袁一雪

最新的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，大鼠對(duì)可卡因成癮后所產(chǎn)生的第一代和第二代仔鼠也更容易對(duì)可卡因成癮，提示毒品成癮可能會(huì)遺傳給后代。

眾所周知，人類和動(dòng)物都會(huì)對(duì)可卡因、海洛因等毒品產(chǎn)生依賴，進(jìn)而對(duì)毒品欲罷不能。近日，一項(xiàng)研究證明，這種吸食毒品成癮可能會(huì)遺傳給后代。

這項(xiàng)研究由復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)研究院、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院教授馬蘭帶領(lǐng)樂秋旻和顏彪等人共同完成。研究發(fā)現(xiàn)，大鼠對(duì)可卡因成癮后所產(chǎn)生的第一代和第二代仔鼠也更容易對(duì)可卡因成癮，提示毒品成癮可能會(huì)遺傳給后代。該研究成果已于2017年5月發(fā)表于《自然—通訊》雜志。

雄性大鼠毒癮遺傳給雄性后代

馬蘭研究組的樂秋旻和顏彪等研究人員讓參與實(shí)驗(yàn)的大鼠通過觸動(dòng)踏板來獲得可卡因注射，通過不斷增加獲得一次可卡因注射所需的踏板數(shù)，衡量大鼠對(duì)可卡因的渴求程度，即覓藥動(dòng)機(jī)。之后，研究人員將覓藥動(dòng)機(jī)最高（成癮組）和最低（非成癮組）的兩群大鼠分別與沒有接觸過可卡因的雌性大鼠交配，產(chǎn)生后代，以觀察父代可卡因成癮是否會(huì)對(duì)后代產(chǎn)生影響。

最終結(jié)果顯示，成癮組與非成癮組大鼠的后代表現(xiàn)明顯不同：成癮組大鼠的第一代仔鼠通過踏板獲得可卡因的“渴望”明顯比非成癮組更強(qiáng)烈。并且，這種較強(qiáng)的可卡因成癮行為在第二代仔鼠身上還能觀察到。

研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，對(duì)毒品成癮性的遺傳需要父代大鼠主動(dòng)攝取可卡因的經(jīng)歷，是一種后天獲得的遺傳性狀。因此，毒癮的遺傳并不是由于父代大鼠基因組水平的變異所引起的，相反可能依賴于表觀遺傳學(xué)的改變，即在DNA序列不發(fā)生改變的情況下，基因可遺傳的修飾變化。

馬蘭在接受記者采訪時(shí)表示：“我們的研究結(jié)果顯示，父代大鼠的用藥經(jīng)歷的確可以引起精子DNA甲基化，即表觀遺傳修飾的改變，并且成癮組和非成癮組大鼠精子的表觀遺傳修飾的改變是不同的。其中有一部分甲基化改變?cè)趶膩頉]有接觸過毒品的兩組大鼠的后代中得以保持。我們對(duì)與毒品成癮相關(guān)區(qū)域的腦細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組分析也提示，一系列與神經(jīng)可塑性相關(guān)基因表達(dá)發(fā)生了與DNA甲基化相一致的改變。但究竟是哪些基因的甲基化或表達(dá)的改變引起了對(duì)毒癮的跨代遺傳尚有待研究?！?/p>

此項(xiàng)研究中，研究人員只選擇了雄性大鼠及其雄性后代作為研究對(duì)象，至于雄性大鼠的雌性后代是否也會(huì)繼承毒癮，以及雄性后代與雌性后代的毒癮繼承幾率是否有區(qū)別還需要進(jìn)一步研究。

“雌性動(dòng)物對(duì)于成癮性藥物的反應(yīng)更為復(fù)雜，比如存在生理周期、激素水平變化等因素，而這些都會(huì)影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果。因此，在這項(xiàng)研究中我們采用了雄性大鼠及其雄性后代進(jìn)行研究，尚未比較性別對(duì)于繼承毒癮的區(qū)別?！眳⑴c這項(xiàng)研究的樂秋旻解釋道。

可卡因?qū)δX的結(jié)構(gòu)和功能影響深遠(yuǎn)

其實(shí)，自從人類開始接觸毒品，科學(xué)家對(duì)于毒品成癮與人類關(guān)系的研究就一直沒有停止，特別是針對(duì)毒品改變大腦結(jié)構(gòu)的研究。

2013年，美國《自然—神經(jīng)科學(xué)》期刊發(fā)表的報(bào)告稱，實(shí)驗(yàn)顯示，動(dòng)物服用可卡因后不久，與學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)的新結(jié)構(gòu)開始生長(zhǎng)。大腦發(fā)生變化最多的小白鼠顯示出對(duì)可卡因的更多偏好。專家把這種情況形容為大腦“學(xué)習(xí)上癮”。

研究人員表示，服用可卡因后，大腦構(gòu)造會(huì)在數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生改變，成為吸毒上癮的第一步。

2016年，美國約翰斯·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院也在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，老鼠攝取高劑量可卡因后，可引致腦細(xì)胞“失控自噬”死亡，而懷孕的老鼠攝取可卡因后，同樣會(huì)導(dǎo)致腹中胎兒的腦細(xì)胞自噬。進(jìn)而，研究人員得出結(jié)論，阻止腦細(xì)胞自殺的針對(duì)療法有可能預(yù)防或扭轉(zhuǎn)可卡因?qū)θ祟惍a(chǎn)生的副作用。

類似的研究從未間斷，“之前有其他動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證明，可卡因的使用會(huì)對(duì)后代的焦慮抑郁水平、學(xué)習(xí)能力、對(duì)藥物的敏感性產(chǎn)生影響。我們和其他實(shí)驗(yàn)室以往的研究都證明，可卡因、海洛因等毒品能引起腦細(xì)胞表觀遺傳修飾的改變，這些改變?cè)诔砂a的形成和長(zhǎng)期保持中有重要作用?！瘪R蘭表示。

不同于其他研究，馬蘭研究團(tuán)隊(duì)關(guān)于大鼠對(duì)可卡因成癮后所產(chǎn)生的第一代和第二代仔鼠也更容易對(duì)可卡因成癮的研究，乃是首次。她的這項(xiàng)研究成果被《自然—亞洲》選為研究亮點(diǎn)介紹。

馬蘭表示：“我們的研究提示，成癮易感性的遺傳取決于動(dòng)物是否主動(dòng)地尋取毒品以及對(duì)毒品是否產(chǎn)生了很高水平的覓藥動(dòng)機(jī)，而不僅僅是攝取可卡因的劑量，因?yàn)槿绻o大鼠人為地注射與成癮組大鼠同樣劑量的可卡因，它們后代的成癮行為與非成癮組并沒有差別。并且，可卡因成癮對(duì)后代的遺傳并不是由于基因組水平的變異所引起的，是一種后天獲得、由高動(dòng)機(jī)覓藥經(jīng)歷誘發(fā)的遺傳性狀。”

毒癮遺傳研究還在繼續(xù)

作為復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)研究院院長(zhǎng)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理研究中心主任、“精神活性物質(zhì)成癮記憶的形成與消除”國家“973計(jì)劃”首席科學(xué)家，馬蘭領(lǐng)導(dǎo)的研究組二十年來一直專注于藥物成癮研究，圍繞藥物成癮相關(guān)記憶的神經(jīng)環(huán)路和分子基礎(chǔ)，以及記憶形成和消除的機(jī)制開展了深入系統(tǒng)的探索。

在這些研究中，馬蘭帶領(lǐng)研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了G蛋白偶聯(lián)受體激酶在突觸可塑性及成癮相關(guān)記憶中的作用，并發(fā)現(xiàn)了腎上腺素受體偏向性信號(hào)通路參與調(diào)控可卡因記憶再鞏固的新功能；研究團(tuán)隊(duì)也對(duì)藥物成癮的表觀遺傳學(xué)調(diào)控機(jī)制進(jìn)行了探討，發(fā)現(xiàn)小RNA和組蛋白乙?；葯C(jī)制在覓藥行為和覓藥動(dòng)機(jī)中的重要作用。

“有關(guān)成癮遺傳方面的研究還在繼續(xù)。我們目前正在動(dòng)物模型上進(jìn)行其他成癮性藥物的實(shí)驗(yàn)，并將深入研究毒品成癮增加其后代成癮風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制?！瘪R蘭說。

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