基質(zhì)金屬蛋白酶8與急性心肌梗死及冠脈病變的相關(guān)性研究

何淼，張祎，修明文，高菲，邊毓堯

? 論著 ?

基質(zhì)金屬蛋白酶8與急性心肌梗死及冠脈病變的相關(guān)性研究

何淼1，張祎2，修明文1，高菲1，邊毓堯1

目的 探討基質(zhì)金屬蛋白酶-8（ MMP-8）在急性心肌梗死及評價(jià)冠狀動脈嚴(yán)重程度中的臨床價(jià)值。方法 連續(xù)選擇2016年1月～2017年3月于中國石油天然氣集團(tuán)公司中心醫(yī)院急性心肌梗死患者66例，對照組49例。比較兩組血壓、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、體質(zhì)指數(shù)（BMI）等參數(shù)差異；比較兩組MMP-8及肌鈣蛋白I差異；根據(jù)冠脈造影結(jié)果將患者分為單支病變、雙支病變和三支病變組，比較組間MMP-8、肌鈣蛋白I、TG、TC等的差異。結(jié)果 急性心肌梗死組收縮壓、TG、TC、LDL-C顯著高于對照組，HDL-C顯著低于對照組（P＜0.05），兩組舒張壓、BMI、肌酐、空腹血糖、無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。急性心肌梗死組MMP-8（29.85±9.43）ng/ml，肌鈣蛋白I（4.02±3.38）μ g/L顯著高于對照組（3.28±2.55）ng/ml和（0.08±0.067）μ g/L（P＜0.05），MMP-8與肌鈣蛋白I呈顯著正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)r=0.739，P＜0.01，三組間肌鈣蛋白、TG、TC、空腹血糖等無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論 MMP-8水平可作為診斷急性心肌梗死及判斷冠狀動脈狹窄嚴(yán)重程度的有效輔助檢測指標(biāo)。

冠心?。患毙孕募」Ｋ?；基質(zhì)金屬蛋白酶8

急性心肌梗死是以冠狀動脈粥樣硬化斑塊破潰，引起完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎(chǔ)的一組臨床綜合征，包括急性ST段抬高型心肌梗死和急性非ST段抬高型心肌梗死。臨床心肌梗死發(fā)病與許多的機(jī)體內(nèi)細(xì)胞因子相關(guān)?；|(zhì)金屬蛋白酶家族（MMPs）是一組鋅離子依賴的蛋白水解酶，可分解膠原、蛋白聚糖等，在動脈粥樣硬化過程中發(fā)揮著重要作用[1,2]?；|(zhì)金屬蛋白酶8（MMP-8）是MMPs家族重要成員。本課題研究急性心肌梗死患者M(jìn)MP-8水平及與肌鈣蛋白、冠狀動脈病變嚴(yán)重程度等的關(guān)系，旨在探討MMP-8在急性心肌梗死及評價(jià)冠狀動脈病變嚴(yán)重程度中的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 連續(xù)選擇2016年1月～2017年3月于中國石油天然氣集團(tuán)公司中心醫(yī)院急診科和心血管內(nèi)科住院治療的急性心肌梗死患者66例作為觀察組，同期入院健康體檢人群49例作為對照組，對照組選擇經(jīng)冠狀動脈造影檢查，無冠狀動脈粥樣硬化病變的健康人群。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬同意并簽署知情同意書。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有研究對象符合我國中華醫(yī)學(xué)會制定的《急性心肌梗死診斷和治療指南》[3]的急性心肌梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)持續(xù)的典型胸痛30 min以上，典型的心電圖變化，肌酸激酶/肌酸激酶同工酶（CK/CK-MB）或肌鈣蛋白動態(tài)變化；至少兩個(gè)相鄰胸導(dǎo)聯(lián)ST段上抬≥0.2 mV或肢導(dǎo)聯(lián)ST段上抬≥0.1 mV；胸痛發(fā)作＜12 h；②首次接受急診冠狀動脈介入手術(shù)，所有急性心肌梗死患者按標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)皮冠狀動脈介入治療方法，采用橈動脈或股動脈途徑行冠狀動脈造影，明確診斷后對冠狀動脈罪犯血管行球囊成形術(shù)或支架置入術(shù)；③入選研究對象均簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＜60周歲；②大面積肺栓塞；③感染性疾?。虎軔盒阅[瘤；⑤既往陳舊性心肌梗死病史；⑥既往接受經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）治療；⑦合并心肌病、心包疾病、感染性心內(nèi)膜炎等。

1.3 方法 急性心肌梗死患者發(fā)病24 h內(nèi)抽取空腹靜脈血5 ml，正常對照組清晨空腹采集靜脈血5 ml，室溫靜置2 h，3000 r/min離心后，吸取上清，放置于-70℃冰箱保存，實(shí)驗(yàn)前放置室溫充分解凍，測定之前需混合均勻。購買北京冬歌博業(yè)生物科技有限公司MMP-8試劑盒，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法，由熟練操作技術(shù)員嚴(yán)格按照操作步驟進(jìn)行操作，測量MMP-8水平。兩組患者均抽血查血漿總膽固醇（TC），高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），三酰甘油（TG），血肌酐（Cr），肌鈣蛋白I （cTnI），空腹血糖（GLU）等，并測量患者收縮壓（SBP）及舒張壓（DBP）水平。

1.4 冠脈病變狹窄程度定義及生化指標(biāo)檢測 對所有急性心肌梗死患者用橈動脈或股動脈途徑行冠狀動脈造影，由具備介入治療資質(zhì)醫(yī)師判定冠狀動脈病變程度。冠狀動脈中僅一支主要血管狹窄程度＞50%，為單支病變；兩支主要血管狹窄程度＞50%為雙支病變；三支以上主要血管狹窄程度大于50%，為三支病變。根據(jù)病變程度分為單支病變亞組，雙支病變亞組和多支病變亞組，比較組間基質(zhì)金屬蛋白酶8（MMP-8），cTnI，TG，HDL-C，LDL-C，血Cr，GLU等的差異。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）表示，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，多組間比均數(shù)較采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析。P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 急性心肌梗死組與對照組一般臨床資料比較 急性心肌梗死組患者SBP、TG、TC、LDL-C顯著高于對照組，HDL-C顯著低于對照組（P ＜0.05）；兩組患者DBP、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、Cr、GLU等無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表1）。

2.2 急性心肌梗死組與對照組MMP-8、cTnI水平比較 急性心肌梗死組患者M(jìn)MP-8、cTnI顯著高于對照組（P＜0.05）（表2），MMP-8與TnI呈顯著正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)r為0.739（P＜0.05）。

2.3 急性心肌梗死不同病變亞組MMP-8、cTnI水平比較 急性心肌梗死組單支病變亞組23例，雙支病變亞組17例，三支病變亞組26例，三亞組患者cTnI水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；三支病變亞組MMP-8水平高于雙支病變亞組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），雙支病變亞組MMP-8水平高于單支病變亞組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）（表3）。

3 討論

動脈粥樣硬化是一種炎癥病理過程，MMPs通過降解細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)動脈粥樣硬化斑塊的破裂。通常急性冠狀動脈綜合征的發(fā)生由冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂引起，冠狀動脈內(nèi)血栓形成和閉塞繼而發(fā)生，冠狀動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性受膠原含量影響[4]。動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定是導(dǎo)致急性冠脈綜合征的根本原因。斑塊是否易于破裂主要取決于自身結(jié)構(gòu)，不穩(wěn)定斑塊的特征是含有較大的脂質(zhì)核心，纖維帽薄，有許多炎性細(xì)胞如單核-巨噬細(xì)胞及巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞浸潤。MMP-8可特異性降解膠原蛋白和基底膜，改變斑塊的結(jié)構(gòu)和自身組織成分，從而加速斑塊的破裂[5-7]。MMP-8作為MMPs的重要成員，在炎癥部位主要引起I型膠原蛋白的降解，而I型膠原占斑塊中膠原蛋白含量的80%，是動脈粥樣硬化斑塊的重要組成部分。I型膠原蛋白的降解是導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊纖維帽降解的主要因素，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的退化和纖維重塑，改變斑塊穩(wěn)定性促進(jìn)斑塊破裂，且MMP-8還可通過影響其他活性物質(zhì)，如中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等，促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展[8]。Pussinen 等[9]研究發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死患者M(jìn)MP-8水平顯著高于健康對照組，急性期之后，MMP-8下降顯著。肌鈣蛋白為主要的心肌損傷標(biāo)志物，納入急性心肌梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，被大家所公認(rèn)，本研究中急性心肌梗死組MMP-8水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且MMP-8與TnI有良好的相關(guān)性（相關(guān)系數(shù)r=0.739，P＜0.05）。MMP-8作為引起早期纖維帽重塑的重要組成部分，可導(dǎo)致急性心肌梗死的發(fā)生。急性心肌梗死組與對照組相比性別、年齡、身高、BMI、GLU、Cr等無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，排除其他因素干擾，在評估MMP-8作用方面更具有針對性。外周血MMP-8水平增加可能是導(dǎo)致斑塊破裂的原因之一，可導(dǎo)致急性心肌梗死發(fā)生。MMP-8水平升高，使冠狀動脈粥樣硬化斑塊纖維帽的膠原降解大于合成，導(dǎo)致斑塊脆性增加最終破裂，炎癥反應(yīng)貫穿其全過程[10,11]。國外研究顯示，對人體動脈粥樣硬化標(biāo)本分析發(fā)現(xiàn)，MMP-8在易損斑塊中的含量是正常血管的6倍，MMP-8的血漿濃度在冠心病患者顯著高于非冠心病患者，MMP-8水平是急性心肌梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在急性心肌梗死的發(fā)生與發(fā)展中起到重要作用[12]。高水平的MMP-8與嚴(yán)重的心血管疾病、動脈斑塊形成相關(guān)[13]。研究發(fā)現(xiàn)斑塊破裂心肌梗死患者M(jìn)MP-8濃度比非斑塊破裂患者高出1.8～8.4倍，為MMP-8促進(jìn)斑塊破裂從而引起急性心肌梗死的發(fā)生提供佐證[14]。本研究得出急性心肌梗死組SBP、TG、TC、LDL-C顯著高于對照組，HDL-C顯著低于對照組（P＜0.05），高血壓為冠心病的危險(xiǎn)因素眾所周知，而心肌梗死組TG和LDL-C顯著升高和HDL-C顯著降低，更進(jìn)一步證實(shí)MMP-8對破壞斑塊穩(wěn)定性的意義，MMP-8和膽固醇含量相關(guān)，降低血脂將降低MMP-8水平，更加指出穩(wěn)定斑塊在急性心肌梗死治療中的重要性，對急性心肌梗死的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行更深入研究從而使治療更具有針對性[15]。MMP-8在急性心肌梗死中有重要的標(biāo)記作用，與相關(guān)的生化指標(biāo)之間存在密切關(guān)系，可作為區(qū)分急性心肌梗死與正常人群的標(biāo)記物，有望與肌鈣蛋白同樣成為心肌損傷標(biāo)志物[16]。MMP-8水平在人類心肌梗死后破裂斑塊中增加，而急性期過后將下降，這些可排除陳舊性心肌梗死影響均為急性心肌梗死標(biāo)志物的優(yōu)勢所在[17]。

表1 急性心肌梗死組與對照組一般臨床資料和生化指標(biāo)比較

表2 急性心肌梗死組與對照組MMP-8、cTnI差異比較

表3 不同狹窄程度冠脈病變組生化檢測指標(biāo)比較

冠狀動脈介入治療是冠心病和急性心肌梗死治療領(lǐng)域內(nèi)里程碑式的進(jìn)步，冠狀動脈病變嚴(yán)重程度直接影響到患者預(yù)后及治療方式的選擇。冠狀動脈造影為評價(jià)病變嚴(yán)重程度的金標(biāo)準(zhǔn)，但存在有創(chuàng)性、造影劑攝入、易出現(xiàn)并發(fā)癥等局限性，因而冠狀動脈CT等無創(chuàng)方法迅速發(fā)展，對冠狀動脈病變程度進(jìn)行初步評估[18]。本研究發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死患者三支病變組MMP-8水平顯著高于雙支病變組，雙支病變組MMP-8水平顯著高于單支病變組，隨著冠狀動脈病變嚴(yán)重程度的增加，MMP-8水平增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示MMP-8水平可對冠狀動脈病變程度起到評價(jià)作用，MMP-8有望成為評價(jià)冠狀動脈嚴(yán)重程度的有效指標(biāo)，與國外相關(guān)報(bào)道相一致[19,20]。外周血MMP-8監(jiān)測相較于冠狀動脈介入治療具有更加安全、損傷小、危險(xiǎn)性低、費(fèi)用低廉、操作方便等優(yōu)點(diǎn)，可予以初步評估冠狀動脈病變嚴(yán)重程度，進(jìn)行早期風(fēng)險(xiǎn)評估，對改善預(yù)后大有裨益。

斑塊破裂引起的冠狀動脈永久性或間歇性的阻塞是急性心肌梗死的主要特征，穩(wěn)定斑塊是心肌梗死急性期治療的主要策略。MMP-8有望成為干預(yù)斑塊穩(wěn)定性藥物的作用靶點(diǎn)，在急性心肌梗死患者中起到早期預(yù)防、減少急性心肌梗死發(fā)生率及針對性治療等作用[21]。

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本文編輯：王娟，田國祥

Study on the correlation between matrix metalloproteinase - 8 and acute myocardial infarction and coronary artery disease

He Miao*, Zhang Wei, Xiu Mingwen, Gao Fei, Bian Yuyao.*Department of Emergency, CNPC Central Hospital, Langfang 065000, China.

He Miao, Email: xiangbin.beijing@163.com

Objective To investigate the clinical value of matrix metalloproteinases-8 (MMP-8) in acute myocardial infarction (AMI) and coronary artery disease evaluation. Methods A total of 66 AMI patients were included as AMI group. And 44 healthy subject were enrolled as control group. The differences of blood pressure, triglyceride, total cholesterol, high density lipoprotein cholesterol, low density lipoprotein cholesterol and body mass index were compared between the two groups. The differences of MMP-8 and troponin I between the two groups were compared. According to the results of coronary angiography, the patients were divided into single vessel disease, double-vessel disease and three-vessel disease group. The differences of MMP-8, troponin I, triglyceride and cholesterol were compared between the two groups. Results The levels of systolic blood pressure, triglycerides, total cholesterol, low density lipoprotein cholesterol in AMI group were significantly higher, and the level of high density lipoprotein cholesterol was significantly lower compared with control group (P<0.05). There was no significant difference in diastolic blood pressure, body mass index, creatinine and fasting blood sugar between the two groups (P>0.05). In AMI group, MMP-8（29.85±9.43 vs. 3.28±2.55）ng/ml and troponin I（4.02±3.38 vs. 0.08±0.067）ug/l were significantly higher than control group (P<0.05). MMP-8 was positively correlated with troponin I (r=0.739, P<0.01). There was no significant difference in troponin, triglyceride, cholesterol and fasting blood glucose among the three groups. Conclusion MMP-8 might be an effective biomarker in identification of AMI and evaluating the severity of coronary artery stenosis.

Coronary Heart Disease; Acute Myocardial Infarction; Matrix Metalloproteinases-8

R541.4

A

1674-4055(2017)07-0807-03

河北省廊坊市科學(xué)技術(shù)支撐計(jì)劃項(xiàng)目(2016013024)

1065000 廊坊,中國石油天然氣集團(tuán)公司中心醫(yī)院急診科;2065000 廊坊,中國石油天然氣集團(tuán)公司中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科

何淼,E-mail:xiangxin.beijing@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.07.10