Venus—A心臟瓣膜的中國設(shè)計和臨床進展

費菲

目前我國尚無鈣化性主動脈瓣狹窄相關(guān)流行病學(xué)資料，但隨著我國老齡患者數(shù)量不斷增多，主動脈瓣狹窄（AS）患病率呈現(xiàn)增長趨勢。主動脈瓣狹窄會引起心排出量降低，誘發(fā)心力衰竭、心絞痛，導(dǎo)致暈厥和猝死。藥物治療與球囊擴張只能暫時緩解癥狀，通常應(yīng)進行外科換瓣手術(shù)。未接受治療的AS患者出現(xiàn)癥狀后2年的死亡率達(dá)50%，來自歐洲的一項瓣膜性心臟病調(diào)查結(jié)果顯示，33%的患者因年齡較大、存在多種合并癥、體質(zhì)弱等原因不能接受外科手術(shù)治療。經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣植入術(shù)（“TAVR”或“TAVI”）成為解決心臟瓣膜疾病的重要手段。

2017年3月31日，我國首項經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣Venus A-valveⅢ期臨床試驗2年數(shù)據(jù)發(fā)布，同時介紹了基于預(yù)裝載“干膜”技術(shù)的Venibri瓣膜的應(yīng)用經(jīng)驗，為國產(chǎn)主動脈瓣瓣膜的臨床應(yīng)用提供了充分證據(jù)支持。Venus A-valveⅢ期臨床試驗主要研究者、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院副院長、國家心血管病中心副主任楊躍進介紹，Venus A-valve瓣膜是適合中國人瓣膜病特點的瓣膜支架，其徑向支撐力強，可以適應(yīng)國人鈣化更重、二瓣化比例高的特點。研究顯示，該瓣膜置入成功率高，與國外產(chǎn)品及臨床試驗結(jié)果類似，并發(fā)癥發(fā)生率也與國外報告類似，而2年全因死亡率低于國外第一代主動脈瓣膜產(chǎn)品。Venus A-valve研究中，瓣膜置入1年，患者血液動力學(xué)療效維持，術(shù)后永久起搏器的植入率與國外產(chǎn)品相當(dāng)或低于同類產(chǎn)品，處于可接受范圍。同時，真實世界手術(shù)高危人群的初步結(jié)果顯示，Venus A-valve與外科手術(shù)相比是安全和有效的。經(jīng)皮介入人工心臟瓣膜（Venus A-valve System）是我國第一項完成Ⅲ期臨床研究的主動脈瓣膜。

“攻克”鈣化性主動脈瓣狹窄的中國設(shè)計

2002年4月，法國醫(yī)生克里比耶（Alain Cribier）成功完成了全球首例人體經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置入術(shù)（TAVI），成為主動脈瓣狹窄領(lǐng)域技術(shù)發(fā)展的里程碑。

Venus A-valve經(jīng)皮介入人工主動脈瓣膜自膨脹工作原理，適合二瓣化主動脈瓣；環(huán)上瓣設(shè)計減少瓣膜血栓發(fā)生；不同高度鎖扣能保障更加穩(wěn)定的釋放；更強的支撐力適合二瓣化主動脈瓣、嚴(yán)重鈣化；流入道收口設(shè)計，可減少傳導(dǎo)阻滯發(fā)生，減少起搏器植入率。

Venus A-valve研究技術(shù)路線由高潤霖院士牽頭，將不適合外科手術(shù)、有癥狀的重度主動脈瓣狹窄（AS）患者，經(jīng)心臟治療團隊討論，分為高風(fēng)險組和不能耐受介入手術(shù)者（保守治療）。主動脈瓣狹窄（AS）高風(fēng)險組進行TAVI治療進入研究。圍手術(shù)期術(shù)前評價應(yīng)用美國外科醫(yī)師協(xié)會評分（STS Score）、中國冠狀動脈旁路移植手術(shù)風(fēng)險評估系統(tǒng)（Sino Score）、歐洲心臟危險評估系統(tǒng)（Euro Score），經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置入術(shù)（TAVI）手術(shù)、術(shù)后管理、術(shù)后隨訪（30天、100天、360天）。不能耐受介入手術(shù)者進行保守治療。

研究由高潤霖院士發(fā)起并擔(dān)任項目負(fù)責(zé)人，Sievert Horst擔(dān)任學(xué)術(shù)顧問，Hasan Jilaihawi 負(fù)責(zé)核心實驗室，吳永健和徐波兩位教授擔(dān)任秘書長，楊躍進、吳永健、陳茂、王建安、孔祥清、張瑞巖等教授擔(dān)任主要研究者。

主要入選標(biāo)準(zhǔn)為退行性主動脈瓣病變狹窄（包括自體主動脈瓣及功能嚴(yán)重?fù)p害的人工主動脈瓣生物瓣），超聲心動圖測量平均跨瓣壓差≥40mm Hg，或主動脈射血峰值≥4.0m/s，或主動脈瓣口面積<0.8cm2（或AVA指數(shù)<0.5cm2/m2）；具有主動脈瓣狹窄癥狀，紐約心臟病學(xué)會（NYHA）功能Ⅱ級或Ⅱ級以上，外科手術(shù)風(fēng)險計算STS≥4%或經(jīng)研究者判定有顯著的外科手術(shù)禁忌證。主要排除標(biāo)準(zhǔn)為主動脈瓣為先天性單瓣或非鈣化瓣膜或二瓣化畸形伴下述情況：雙側(cè)顳葉嚴(yán)重、彌漫性鈣化，尤其是對口緣鈣化，雙側(cè)顳葉嚴(yán)重不對稱；累及顳葉結(jié)合部，嚴(yán)重限制活動；估計植入瓣膜無法正常工作；升主動脈擴張≥50mm。任何位置已植入的人工心臟瓣膜（除外功能嚴(yán)重?fù)p害的主動脈瓣生物瓣膜），人工環(huán)，嚴(yán)重二尖瓣環(huán)鈣化（MAC），嚴(yán)重（>3+）二尖瓣功能不全，或Gorelin綜合征；嚴(yán)重心室功能不全，左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）<20%；主動脈瓣葉鈣化斑塊接近冠脈口，低于15mm必須十分謹(jǐn)慎，10mm是底限；影像學(xué)資料提示主動脈瓣葉嚴(yán)重鈣化。

研究目的：對Venus MedTech經(jīng)導(dǎo)管介入人工心臟瓣膜系統(tǒng)性能，以及經(jīng)導(dǎo)管植入的安全性和臨床獲益進行評估，連續(xù)觀察12個月的安全性和有效性。主要研究終點是術(shù)后12個月內(nèi)的全因死亡或嚴(yán)重卒中。研究設(shè)計為單組目標(biāo)值設(shè)計，方案規(guī)定80例受試者在出院時和術(shù)后30天進行安全性和有效性評估，并于術(shù)后6個月和12個月對瓣膜安全性、有效性和植入效果進行隨訪。參照國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）新發(fā)布的關(guān)于《經(jīng)導(dǎo)管植入式主動脈瓣膜的臨床試驗審查原則》征求意見的通知精神，研究者與申辦方研究決定并經(jīng)倫理委員會通過，在受試者入選完成后，增加20例STS評分不低于8的高?；颊?，其余入選及排除標(biāo)準(zhǔn)與研究方案相同，隨訪至術(shù)后30天，主要終點為30天全因死亡或腦卒中復(fù)合終點。研究時間：2012年9月至2015年6月。研究入選101例，分布在阜外醫(yī)院（n=48），江蘇省人民醫(yī)院（n=6），四川華西醫(yī)院（n=35）上海瑞金醫(yī)院（n=2），浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院（n=10），華西醫(yī)院（n=35）。

基線數(shù)據(jù)：年齡（75.86±6.45）歲，男性58例（57.4%），身高（161.95±8.97）m，體重（59.24±10.38）kg，身體質(zhì)量指數(shù) （22.68±4.18）kg/m2，STS評分（6.68±3.72）%，心功能分級NYHA≥Ⅲ級80例（79.2%），暈厥21例（20.8%）。CT結(jié)果顯示，主動脈瓣環(huán)長徑（26.98±2.97）mm，主動脈瓣環(huán)短徑（20.99±2.74）mm，主動脈竇部直徑（32.73±4.58）mm，主動脈竇管交界處長軸（31.06±4.04）mm，主動脈竇管交界處短軸（29.19±3.72）mm，升主動脈長軸（36.62±4.54）mm，升主動脈短軸（35.41±4.42）mm，瓣環(huán)距左冠狀動脈高度（15.22±3.44）mm，瓣環(huán)距右冠狀動脈高度（16.98±3.21）mm，鈣化積分（497.34±383.04）。

研究統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，94.1%的手術(shù)成功（95/101），出院時人工主動脈瓣膜功能正常，術(shù)后1周或出院時經(jīng)胸超聲心動圖（TTE）顯示人工主動脈瓣膜釋放完全且功能正常，且無主要不良事件（MAE）。6例TAVI手術(shù)失敗，其中2例因瓣膜脫位轉(zhuǎn)外科開胸手術(shù)置換（SAVR，其中1例死亡，1例病情平穩(wěn)出院；1例鈣化嚴(yán)重瓣膜不能完全釋放轉(zhuǎn)外科開胸手術(shù)置換（SAVR）后病情平穩(wěn)出院；2例出院前發(fā)生MAE事件（心肌梗死），對癥治療后其中1例死亡，1例病情平穩(wěn)出院；1例TAVI術(shù)后多器官衰竭，對癥治療后死亡。Venus A-Valve 經(jīng)皮介入人工心臟瓣膜完成術(shù)后3天全因死亡為4.5%，12個月全因死亡為8%，24個月全因死亡為10%，相比同級別研究具有一定的優(yōu)勢（同級別研究3天全因死亡25%，12個月全因死亡50%）。首例受試者術(shù)后4.5年，目前身體狀況良好。30天時主動脈瓣反流5.6%，瓣周反流33.3%；6個月時主動脈瓣返流3.6%，瓣周反流33.3%，12個月時主動脈瓣反流7.8%，瓣周反流28.9%（輕中度），只有3.3%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的瓣周漏。2014年9月13日，全美介入心臟年會（TCT）的開幕式上，實況轉(zhuǎn)播了阜外醫(yī)院使用Venus A為1例主動脈瓣狹窄（二葉瓣）患者實施心臟瓣膜置換。

Venus A-ValveⅢ期臨床研究1年全因死亡率相較于Pivote研究（CoreValve US Trial）的介入治療為5.9% vs.14.2%，Pivote研究外科開胸手術(shù)置換（SAVR）1年全因死亡19.1%。Venus A-Valve 2年主要終點事件為7.1%，低于PARTNER 2A研究隨訪至2年時主要終點事件TAVR組的19.3%和SAVR組的21.1%。

楊躍進教授總結(jié)說，較西方人群，我國主動脈瓣狹窄的患者具有鈣化重、二瓣化率高的特點，而據(jù)此特點研發(fā)Venus A-valve是符合我國瓣膜病特點的瓣膜。其植入成功率高，即刻/長期血液動力學(xué)穩(wěn)定，并發(fā)癥發(fā)生率與國外報告類似，術(shù)后永久起搏器的植入率與國外產(chǎn)品相當(dāng)或更低，長期預(yù)后好。

院長小傳

楊躍進，現(xiàn)任國家心血管病中心副主任、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院副院長。兼任中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會前任副主任委員。中華醫(yī)學(xué)會北京分會心血管病委員會和老年病委員會委員、中華醫(yī)學(xué)會中華醫(yī)學(xué)青年獎的評審委員。擅長冠心病的診治和介入治療；急性心肌梗死的急救、心室重構(gòu)的防治和心功能的保護；心血管病急癥的救治和疑難病癥的診治；心力衰竭的防治；以及超聲心動圖評價心功能的技術(shù)。針對心血管病領(lǐng)域里前沿問題，積極開展科學(xué)研究工作，他曾負(fù)責(zé)主持和承擔(dān)了醫(yī)科院、衛(wèi)生部、國家教委和國家自然科學(xué)基金課題，以及科技部“863”“十五”攻關(guān)和公益基金分課題共10項。