復(fù)方曲肽注射液用于防治腫瘤患者化療后周圍神經(jīng)毒性的臨床研究

寇曉雪，胡 毅，彭 亮，令狐銳霞，楊俊蘭

·臨床醫(yī)學(xué)·

·論著·

復(fù)方曲肽注射液用于防治腫瘤患者化療后周圍神經(jīng)毒性的臨床研究

寇曉雪，胡 毅，彭 亮，令狐銳霞，楊俊蘭

目的 觀察復(fù)方曲肽注射液用于防治腫瘤患者化療后周圍神經(jīng)毒性的療效。方法 收集2015年8月至2016年2月在解放軍總醫(yī)院接受化療的腫瘤患者的臨床資料，篩選出接受具有神經(jīng)毒性化療藥的患者56例，采用數(shù)字表法隨機(jī)分為2組，治療組(28例)給予復(fù)方曲肽注射液10 ml，1/d，連用3 d，對(duì)照組(28例)予空白對(duì)照。分別在治療前及2個(gè)化療周期后對(duì)2組患者的周圍神經(jīng)毒性按CTCAE評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)評(píng)價(jià)后進(jìn)行分析和對(duì)比。結(jié)果 56例患者均完成隨訪，治療前2組間周圍神經(jīng)毒性分級(jí)情況無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后2組間周圍神經(jīng)毒性分級(jí)情況有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；其中治療前存在周圍神經(jīng)毒性的15例患者，亞組分析顯示治療組總有效率為75.00%，對(duì)照組總有效率為0，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 復(fù)方曲肽注射液預(yù)防和治療化療藥物引起的周圍神經(jīng)毒性有一定的療效，值得臨床擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

復(fù)方曲肽注射液；化療；周圍神經(jīng)損害

在臨床抗腫瘤治療中，化療藥物引起的不同程度的周圍神經(jīng)毒性即化療誘導(dǎo)性周圍神經(jīng)病(chemotheraphy induced peripheral neuropathy,CIPN)是常見的不良反應(yīng)，可以導(dǎo)致責(zé)任藥物的限制使用甚至終止使用，從而影響了化療患者的康復(fù)與生活質(zhì)量。目前尚沒有高質(zhì)量的研究證明應(yīng)用任何藥物可以有效預(yù)防CIPN， ASCO指南未推薦在應(yīng)用神經(jīng)毒性化療藥過程中使用任何預(yù)防CIPN的藥物。在治療方面，ASCO指南推薦臨床醫(yī)生可以對(duì)有癥狀的患者應(yīng)用度洛西丁，并且對(duì)CIPN相關(guān)的陽性覺癥狀可以考慮應(yīng)用三環(huán)類抗抑郁藥，但是這些藥物對(duì)于有運(yùn)動(dòng)癥狀以及陰性感覺癥狀的患者無效。目前臨床上常用的治療措施主要包括鎮(zhèn)痛、神經(jīng)營養(yǎng)和修復(fù)、替代治療、降低化療藥物的劑量、延長化療周期停藥等。復(fù)方曲肽注射液含有曲克蘆丁、多種神經(jīng)節(jié)苷脂等多種活性物質(zhì)，能調(diào)節(jié)和改善腦代謝、能加速病變、損傷的神經(jīng)組織的再生修復(fù)、有神經(jīng)功能恢復(fù)和清除神經(jīng)病變癥狀作用，目前有其治療腦血栓[1]、帶狀皰疹神經(jīng)痛[2]等方面的研究，但其治療化療所導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病未見報(bào)道，因此本研究收集了2015年8月至2016年2月在解放軍總醫(yī)院接受化療的腫瘤患者的臨床資料，篩選出接受具有神經(jīng)毒性化療藥的患者56例，按數(shù)字表法隨機(jī)分為2組，進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，以觀察復(fù)方曲肽注射液對(duì)于化療引起的周圍神經(jīng)毒性的預(yù)防和治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 患者納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

患者納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)組織細(xì)胞學(xué)及影像學(xué)確診為惡性腫瘤；(2)正在應(yīng)用具有外周神經(jīng)毒性的化療藥物；(3)卡氏評(píng)分90～100分，預(yù)計(jì)生存期大于≥3個(gè)月；(4)重要臟器功能基本正常，無化療禁忌癥；(5)年齡20～75歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并有糖尿病性周圍神經(jīng)病變；(2)合并有副癌綜合征性神經(jīng)病變；(3)合并有遺傳性周圍神經(jīng)病變；(4)合并有帶狀皰疹病毒感染等感染性疾病繼發(fā)的神經(jīng)病變；(5)合并有重癥肌無力等免疫性疾?。?6)合并有腦梗死等腦血管性病變引起的感覺運(yùn)動(dòng)障礙；(7)合并精神病、癡呆和智力障礙等疾病。

1.2 一般資料

收集2015年8月至2016年2月解放軍總醫(yī)院收治的56例接受具有周圍神經(jīng)毒性的化療藥物的腫瘤患者的臨床資料，按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)共有56例患者納入研究，均為經(jīng)組織細(xì)胞學(xué)及影像學(xué)確診的腫瘤患者，其中男15例，女41例，年齡23～71歲，中位年齡為52歲，乳腺癌35例，胃癌12例，結(jié)直腸癌3例，胰腺癌4例，肺癌1例，十二指腸1例。其中接受多西他賽化療患者31例，接受紫杉醇白蛋白化療患者9例，接受多西他賽+卡培他濱化療患者4例，接受奧沙利鉑化療者12例。其中輔助化療35例，1線化療13例，2線化療5例，3線化療2例，4線化療1例。

1.3 治療方法

1.3.1 分組與給藥 采用前瞻、隨機(jī)對(duì)照研究方法，對(duì)符合條件患者按計(jì)算機(jī)隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組，各28例，2組患者性別、年齡、卡氏評(píng)分、化療方案、化療周期平均數(shù)等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。治療組給予復(fù)方曲肽注射液(吉林步長，5 ml/支，國藥準(zhǔn)字H22026578c)，稀釋10 ml于0.9%氯化鈉注射液250 ml中靜脈滴注，1/d，化療第1天開始使用，連續(xù)使用3 d；對(duì)照組無特殊用藥。2組患者化療藥物劑量均為標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算劑量，無藥物減量、無延遲用藥。復(fù)方曲肽注射液暫無標(biāo)準(zhǔn)用藥推薦，化療患者一般在化療后第3天出院，為方便患者，所以時(shí)間設(shè)定為3 d。

1.4 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)、隨訪

所有患者均有治療開始前的周圍神經(jīng)毒性分級(jí)基線評(píng)價(jià)，2個(gè)化療周期后進(jìn)行周圍神經(jīng)毒性分級(jí)評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)按照美國NCI的不良反應(yīng)常用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(common terminology criteria for adverse events,CTCAE)外周感覺/運(yùn)動(dòng)神經(jīng)障礙第4版評(píng)價(jià)：1級(jí)，無癥狀，深腱反射減弱或感覺異常/僅臨床檢查或診斷所見，無需治療；2級(jí)，中度癥狀，影響工具性日常生活活動(dòng)；3級(jí)，重度癥狀，影響自理性日常生活活動(dòng)，需要輔助裝置；4級(jí)，危及生命的，需要緊急治療；5級(jí)，死亡。療效判斷：分別統(tǒng)計(jì)并比較治療組與對(duì)照組2周期前后周圍神經(jīng)毒性的分級(jí)情況；其中針對(duì)試驗(yàn)治療前存在神經(jīng)毒性的15例患者，亞組評(píng)估治療組與對(duì)照組療效：治愈，癥狀完全消失；部分緩解，神經(jīng)毒性分級(jí)下降1級(jí)以上；未愈，神經(jīng)毒性分級(jí)無下降或上升的；總有效率為治療+部分緩解。不良反應(yīng)按藥品說明書(偶可發(fā)生寒戰(zhàn)、輕度發(fā)熱、頭暈等反應(yīng)，個(gè)別病例可引起過敏性皮疹，調(diào)慢滴速或停藥后癥狀可自行消失)進(jìn)行記錄。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理?；颊叩幕€資料如年齡比較采用t檢驗(yàn)，性別、化療方案等比較采用卡方檢驗(yàn)；總體有效率比較采用卡方檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后周圍神經(jīng)毒性分級(jí)比較

56例患者均完成隨訪，治療前后2組患者周圍神經(jīng)毒性分級(jí)比較見表1：治療前2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.091,P=0.763)；治療后2組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=15.244,P=0.000)。

表1 2組患者治療前后神經(jīng)毒性分級(jí)比較[例(%)，每組n=28]

2.2 2組患者治療有效率情況 針對(duì)治療前具有神經(jīng)毒性的15例患者亞組分析，治療組與對(duì)照組患者性別、年齡、化療方案、卡氏評(píng)分等基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)：治療組總有效率75.00%，對(duì)照組總有效率0，2組患者總有效率比較的有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

表2 2組患者治療有效率情況比較[例(%)，每組n=28]

2.3 治療組未發(fā)生寒戰(zhàn)、輕度發(fā)熱、頭暈、過敏性皮疹等不良反應(yīng) 2組均未發(fā)生不良反應(yīng)。

3 討論

在臨床抗腫瘤治療中，化療藥物引起的不同程度的神經(jīng)毒性是常見的不良反應(yīng)，它造成了臨床上兩大棘手問題。首先，神經(jīng)病理性疼痛以及功能缺失給患者身心健康造成了極大損害，這顯著降低了患者的生活質(zhì)量。其次，其嚴(yán)重時(shí)可以導(dǎo)致責(zé)任藥物的限制使用。一項(xiàng)2014年的研究顯示，接受紫杉醇化療的患者中有17%由于CIPN而減量，而化療藥物減量與較差的生存率相關(guān)[3]。化療藥物對(duì)血-神經(jīng)屏障和血-腦屏障的滲透性差異是造成中樞和外周神經(jīng)毒性的發(fā)生率差別的因素之一[4]。

目前已知的可以引起CIPN的化療藥物包括鉑類(順鉑、奧沙利鉑)，抗微管蛋白類藥物(紫杉烷類、長春花堿類，甲磺酸艾日布林)，蛋白酶體抑制劑[5]，還有一些新型的生物制劑(alemtuzumab, ipilimumab, brentuximab)[6]。在一個(gè)針對(duì)31項(xiàng)CIPN研究共4 179例患者的meta分析中，CIPN的總發(fā)生率為48%，在患者完成化療的第1個(gè)月內(nèi)CIPN的發(fā)生率為68.1%，6個(gè)月之后發(fā)生率下降至30%[7]。而CIPN的確切發(fā)病率和患病率的差異與化療藥物的種類、聯(lián)合用藥、不同研究以及許多研究者統(tǒng)計(jì)不完全有關(guān)[8]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，大約40%的接受順鉑或紫杉醇治療的患者將發(fā)生CIPN，而大約80%的患者在接受奧沙利鉑治療后會(huì)產(chǎn)生對(duì)冷極度敏感[9]。CIPN恢復(fù)起來往往較慢并且常常不可完全恢復(fù)[10]，一般來說，大多數(shù)患者的CIPN癥狀在化療結(jié)束3～6個(gè)月后可改善或消失，但癥狀嚴(yán)重的患者往往不能緩解。糖尿病是目前發(fā)現(xiàn)的唯一可以預(yù)測(cè)神經(jīng)毒性延遲緩解的獨(dú)立因素[11]。

CIPN通常表現(xiàn)為感覺神經(jīng)病變，即感覺神經(jīng)元功能的增強(qiáng)(即陽性癥狀如感覺異常、灼燒感、針刺感、疼痛等)，缺失(即陰性癥狀如麻木感、感覺遲鈍、位置覺及震動(dòng)覺消失[12]、反射減弱)或二者混合存在。臨床上最典型癥狀表現(xiàn)為對(duì)稱性的遠(yuǎn)端肢體感覺的襪套樣神經(jīng)病變。有些患者會(huì)表現(xiàn)為更為突出的運(yùn)動(dòng)癥狀、自主神經(jīng)受累、或顱神經(jīng)病變，雖然這些在臨床中并不常見[13]。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變?cè)谧仙即寂c長春新堿中更常見，而自主神經(jīng)損害最常在長春花堿中出現(xiàn)，與直立性低血壓、嚴(yán)重的便秘以及勃起功能障礙有關(guān)[14]。CIPN嚴(yán)重程度主要與患者自身因素(如性別、年齡、腫瘤類型、合并糖尿病等外周神經(jīng)系統(tǒng)易損傷疾病、有煙酒嗜好及身體狀況等[15])，藥物種類，用藥方法(如劑量密度，累計(jì)藥物劑量、用藥時(shí)間長短以及給藥途徑等)，聯(lián)合放化療等因素有關(guān)。

CIPN的發(fā)生機(jī)制非常復(fù)雜，包括一系列分子及細(xì)胞水平的改變，了解CIPN的發(fā)生機(jī)制對(duì)其預(yù)防及治療十分關(guān)鍵，但是目前認(rèn)識(shí)尚不夠完善。目前已知的機(jī)制包括炎癥介質(zhì)的過表達(dá)，主要是為細(xì)胞因子，它可以在神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中產(chǎn)生級(jí)聯(lián)效應(yīng)；同時(shí)CIPN中還存在離子通道、神經(jīng)遞質(zhì)以及細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及結(jié)構(gòu)的改變[16]。雖然目前疼痛模型已經(jīng)建立成熟，但是關(guān)于感覺缺失、麻木等癥狀的高質(zhì)量模型尚未建立[13，17]。盡管CIPN很難預(yù)測(cè)，但是已知危險(xiǎn)因素包括使用過神經(jīng)毒性藥物、糖尿病、缺乏維生素B12、非洲裔，老年、肥胖；此外，大量基因變異已經(jīng)被確認(rèn)與增加CIPN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，例如GSTP1，CYP2C8和 AGXT，但是目前尚無數(shù)據(jù)報(bào)道已復(fù)制出相關(guān)基因[18-19]。在臨床上應(yīng)用神經(jīng)毒性化療藥時(shí)應(yīng)特別關(guān)注存在這些危險(xiǎn)因素的患者。

由于臨床上缺少針對(duì)CIPN的具體可靠的診斷試驗(yàn)，目前診斷主要依靠臨床標(biāo)準(zhǔn)，如臨床癥狀和體征，電生理測(cè)量(EPM，如神經(jīng)傳導(dǎo)速度和肌電圖)，定量感覺測(cè)試(QST，如震動(dòng)覺閾值)。這些診斷方法基本上可以歸為兩類，即主觀和客觀評(píng)價(jià)方法。主觀評(píng)價(jià)方法即醫(yī)生/患者評(píng)價(jià)量表，這類方法主要基于患者主觀描述癥狀的嚴(yán)重程度及醫(yī)生對(duì)體征的客觀評(píng)價(jià)，缺點(diǎn)主要是過度依賴于主觀癥狀，且不同評(píng)價(jià)者之間存在差異(包括不同醫(yī)生之間，醫(yī)生和患者之間)[20]；客觀評(píng)價(jià)方法如EPM、QST、神經(jīng)活檢，缺點(diǎn)是并不總是與患者的癥狀及功能損害一致，并且這些方法并不能發(fā)現(xiàn)早期小神經(jīng)纖維的功能損害[21]，且有研究顯示在檢測(cè)CIPN中未能證實(shí)EPS比簡單的臨床癥狀評(píng)分系統(tǒng)有明顯優(yōu)勢(shì)[22]。本實(shí)驗(yàn)采的是目前臨床上最常用的NCI-CTCAE第4版標(biāo)準(zhǔn)，其主要基于對(duì)功能的影響程度。當(dāng)評(píng)價(jià)是否需要?jiǎng)┝繙p量時(shí)這是一個(gè)比較實(shí)用的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，但是對(duì)于區(qū)分CIPN發(fā)生發(fā)展過程中的不同種類及表現(xiàn)卻沒有太大價(jià)值，也無法完全描述CIPN的真正差異和頻率，也就無法預(yù)測(cè)CIPN及揭示CIPN機(jī)制[13]，而了解發(fā)生機(jī)制對(duì)預(yù)防及治療CIPN十分關(guān)鍵。

在CIPN的防治方面，最關(guān)鍵的問題是找到既能有效預(yù)防或治療CIPN又不影響化療藥物療效且毒性較小的治療手段，即獲益風(fēng)險(xiǎn)比最大化。據(jù)統(tǒng)計(jì)已有42項(xiàng)關(guān)于預(yù)防CIPN的隨機(jī)對(duì)照臨床藥物試驗(yàn)，但沒有一項(xiàng)能強(qiáng)有力證明某種藥物的有效性；同樣也存在大量研究治療CIPN的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，但結(jié)果與預(yù)防CIPN一樣，大多都是陰性結(jié)果[23]?；谛〔糠株栃越Y(jié)果以及參考其它類神經(jīng)病變(如糖尿病神經(jīng)病變、急性帶狀皰疹后神經(jīng)痛)數(shù)據(jù)，ASCO指南推薦臨床醫(yī)生可以對(duì)有癥狀的患者應(yīng)用度洛西丁，另外，雖然沒有可靠數(shù)據(jù)，ASCO也推薦了加巴噴丁、普瑞巴林、三環(huán)類抗抑郁藥以及BAK外用乳膏(一種含巴氯芬、阿米替林、氯胺酮的外用乳膏)等藥物可用于部分篩選患者的試驗(yàn)性治療。目前一些關(guān)于其他有效藥物、針灸、外用薄荷醇以及皮膚電刺激裝置的研究正在進(jìn)行中[23]。而目前干預(yù)臨床試驗(yàn)的最大限制因素是我們尚未完全掌握CIPN的病理生理機(jī)制[13]?？傊?，所報(bào)道的措施主要涉及鎮(zhèn)痛(三環(huán)類抗抑郁藥，抗癲癇藥等)、神經(jīng)營養(yǎng)和修復(fù)(如維生素類)、替代治療(如針灸)、電刺激[23]、降低化療藥物的劑量、延長化療周期或停藥等措施。

本研究采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究方法，研究復(fù)方曲肽注射液對(duì)CIPN的預(yù)防及治療作用，效果明顯。本組資料顯示，復(fù)方曲肽注射液在預(yù)防和治療化療藥物所致的周圍神經(jīng)病方面有一定療效，且不良反應(yīng)少見，觀察組28例患者均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。由于試驗(yàn)條件的限制，本研究存在諸多不足：首先由于目前CIPN治療尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)用藥，所以本試驗(yàn)未采用標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照，而是空白對(duì)照。其次，由于本研究樣本量較少，觀察時(shí)間較短，未對(duì)具體化療藥物、化療周期及聯(lián)合用藥等相關(guān)因素進(jìn)行亞組分析(但比較基線水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異)，亦未追蹤復(fù)方曲肽注射液對(duì)于遠(yuǎn)期神經(jīng)損害的防治作用以及對(duì)CIPN的延遲作用，因此尚需要大樣本研究以及長期的隨訪進(jìn)一步驗(yàn)證療效；再次，同樣由于樣本量限制，本研究未將復(fù)方曲肽注射液預(yù)防和治療CIPN的作用分開研究，只在亞組少數(shù)病例中做了相關(guān)分析；此外，本研究依據(jù)臨床上最常用的CTCAE第4版評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)CIPN，但此標(biāo)準(zhǔn)存在一定的主觀性，如果能結(jié)合一些客觀評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，如EPM、QST，試驗(yàn)結(jié)果會(huì)更嚴(yán)謹(jǐn)；最后，本試驗(yàn)中復(fù)方曲肽注射液的療程是依據(jù)是綜合考慮患者的住院期間用藥便利及經(jīng)濟(jì)等因素制定的，雖然顯示了一定療效，但在最佳療程推薦上仍需進(jìn)一步的探討?？傊狙芯匡@示復(fù)方曲肽注射液預(yù)防和治療化療藥物引起的周圍神經(jīng)毒性有一定的療效，值得臨床擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

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(本文編輯：張陣陣)

Clinical study on the prevention and treatment of peripheral neuropathy by compound troxerutin and poreine cerebroside injection after chemotherapy in tumor patients

KouXiaoxue,HuYi,PengLiang,LinghuRuixia,YangJunlan

(GeneralHospital,CPLA,Beijing100081,China)

Objective To observe the therapeutic effects of compound troxerutin and poreine cerebroside injection on the prevention and treatment of peripheral neuropathy in the patients after chemotherapy.Methods Clinical data of 58 tumor patients who

chemotherapy in the hospital from Aug. 2015 to Feb. 2016 were collected for the study, and the patients were randomly divided into two groups: the treatment group (n=28) and the blank control group (n=28). The treatment group received compound troxerutin and poreine cerebroside injection at a dosage of 10ml, once a day, for a succession of 3 days. Assessments of peripheral neuropathy were made by CTCAE standards and the obtained results were analyzed and compared in the patients of the 2 groups both before and after 2 cycles of chemotherapy.Results The patients all completed medical follow-ups. Before therapy, there were no statistical differences in the classification of peripheral neuropathy in the patients of the 2 groups(P>0.05). After therapy, statistical differences in the classification of peripheral neuropathy could be seen in the patients of the 2 groups(P>0.05). There were 15 patients with peripheral neuropathy before therapy. Analysis indicated that total effective rate of the treatment group was 75.00%, while that of the control treatment group was 0, and obvious statistical significance could be found when comparisons were made between the 2 groups (P<0.05). Conclusion Compound troxerutin and poreine cerebroside injection could produce good effect on the prevention and treatment of peripheral neuropathy induced by chemotherapy, and it was worth further clinical study by larger samples.

Compound troxerutin and poreine cerebroside injection; Chemotherapy; Peripheral neuropathy

100081 北京，解放軍總醫(yī)院

楊俊蘭，電子信箱：yangjunlan301@sina.cn

R575.3

A

10.3969/j.issn.1009-0754.2017.04.014

2016-03-06)