月-6個(gè)月）；此外，NO.1患者為手術(shù)后5年，后眼部癥狀為首發(fā)復(fù)發(fā)表現(xiàn)；NO.9患者為SCLC一線化療后復(fù)發(fā)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)眼部轉(zhuǎn)移。診斷眼部轉(zhuǎn)移時(shí)，1例患者只有眼部轉(zhuǎn)移，無(wú)其他部位轉(zhuǎn)移；其他患者均有不同部位的全身轉(zhuǎn)移。對(duì)于眼部局部治療，2例患者采取手術(shù)治療，1例患者采用局部貝伐珠單抗注射及放療。全身治療方面，4例患者行系統(tǒng)性化療，其中1例患者療效為穩(wěn)定（stable disease,SD），其余患者療效不詳；1例檢測(cè)到表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）exon 19del突變（圖1），給予吉非替尼治療，全身評(píng)估療效部分緩解（partial response, PR），眼部經(jīng)過(guò)放療及系統(tǒng)性治療，高眼壓癥狀明顯緩解。

2.4 文獻(xiàn)回顧 42例患者納入文獻(xiàn)回顧（表2）?；颊咧形荒挲g為54歲（range 25-77）。其中女性20例（20/42,47.6%），男性22例（22/42, 52.4%），28.6%（n=12）有明確吸煙史，23.8%（n=10）患者無(wú)吸煙史，另有47.6%（n=20）患者吸煙史不詳。以眼部癥狀起病的患者占76.1%（n=32）。

單眼受累者中，右眼占35.7%（n=15），左眼占38.1%（n=16），雙眼受累者占26.2%（n=11）。轉(zhuǎn)移部位方面，脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移者占66.7%（n=28），為最常見受累部位；其他受累部位還有睫狀體（n=1）、虹膜（n=4）、視網(wǎng)膜（n=1）、眼球（n=1）、視神經(jīng)（n=3）、視盤（n=1）、眼眶（n=3）、眼瞼（n=1）和結(jié)膜（n=1），有的患者同時(shí)存在多處部位受累。

肺癌臨床特征方面，SCLC占21.4%（n=9），腺癌占47.6%（n=20），其他類型肺癌還包括神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（n=5）、大細(xì)胞癌（n=2）、肺鱗癌（n=3）、肺腺鱗癌（n=1），2例NSCLC具體病理類別不詳。我們發(fā)現(xiàn)眼轉(zhuǎn)移患者常同時(shí)存在其他部位轉(zhuǎn)移，其中腦轉(zhuǎn)移者10例，占23.8%；骨轉(zhuǎn)移者12例，占28.5%；肝轉(zhuǎn)移者8例，占19.0%；腎上腺轉(zhuǎn)移者6例，占14.3%；遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者6例，占14.3%，腹腔轉(zhuǎn)移者3例，占7.1%。

圖 1 NO.4患者影像學(xué)結(jié)果：吉非替尼及眼部放療治療前后頭顱核磁及胸部CT變化?；€：頭顱核磁示右眼底稍短T1短T2信號(hào)（A和B）；胸部增強(qiáng)CT右上葉開口占位，縱膈淋巴結(jié)增大（C）。治療后（吉非替尼及眼部局部放療）：患者眼部疼痛緩解，右眼底病變的大小和信號(hào)均有變化（D和E）；右肺病變較前縮?。‵）。Fig 1 Imaging findings of patient NO. 4: changes of brain magnetic resonance (MRI) imaging and chest computed tomography (CT) before and after gefitinib treatment and local (ocular) treatment. Initial presentation: Brain MRI images at the initial presentation revealed a mass in the choroid of the right eye (A and B). Chest computed tomography scan at the initial presentation revealed a mass in the upper lobe of the right lung with mediastinal lymphadenopathy (C). After treatment (gefitinib treatment and radiation therapy): Brain MRI images after treatment revealed the choroidal metastasis changed in shape and signal (D and E), with the patient’s eye aching improving. Chest computed tomography scan after treatment revealed the shrinking of the tumor in the right lung (F).

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治療方面，42例患者中，除外治療不明者1例和僅對(duì)癥治療者2例，共39患者接受治療，有25例采取了全身治療聯(lián)合眼部局部治療，還有8例僅采取全身治療，其中有6例僅采取了眼部局部治療。在接受全身治療的33例患者中，其中使用以鉑類為基礎(chǔ)的化療者24例；單用伊立替康者1例；使用以鉑類為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合貝伐珠單抗靜脈注射者4例，其中1例為化療進(jìn)展后加用貝伐珠單抗治療；靶向藥物治療者共5例，包括使用克唑替尼者2例，使用厄洛替尼者1例，2例患者一線化療失敗后改用厄洛替尼或吉非替尼治療；外科治療者2例。單用化療25例患者，PR 3例，SD 4例，疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）者11例，未提及療效者6例，總有效率12%，疾病控制率28%?；熉?lián)合貝伐珠單抗靜脈注射者，3例PR，1例SD。靶向治療的5例均為3例PR，1例SD，1例PD。眼部局部治療31例患者中，眼內(nèi)注射貝伐珠單抗者13例，其中10例（76.9%）眼部癥狀得到控制，外放射治療（external beam radiotherapy,ERBT）者4例，其他方式放療者（具體不詳）12例，16例接受放療患者中12例（75%）患者眼部癥狀得到控制，手術(shù)切除者6例，其中4例患者接受了兩種治療。有42例患者中30例有生存信息，進(jìn)行分析，患者中位生存時(shí)間13.00個(gè)月（95%CI: 7.80-18.20），但僅接受化療16例患者中位生存時(shí)間為10.00個(gè)月（95%CI: 8.52-11.48）。

3 討論

肺癌眼部轉(zhuǎn)移是肺癌罕見轉(zhuǎn)移的一種，其發(fā)病率低，但臨床癥狀重，發(fā)生眼部轉(zhuǎn)移后對(duì)于患者生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響，預(yù)后差。本文回顧和總結(jié)9例肺癌合并眼部轉(zhuǎn)移患者的臨床特征和診治結(jié)果，并回顧文獻(xiàn)相關(guān)眼部轉(zhuǎn)移病例，總結(jié)其治療和預(yù)后，以期指導(dǎo)臨床。

肺癌眼部轉(zhuǎn)移是由于腫瘤血源性播散所導(dǎo)致。對(duì)于眼葡萄膜轉(zhuǎn)移進(jìn)行分析[8]，來(lái)自194例患者的229只眼睛，88%腫瘤位于脈絡(luò)膜，虹膜轉(zhuǎn)移（10%）和睫狀體轉(zhuǎn)移（2%）也有發(fā)生，18%出現(xiàn)雙側(cè)轉(zhuǎn)移。脈絡(luò)膜由眼球后部多個(gè)粗大的睫狀后短動(dòng)脈供血，且脈絡(luò)膜血管之間有廣泛的吻合支交通，血流豐富，易發(fā)生轉(zhuǎn)移，因此，臨床上最常發(fā)生眼部脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移。此外，眼眶轉(zhuǎn)移、眼瞼轉(zhuǎn)移、結(jié)膜轉(zhuǎn)移[6]、視網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移[7]、視神經(jīng)轉(zhuǎn)移[37]等也均有案例報(bào)道。本研究中的

我院病例亦主要為脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移，僅有一例虹膜轉(zhuǎn)移，而無(wú)其他部位的轉(zhuǎn)移。文獻(xiàn)回顧總結(jié)的42例患者，最常見的轉(zhuǎn)移部位為脈絡(luò)膜（66.7%），其他，例如虹膜、視神經(jīng)、眼眶轉(zhuǎn)移等亦有報(bào)道。

表 2 42例文獻(xiàn)回顧肺癌患者合并眼轉(zhuǎn)移患者臨床特征Tab 2 Clinical data of 42 Reviewed lung cancer cases with eye metastasis

眼部轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的眼部的癥狀[8]包括視物模糊，疼痛，飛蚊癥，視野缺損，腫塊，紅眼，閃光感，復(fù)視等，部分患者無(wú)癥狀。虹膜轉(zhuǎn)移[44]也可出現(xiàn)表現(xiàn)瞳孔變形和繼發(fā)青光眼。眼部轉(zhuǎn)移病灶可以是多灶性也可以是單灶，單眼受累或雙眼受累均可出現(xiàn)。然而，值得注意的是，在既往的文獻(xiàn)報(bào)道中，有部分患者無(wú)眼部癥狀，進(jìn)行常規(guī)篩查的過(guò)程中也可發(fā)現(xiàn)脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移[3]。對(duì)于我中心報(bào)道的9例患者，8例患者有不同程度的視力下降，也有患者出現(xiàn)飛蚊癥、視野缺損、繼發(fā)青光眼等等臨床表現(xiàn)。此外，我中心雖然僅有9例肺癌患者有眼部癥狀，診斷為眼部轉(zhuǎn)移，但是不能除外有更多的潛在患者，未進(jìn)行篩查，然而，此類無(wú)癥狀患者是否需要常規(guī)進(jìn)行篩查，目前仍然有爭(zhēng)議，因?yàn)橥砥诜伟┑闹委熑砸匀碇委煘橹?，如無(wú)明確局部癥狀，無(wú)需進(jìn)行局部治療，因此，即使檢測(cè)發(fā)現(xiàn)可疑轉(zhuǎn)移灶，亦無(wú)需進(jìn)行進(jìn)一步治療，因此是否進(jìn)行篩查，尚需進(jìn)一步探討。

眼部轉(zhuǎn)移瘤的診斷需結(jié)合臨床檢測(cè)及相應(yīng)的影像學(xué)檢測(cè)進(jìn)行明確。對(duì)于以眼部癥狀為肺癌首發(fā)表現(xiàn)的患者，首診科室為眼科。患者接受眼底檢查、眼科超聲、眼部核磁以及FFA，有經(jīng)驗(yàn)的眼科醫(yī)生可以直接診斷眼部轉(zhuǎn)移瘤[45]，并進(jìn)行進(jìn)一步的全身腫瘤篩查發(fā)現(xiàn)肺癌。脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移癌的眼底病變檢查具有一定的臨床特征，轉(zhuǎn)移瘤眼底病變通常為黃白色、寬基底、實(shí)性隆起，邊緣不光滑，部分伴有滲出性視網(wǎng)膜脫離，F(xiàn)FA病灶呈斑駁樣高低熒光混雜，對(duì)于轉(zhuǎn)移癌有一定的提示意義，需要進(jìn)一步篩查全身病變。必要時(shí)可依賴細(xì)針穿刺活檢明確診斷[46]，極少數(shù)患者因治療需要行眼部手術(shù)，病理明確肺癌眼部轉(zhuǎn)移癌診斷。對(duì)于確診肺癌患者，如果新發(fā)的眼部癥狀，積極進(jìn)行相關(guān)檢查，眼部超聲和眼部核磁共振檢查可以直觀地顯示眼部占位情況，結(jié)合眼底檢查，易于診斷肺癌眼部轉(zhuǎn)移。

對(duì)于肺癌合并眼部轉(zhuǎn)移患者，治療包括系統(tǒng)性抗腫瘤治療和眼部局部治療兩方面，而患者的生存期取決于全身治療療效?；熁虬邢蛑委煂?duì)于眼部癥狀緩解和病灶控制也發(fā)揮一定程度的作用。然而，通過(guò)分析25例接受化療的患者的臨床療效，發(fā)現(xiàn)即使接受了系統(tǒng)性化療，合并眼部轉(zhuǎn)移患者的全身疾病控制率僅為28%，治療療效極差，而聯(lián)合應(yīng)用靜脈注射貝伐珠單抗及化療4例患者[9,14,22,35]，腫瘤均得到控制，提示對(duì)于此類患者，可嘗試應(yīng)用化療聯(lián)合抗血管生成治療，但是病例數(shù)少，仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。對(duì)于有EGFR突變的患者，給予靶向治療可以使得全身病灶及眼部轉(zhuǎn)移灶均得到緩解[36,41]。此外，伴有ALK重排[39]或是ROS-1重排[11]的患者，進(jìn)行針對(duì)性的靶向治療，也可以使得患者全身癥狀及眼部病灶得到控制。因此，對(duì)于合并眼部轉(zhuǎn)移的NSCLC患者，積極進(jìn)行驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)，并給予針對(duì)性靶向治療。

對(duì)于眼部局部治療是姑息性的，治療的目的是維持視功能，改善生活質(zhì)量。針對(duì)眼部轉(zhuǎn)移的局部治療方法仍然有限[8]。而體外放療（遠(yuǎn)距離放療），可抑制局部腫瘤生長(zhǎng)，但可能導(dǎo)致相應(yīng)的并發(fā)癥，包括白內(nèi)障，角膜炎，虹膜新生血管生成，放射性視網(wǎng)膜病變等。敷貼放射治療（plaque radiotherapy）是一種近距離放療方法，可以直接對(duì)脈絡(luò)膜進(jìn)行放療，抑制腫瘤生長(zhǎng)，主要的缺點(diǎn)是需要外科操作進(jìn)行置入和取出敷貼。光動(dòng)力療法也是一個(gè)重要的方法，可以改善視力，僅有少量的視網(wǎng)膜出血，避免長(zhǎng)時(shí)間的放療和住院。局部應(yīng)用抗血管生成治療對(duì)于眼部轉(zhuǎn)移病灶是一個(gè)可選的治療方式[9,14]，由于腫瘤轉(zhuǎn)移的過(guò)程中，腫瘤新生血管起到重要的作用，因此玻璃體內(nèi)注射貝伐珠單抗，可能起到局部抗腫瘤作用，改善視覺障礙，而且對(duì)于脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的滲出性視網(wǎng)膜脫離，有一定的療效。對(duì)于痛性盲眼，眼球摘除也是一種方法。對(duì)于癥狀輕的患者，在全身系統(tǒng)性抗腫瘤的基礎(chǔ)上，進(jìn)行觀察，也是一種治療選擇。經(jīng)局部治療后，眼部病變可以66%變小，12%穩(wěn)定，14%增大，3%復(fù)發(fā)，5%出現(xiàn)新轉(zhuǎn)移，59%可以視力改善或維持原狀，1年死亡率54%[8]。本研究中，經(jīng)過(guò)眼部局部治療，亦有較高的癥狀緩解率。

肺癌合并脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移相對(duì)較差，目前文獻(xiàn)報(bào)道的診斷脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移后的中位生存時(shí)間僅為6個(gè)月-13個(gè)月[8,47]。本文回顧文獻(xiàn)的42例患者中，有30例有生存信息，進(jìn)行分析，患者中位生存時(shí)間13.00個(gè)月（95%CI:7.80-18.20），其中化療患者中位生存時(shí)間僅10.00個(gè)月（95%CI: 8.52-11.48），與文獻(xiàn)報(bào)道相一致。

對(duì)于出現(xiàn)視力模糊、眼部疼痛等眼部癥狀的肺癌患者，應(yīng)警惕眼部轉(zhuǎn)移，可完善眼部檢查，進(jìn)行排查。肺癌合并眼部轉(zhuǎn)移以腺癌多見，脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移是最常見的眼部轉(zhuǎn)移部位。眼部局部治療（球內(nèi)注射貝伐珠單抗、放療、手術(shù)治療）可控制局部癥狀，系統(tǒng)性化療療效差，化療聯(lián)合貝伐珠單抗或靶向治療對(duì)于全身抗腫瘤治療可能有效。