心房顫動合并冠心病患者抗栓治療策略選擇進(jìn)展

陳 娜

（廣西水電醫(yī)院，廣西 南寧 530219）

心房顫動合并冠心病患者抗栓治療策略選擇進(jìn)展

陳 娜

（廣西水電醫(yī)院，廣西 南寧 530219）

心房顫動；冠心??；血栓

心房顫動（房顫）是臨床常見的的快速心律失常，其發(fā)病率在逐年升高。歐美地區(qū)房顫的發(fā)病率約為1%-2%，我國房顫的發(fā)病率約為0.77%，而房顫的發(fā)病率還在不斷逐年增加[1-2]。我國冠心病的發(fā)病率和死亡率在逐年增長，已成為嚴(yán)重威脅我國居民健康的一大類疾病。房顫和冠心病有較多相同的危險因素，在臨床中常見到兩種疾病共存。這兩者都有合并血栓發(fā)生的風(fēng)險。但是由于血栓發(fā)生的機(jī)制不同，選擇抗栓治療的方案也就不一樣。房顫合并冠心病的患者該如何選擇何種抗栓方案，從而平衡出血和血栓的風(fēng)險，是一個值得思考的問題。

1 房顫合并冠心病患者治療面臨的挑戰(zhàn)

1.1 房顫合并冠心病抗栓治療的復(fù)雜性

房顫患者應(yīng)使用口服抗凝藥物（oral anticoagulant，OAC）預(yù)防血栓形成，降低腦卒中的風(fēng)險[3]。冠心?。╟oronary heat disease，CHD）引起血栓的機(jī)制與房顫血栓形成的機(jī)制不同?？寡“逯委熓荂HD治療的關(guān)鍵所在。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）支架植入術(shù)后，更強(qiáng)調(diào)了抗栓治療以減少支架血栓的形成。指南推薦穩(wěn)定型CHD患者以及急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）應(yīng)使用阿司匹林抗血小板治療[4]。CURE實驗奠定了阿司匹林+氯吡格雷聯(lián)用的雙聯(lián)抗血小板（dual antiplatelet therapy，DAPT）治療的重要地位[5]。目前，DAPT是PCI患者預(yù)防血栓事件的標(biāo)準(zhǔn)治療。由于抗血小板藥物和抗凝藥兩者不能相互替代，而兩者聯(lián)合使用又會增加出血的風(fēng)險[6]。針對房顫合并冠心病的治療要考慮以下幾個方面的問題：（1）冠心病的類型（穩(wěn)定型心絞痛orACS）；（2）是否植入支架以及支架的種類（金屬裸支架or藥物洗脫支架？）；（3）出血的風(fēng)險；（4）血栓的風(fēng)險等。常見的房顫合并冠心病的抗栓治療方案主要有以下幾種：三聯(lián)抗栓治療（DAPT＋OAC）、二聯(lián)抗栓治療（抗血小板單藥+OAC）以及雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）。在制定治療方案時，究竟選擇三聯(lián)抗栓、二聯(lián)抗栓還是DAPT方案？選擇何種抗凝藥物聯(lián)合抗血小板治療？聯(lián)合抗栓治療的時機(jī)、藥物的劑量以及療程長短？臨床上尚沒有明確的定論。

1.2 新型藥物的問世使抗栓方案的制定更加復(fù)雜

近年來，越來越多的新型口服抗凝藥（non-vitamin K dependent oral anticoagulants，NOACs）不斷問世，如，如達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙坦等。NOACs由于其使用更簡便、作用更安全有效，也越來越受到重視[7]。ROCKETAF研究顯示，與華法令相比較，利伐沙班使房顫患者腦卒中和血栓的發(fā)生率降低21%。出血事件華法令與利伐沙班差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但是相對于華法令，利伐沙班能明顯降低顱內(nèi)出血和致死性出血的發(fā)生率[8]。ROCKET-AF研究的二次分析發(fā)現(xiàn)，對于75歲以上房顫患者使用利伐沙班在療效和安全性上的獲益，與年輕患者一樣[9]。RE-LY研究結(jié)果顯示達(dá)比加群比華法林的臨床凈獲益更高[10]。近期發(fā)表的一篇meta分析顯示，依度沙班在房顫患者預(yù)防腦卒中和血栓發(fā)的的療效方面不遜色于華法令。且依度沙班可顯著降低出血風(fēng)險[11]。

新型P2Y12抑制劑，如普拉格雷和替格瑞洛，雖然與氯吡格雷相比有較好的療效，但有可能使得出血的風(fēng)險增加[12]。TRITON-TIMI38研究結(jié)果顯示，與氯吡格雷相比，普拉格雷可使心血管性死亡、心肌梗死和卒中的風(fēng)險明顯下降，但會增加出血的風(fēng)險[13]。PLATO實驗發(fā)現(xiàn)，與氯吡格雷比較，替格瑞洛可降低ACS患者的心血管事件死亡率以及心肌梗死或腦卒中的發(fā)生率，而總體嚴(yán)重出血風(fēng)險無明顯增加。但是對于ST段抬高心肌梗死（STEMI）的患者，在選擇替格瑞洛時要更慎重[14]。NOACs和新型P2Y12抑制劑的出現(xiàn)，為房顫合并冠心病患者的抗栓治療提供更多選擇的同時也使抗栓方案的制定更為復(fù)雜。

2 房顫合并冠心病的治療現(xiàn)狀

2.1 卒中及出血的風(fēng)險評估

正確進(jìn)行風(fēng)險評估以及風(fēng)險分層是為患者制定抗栓方案的前提。目前，CHA2DS2-VASc評分目前是臨床上普遍使用的評估房顫患者腦卒中的風(fēng)險[15]（表1）。HAS-BLED評分被推薦用于評估房顫患者抗凝出血風(fēng)險[16]。見表1。

表1 CHA2DS2-VASc和HAS-BLED評分表

2.2 房顫合并冠心病抗栓治療的相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

WOEST比較了三聯(lián)抗栓治療（OAC+氯吡格雷+阿司匹林）及雙聯(lián)治療（OAC+氯吡格雷）的抗栓效果和出血風(fēng)險方面的優(yōu)劣性。結(jié)果顯示：雙聯(lián)抗栓治療組的出血率顯著低于三聯(lián)抗栓治療。兩組的支架血栓、卒中和心肌梗死等缺血性事件的發(fā)生風(fēng)險無差別[17]。Lamberts等在丹麥開展的以房顫合并心肌梗死或PCI住院的患者為研究對象的實驗，比較了三聯(lián)治療方案（維生素K拮抗劑（VKA）+阿司匹林+氯吡格雷）（Triple therapy，TT）、二聯(lián)抗栓（維生素K拮抗劑（VKA）+阿司匹林/氯吡格雷）（VKA+AP）以及二聯(lián)抗血小板（阿司匹林+氯吡格雷）（dual antiplatelet therapy，DAPT）抗栓的療效和安全性。結(jié)果提示在治療的初期，TT方案就表現(xiàn)出出血風(fēng)險增加。對比三種不同方案，TT方案的出血風(fēng)險呈持續(xù)增高，因此使用此方案前患者應(yīng)進(jìn)行全面的出血風(fēng)險評估。而血栓栓塞的發(fā)生率在TT方案與VKA+AP方案的差別沒有統(tǒng)計學(xué)意義[18]。而另一項以房顫合并穩(wěn)定型冠狀動脈疾病患者為研究對象的實驗發(fā)現(xiàn)，相對于VKA單藥治療方案，VKA聯(lián)合抗血小板藥物（VKA+阿司匹林或VKA+氯吡格雷）發(fā)生心肌梗死或冠脈事件死亡風(fēng)險升高。各治療方案之間血栓栓塞的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。相對于單用VKA治療而言，VKA聯(lián)合阿司匹林或氯吡格雷會使出血風(fēng)險增加[19]。一項探討二聯(lián)及三聯(lián)抗栓方案有效性及安全性的meta分析顯示，對于長期OAC且有PCI手術(shù)指征的病人，相對于雙聯(lián)抗栓方案，三聯(lián)抗栓方案雖然可以有效減少卒中的發(fā)生，但死亡率及心肌梗死的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而三聯(lián)抗栓方案出血的風(fēng)險顯著增加[20]。PIONEER AF-PCI研究提示與華法令+阿司匹林+氯吡格雷方案相比，利伐沙班+氯吡格雷和利伐沙班+阿司匹林+氯吡格雷方案可顯著減少出血風(fēng)險，且療效相當(dāng)[21]。目前，針對房顫合并冠心病患者的抗栓治療，大多為回顧性、非隨機(jī)性觀察性數(shù)據(jù)。還需要更多的大樣本、雙盲、隨機(jī)對照試驗數(shù)據(jù)來為臨床提供更多的思路。

3 結(jié) 語

對于房顫合并冠心病患者的治療，如何進(jìn)一步規(guī)范藥物的合理應(yīng)用，達(dá)到風(fēng)險最低化和療效最大化是臨床一直努力的方向?？傊_運用評價體系，評估患者的出血和栓塞的風(fēng)險，給患者實施抗栓的個體化治療。

[1] Members W G,Mozaffarian D,Benjamin E J, et al.Heart Disease and Stroke Statistics-2016 Update:A Report From the American Heart Association[J].Circulation,2016,133(4):e38.

[2] 周自強(qiáng),胡大一,陳 捷,等.中國心房顫動現(xiàn)狀的流行病學(xué)研究[J].中華內(nèi)科雜志,2004,43(7):491-494.

[3] Chen Z,Guiwen Y I,Cardiology D O,et al. 2016 ESC guidelines for the management of atrial fi brillation developed[J].Journal of Clinical Cardiology,2016.

[4] Members T F,Montalescot G,Sechtem U,et al.2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology[J].European Heart Journal,2014,34(33):2949.

[5] Redpath C J,Petrie J R. Considering Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) TrialEffects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation[J].British Journal of Diabetes & Vascular Disease,2002,2(3):187-188.

[6] Mehta S R,Yusuf S, Peters R J,et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study.[J].Lancet,2001,358(9281):527-533.

[7] 王 丹,張家美.新型口服抗凝藥預(yù)防心房顫動相關(guān)卒中的研究進(jìn)展[J]. 實用心腦肺血管病雜志, 2015(8):1-4.

[8] Manesh R.Patel,M.D,Kenneth W.et al. Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation.N Engl J Med 2011;365:883-891.

[9] Halperin J L,Hankey G J,Wojdyla D M,et al.Eff i cacy and safety of rivaroxaban compared with warfarin among elderly patients with nonvalvular atrial fibrillation in the Rivaroxaban Once Daily,Oral,Direct Factor Xa Inhibition Compared With Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism[J]. Circulation,2014,130(2):138.

[10] Connilly SJ,Ezekowitz MD,Yusuf S,et al.Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation.N Engl J Med 2009;361;1139-1151.

[11] Chen J,Zhuang X,Long M,et al.Eff i cacy and Safety of Edoxaban in Nonvalvular Atrial Fibrillation:A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials[J].Journal of Stroke & Cerebrovascular Diseases,2015, 24(12):2710-2719.

[12] 郭新貴.解讀歐美指南——再議新型P2Y12抑制劑治療地位[J].中國介入心臟病學(xué)雜志,2015,23(1):55-58.

[13] Riesmeyer J S,Salazar D E, Weerakkody G J,et al.Relationship between exposure to prasugrel active metabolite and clinical outcomes in the TRITON-TIMI 38 substudy[J].Journal of Clinical Pharmacology,2012,52(6):789.

[14] Steg P G,James S,Harrington R A,et al.Ticagrelor versus clopidogrel in patients with ST-elevation acute coronary syndromes intended for reperfusion with primary percutaneous coronary intervention:A Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO) trial subgroup analysis[J].Circulation,2010,122(21):2131-2141.

[15] 魏 博.CHA2DS2-VASc評分的臨床應(yīng)用[J].心血管病學(xué)進(jìn)展,2015,36(1):62-66.

[16] 臧小彪,張樹龍.心房顫動抗凝治療出血風(fēng)險HAS-BLED評分系統(tǒng)的綜合評價[J].中華心律失常學(xué)雜志,2012,16(5):338-340.

[17] Dewilde W J,Oirbans T,Verheugt F W,et al. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an openlabel,randomised, controlled trial[J].Lancet,2013,381:1107-1115.

[18] Lamberts M,Olesen J B,Ruwald M H,et al.Bleeding after initiation of multiple antithrombotic drugs, including triple therapy,in atrial fi brillation patients following myocardial infarction and coronary intervention: a nationwide cohort study.[J].Circulation,2013, 127(17):e585.

[19] Lamberts M,Gislason G H,Lip G Y,et al. Antiplatelet therapy for stable coronary artery disease in atrial fi brillation patients taking an oral anticoagulant:a nationwide cohort study[J].Circulati on,2014,129(15):1577-85.

[20] Gao F,Zhou Y J,Wang Z J,et al.Meta-analysis of the combination of warfarin and dual antiplatelet therapy after coronary stenting in patients with indications for chronic oral anticoagulation[J]. International Journal of Cardiology,2011,148(1):96-101.

[21] 孫藝紅.PIONEER AF-PCI研究深度解讀:當(dāng)動脈血栓遇上靜脈血栓[J].中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報,2017,32(1):18-18.

本文編輯：李 豆

R54

B

ISSN.2095-6681.2017.17.42.02