骨軟骨一體化仿生支架的研究現(xiàn)狀與展望

張學(xué)亮，劉舒云，郭維民，張雨，陳明學(xué)，荊曉光，張增增，張彬，沈師，李建偉，郭全義

骨軟骨一體化仿生支架的研究現(xiàn)狀與展望

張學(xué)亮，劉舒云，郭維民，張雨，陳明學(xué)，荊曉光，張增增，張彬，沈師，李建偉，郭全義

關(guān)節(jié)軟骨在日常關(guān)節(jié)活動中發(fā)揮著重要的作用，而隨著社會人口老齡化所導(dǎo)致的退行性軟骨損傷與年輕患者不恰當(dāng)?shù)倪\動帶來的運動損傷等，使得關(guān)節(jié)軟骨損傷的發(fā)病率在不斷地上升，且損傷患者也漸趨于年輕化。關(guān)節(jié)軟骨雖有其相應(yīng)的代謝活動，但因其缺乏神經(jīng)、血管及淋巴組織，軟骨一旦破壞便難以自我恢復(fù)與再生。如圖 1 所示，常見的關(guān)節(jié)軟骨損傷中，按其損傷程度大體可以分為三種類型：部分軟骨損傷、全層軟骨損傷與骨軟骨缺損。若部分軟骨損傷與全層軟骨損傷早期未及時發(fā)現(xiàn)并做相應(yīng)的處理，進(jìn)一步向下惡化便會演變成嚴(yán)重的骨軟骨缺損[1]；相應(yīng)的軟骨下骨損傷后，向上侵襲上層的軟骨層也會造成整體的骨軟骨損傷。因此無論是自上而下所致的骨軟骨損傷還是自下而上導(dǎo)致的骨軟骨損傷，都嚴(yán)重影響人體關(guān)節(jié)的正?；顒?，其不僅給患者的日常生活帶來極大的不便，而且給患者造成巨大的經(jīng)濟與心理負(fù)擔(dān)，同時也消耗著大量的社會公共醫(yī)療資源。因此，尋求一種有效的骨軟骨修復(fù)策略，既是社會的迫切需求與盼望，也是臨床醫(yī)生與科學(xué)家亟待解決的臨床科學(xué)問題之一。

圖1 常見的骨軟骨缺損類型（A：部分軟骨損傷；B：全層軟骨損傷；C：骨軟骨缺損）

近年來，隨著組織工程再生醫(yī)學(xué)的出現(xiàn)和不斷發(fā)展，為骨軟骨損傷后的修復(fù)與再生帶來了新的希望。組織工程再生醫(yī)學(xué)主要包括三個因素：生物支架、種子細(xì)胞與生長因子[2]，其中生物支架作為骨軟骨缺損修復(fù)再生過程中種子細(xì)胞和周圍正常組織滲透募集來的細(xì)胞黏附、生長、增殖與分化的基礎(chǔ)，不僅為缺損區(qū)的修復(fù)與再生提供適宜的生物學(xué)環(huán)境，而且生物支架的空間結(jié)構(gòu)與機械強度也為骨軟骨損傷后的修復(fù)與再生提供有利的力學(xué)微環(huán)境。因此，利用合適的組織工程骨軟骨一體化仿生多相梯度支架，可以有效地幫助解決骨軟骨損傷后修復(fù)與再生的難題，為骨軟骨損傷后的修復(fù)再生治療提供一種新的技術(shù)與方法。

1 復(fù)雜的骨軟骨解剖結(jié)構(gòu)

根據(jù)關(guān)節(jié)軟骨表面到軟骨下骨的纖維走向、細(xì)胞形態(tài)與密度、糖胺多糖（glycosaminoglycans，GAGs）及各膠原含量、含水量等生物學(xué)差異與其相應(yīng)的力學(xué)梯度差異，可將關(guān)節(jié)骨軟骨大致分為五層：淺表層、中間層（過渡層）、深層（輻射層）、鈣化層、軟骨下骨層，前三層總稱為透明軟骨層，透明軟骨層與鈣化層交界處有一潮線結(jié)構(gòu)，將相對較軟的關(guān)節(jié)軟骨組織與相對堅硬的鈣化軟骨連接在一起，鈣化軟骨層下方為軟骨下骨平臺，兩層之間交錯結(jié)合錨定，交界處形成的結(jié)構(gòu)稱之為粘合線[3]。

1.1 透明軟骨層

淺表層占透明軟骨層總厚度的 10%～20%，以膠原纖維走向與軟骨表面平行且膠原纖維較細(xì)（4～12 nm），排列密集為特點。該層軟骨細(xì)胞分布密度較高，細(xì)胞形態(tài)多為瘦長的扁平狀細(xì)胞[4]。這一區(qū)域的軟骨細(xì)胞主要負(fù)責(zé)組織的外加生長，并被稱為持續(xù)型軟骨細(xì)胞。在淺表層的最上層區(qū)域覆蓋著薄薄的一層非細(xì)胞結(jié)構(gòu)，通常只有幾百納米，其主要作用為降低關(guān)節(jié)軟骨表面摩擦力[5]。這一大分子保護(hù)層糖蛋白含量較高，也被稱為淺表層黏膜蛋白多糖。淺表層 II 型膠原與含水量最高，I 型膠原與 GAGs 含量最低。由于淺表層的膠原纖維的排列走向與密度、含水量及 GAGs 含量使得該層的滲透率最高，并且能夠有效地優(yōu)化分散來自關(guān)節(jié)的剪切應(yīng)力。

位于淺表層下方的是中間層，也稱為過渡層。中間層占總透明軟骨層厚度的 40%～60%，膠原纖維較粗（9 ～60 nm），走向與關(guān)節(jié)軟骨表面交叉，排列不整齊。該層細(xì)胞為圓形且隨意排列的軟骨細(xì)胞，通常稱為增殖型軟骨細(xì)胞[6]。從淺表層到深層，II 型膠原與含水量呈遞減趨勢，I 型膠原與 GAGs 含量呈遞增趨勢。由于該層 GAGs 含量較高，組織的滲透率也低于淺表層，因此，中間層可適度調(diào)節(jié)和支持來自關(guān)節(jié)的壓縮應(yīng)力[7]。

關(guān)節(jié)軟骨的深層，即輻射層，占總透明軟骨層厚度的20%～50%，膠原纖維粗大（60～140 nm）且排列走向與關(guān)節(jié)軟骨表面垂直。該層軟骨細(xì)胞呈伸長型，有的近球狀，細(xì)胞密度與淺表層和中間層相比較低[8]。II 型膠原與含水量最少，I 型膠原與 GAGs 含量最高。深層的滲透率很低，幾乎沒有液體流動能通過該層組織。該層承受最大的界面間剪切應(yīng)力[9]。部分軟骨損傷的深度只涉及關(guān)節(jié)透明軟骨層，損傷較輕，潮線完整保留。

1.2 潮線與鈣化層

潮線介于深層與鈣化層間，研究發(fā)現(xiàn)隨年齡的增長，組織重建時，潮線的數(shù)目也相應(yīng)的增加。鈣化層位于潮線下方，富含磷灰石與堿性磷酸酶，組織礦化明顯，細(xì)胞密度較低，多為圓形肥大的軟骨細(xì)胞[10]，同時來自深層的部分粗大的膠原纖維透過潮線將鈣化層與透明軟骨層連接起來。潮線與鈣化層作為較軟的透明軟骨層與較硬的軟骨下骨平臺交界面，在生物學(xué)上，該層起著抑制來自骨層血管侵入的屏障作用，防止透明軟骨層礦化的發(fā)生；在力學(xué)上，該層在關(guān)節(jié)活動時承受極大的、多變的剪切應(yīng)力，為其連接的上下兩層提供緩沖性的力學(xué)性能支撐。另外從關(guān)節(jié)軟骨淺表層到軟骨下骨平臺，各層之間彈性模量差異巨大，透明軟骨淺表層、深層、鈣化軟骨層與軟骨下骨的壓縮模量大約分別為 0.079、2.1、320 MPa 與 5.7 GPa[11-12]，由此可見，潮線與鈣化層作為骨和軟骨的交界面，在一體化骨軟骨的結(jié)構(gòu)與功能中發(fā)揮著重要的作用。全層軟骨損傷深度達(dá)到鈣化軟骨層的水平，潮線不同程度的缺失，但損傷尚未傷及粘合線以下部分。

1.3 軟骨下骨層

軟骨下骨層位于粘合線下，主要是由膠原、層粘連蛋白、纖連蛋白等各類糖蛋白及長度為 20～80 nm，厚度為 2 ～5 nm 的羥基磷灰石組成的一種納米復(fù)合材料[13]。依據(jù)血管分布多少與孔隙率可將軟骨下骨層分為兩部分：相對位于上層，緊鄰鈣化軟骨下的為骨皮質(zhì)，有極少的血管分布與較低的孔隙率；位于下層較深的另一部分則為類海綿狀的松質(zhì)骨，這一部分則包含豐富的血管與隨機排列的骨小梁多孔結(jié)構(gòu)[14]。軟骨下骨層的完整性是否受到破壞是骨軟骨損傷的標(biāo)志。

2 目前治療骨軟骨缺損方法的優(yōu)勢與不足

臨床及實驗研究觀察發(fā)現(xiàn)，骨軟骨缺損由于傷及軟骨下骨，創(chuàng)面較深，其中嚴(yán)重的骨軟骨缺損需進(jìn)行創(chuàng)傷性較大的全膝關(guān)節(jié)置換，但是由于受到全膝關(guān)節(jié)置換假體的使用壽命限制，手術(shù)費用較高，術(shù)后各項功能恢復(fù)活動受限等各因素的影響，無論從患者的心理接受程度上或?qū)嶋H的修復(fù)效果上，都尚未令人滿意。除全膝關(guān)節(jié)置換外，目前其余的方法均為緩和姑息性治療，主要手術(shù)技術(shù)包括有：關(guān)節(jié)鏡清創(chuàng)術(shù)、微骨折、自體骨軟骨移植與鑲嵌成形術(shù)、異體骨軟骨移植及自體軟骨細(xì)胞的移植等[15]。如表 1 所示，目前用于骨軟骨缺損的臨床治療技術(shù)方案，也各有其相應(yīng)的優(yōu)缺點。

表1 目前膝關(guān)節(jié)骨軟骨缺損的手術(shù)治療方法

傳統(tǒng)的骨軟骨修復(fù)策略雖然具有其相應(yīng)的優(yōu)勢，但其固有的缺陷也很明顯，如關(guān)節(jié)鏡清創(chuàng)術(shù)治療效果不明顯；微骨折術(shù)后修復(fù)易形成纖維軟骨，而非正常的透明軟骨；自體或異體骨軟骨移植則存在移植組織來源受限，移植物來源區(qū)發(fā)病率高，缺損區(qū)的修復(fù)與周圍關(guān)節(jié)軟骨不吻合等相應(yīng)的問題，臨床實際修復(fù)效果不理想[23]?；诩?xì)胞的治療方法，如自體軟骨細(xì)胞移植與自體軟骨細(xì)胞外基質(zhì)移植，亦存在修復(fù)區(qū)可能產(chǎn)生纖維軟骨、修復(fù)填充不完整、與周圍組織的整合較差等問題，其實際效果也尚未得到統(tǒng)一認(rèn)可。因此，目前臨床中骨軟骨損傷尚缺乏切實有效的修復(fù)治療手段。

3 組織工程骨軟骨一體化仿生支架

3.1 骨軟骨缺損治療的新思路

組織工程技術(shù)的發(fā)展為骨軟骨缺損的治療提供了一種新的思路。通過利用組織工程骨軟骨一體化仿生支架，并結(jié)合現(xiàn)有治療方法中的相關(guān)優(yōu)勢，優(yōu)化支架植入時的手術(shù)路徑與手術(shù)操作，同時制定系統(tǒng)化、個性化的術(shù)后康復(fù)理療方案，從而獲得更好的遠(yuǎn)期修復(fù)效果。系統(tǒng)地回顧研究國內(nèi)外組織工程骨軟骨一體化支架修復(fù)材料的現(xiàn)狀，發(fā)現(xiàn)目前應(yīng)用于骨軟骨缺損修復(fù)的生物支架主要集中于負(fù)載細(xì)胞或因子型支架與非負(fù)載型支架兩個方面[24-25]。

部分實驗研究發(fā)現(xiàn)，由于受到支架為細(xì)胞或因子提供的微環(huán)境與實驗動物體內(nèi)的局部微環(huán)境相差甚遠(yuǎn)，且種植于支架內(nèi)的細(xì)胞極易流失，在其培養(yǎng)與傳代過程中細(xì)胞去分化現(xiàn)象嚴(yán)重，也易污染等科學(xué)性問題的影響；同時受到細(xì)胞來源與相應(yīng)的醫(yī)學(xué)倫理學(xué)等社會性問題的約束，導(dǎo)致負(fù)載細(xì)胞或因子型支架不僅制備流程復(fù)雜煩瑣，而且其實際的修復(fù)效果與非負(fù)載型支架修復(fù)再生的效果相比也無明顯差異，甚至研究發(fā)現(xiàn)非負(fù)載細(xì)胞型支架通過支架的生物學(xué)與力學(xué)特性，為周圍組織中細(xì)胞的滲透和募集來自骨髓腔的細(xì)胞提供相應(yīng)的生物學(xué)線索與力學(xué)環(huán)境，最終其修復(fù)的結(jié)果更加完整，再生效果亦更加明顯[26-27]。因此，在實驗研究中與實際臨床應(yīng)用中，非負(fù)載細(xì)胞型支架修復(fù)再生骨軟骨缺損已成為研究應(yīng)用的熱點性骨科再生醫(yī)學(xué)問題。

3.2 理想的骨軟骨支架材料特點

生物支架作為骨軟骨缺損后修復(fù)再生的框架與暫時性替代物，在后期骨軟骨修復(fù)再生的過程中，其對周圍組織細(xì)胞的滲透與募集、黏附、生長與繁殖，正常細(xì)胞外基質(zhì)的分泌發(fā)揮重要作用[28]。理想的骨軟骨一體化仿生支架應(yīng)為細(xì)胞生長提供良好的微環(huán)境，同時在組織工程骨軟骨支架修復(fù)再生中主要應(yīng)具備以下特點：支架材料應(yīng)安全無毒，不僅材料所含成分安全且其體內(nèi)修復(fù)過程中相應(yīng)的降解產(chǎn)物也應(yīng)以不引發(fā)炎癥反應(yīng)和毒性反應(yīng)為前提；支架在體內(nèi)的降解速率應(yīng)與其修復(fù)再生的過程盡量保持一致；應(yīng)具備良好的生物相容性與表面活性，即支架在修復(fù)過程中應(yīng)與周圍組織融為一體，且支架表面應(yīng)有利于細(xì)胞的黏附和生長增殖，同時也不引起機體相應(yīng)的免疫排斥反應(yīng)；支架材料應(yīng)擁有一定的力學(xué)特性，均勻的孔徑及相應(yīng)的孔隙率，拉伸性能、彈性模量都應(yīng)與天然骨軟骨結(jié)構(gòu)接近，確保其在修復(fù)過程中受到復(fù)雜的力學(xué)刺激時的穩(wěn)定性[29-30]。

3.3 常見的骨軟骨一體化支架材料的分類

組織工程骨軟骨一體化仿生支架依據(jù)層次結(jié)構(gòu)與成分的不同，可以分為單相支架、雙相支架、三相或多相支架，支架每層均由不同性能的材料或結(jié)構(gòu)類型組成[31]。目前實驗研究與臨床實際應(yīng)用中常見的骨軟骨支架材料[30,32-34]如表 2 所示。

表2 常見的骨軟骨生物支架材料

3.4 不同支架材料的生物學(xué)與力學(xué)性能

3.4.1 天然生物支架材料 各類組織工程骨軟骨支架因成分及結(jié)構(gòu)不同，其相應(yīng)的生物學(xué)與力學(xué)性能也不同。如天然生物支架材料雖具有生物相容性好，細(xì)胞親和力與可降解程度高，有利于后期滲透和募集的細(xì)胞黏附與增殖的優(yōu)勢，但其也有力學(xué)性能較差，降解速度過快，來源有限等缺點[35]。

膠原作為動物組織中含量最為豐富的蛋白質(zhì)之一，其主要作用為提供和維持細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)完整性，而軟骨與骨的細(xì)胞外基質(zhì)中又富含膠原，因此膠原成為骨軟骨組織工程的理想生物支架材料[43]。實驗研究表明，在 3D 膠原凝膠中軟骨細(xì)胞能較好地維持其正常軟骨細(xì)胞表型，同時在組織修復(fù)與傷口愈合過程中膠原也發(fā)揮著重要作用。然而，由于膠原較差的力學(xué)性能也限制了其在負(fù)重區(qū)組織修復(fù)中的應(yīng)用。目前，膠原與生物陶瓷的復(fù)合材料已被廣泛研究用來提高膠原的力學(xué)性能，但其免疫原性、大規(guī)模生產(chǎn)和純化仍然是限制膠原臨床應(yīng)用的主要問題。

殼聚糖是骨軟骨組織工程中另外一種正在被廣泛研究的天然生物材料，其化學(xué)結(jié)構(gòu)類似于在軟骨細(xì)胞外基質(zhì)中發(fā)現(xiàn)的 GAGs 化學(xué)結(jié)構(gòu)，這種仿生的化學(xué)結(jié)構(gòu)性質(zhì)使其非常有利于軟骨細(xì)胞的形態(tài)發(fā)育、分化與增殖[37,44]。

3.4.2 人工合成支架材料與生物陶瓷材料 人工合成支架材料與生物陶瓷材料具有較好的力學(xué)特性，可塑性較強，降解率可控及來源廣泛，不受限制等優(yōu)勢，而其相應(yīng)的缺點即生物相容性較差，細(xì)胞親和力低，部分支架材料缺乏親水性，其降解產(chǎn)物可能存在一定的毒性等。

Shafiee 等[45]通過將親水性的聚乙烯醇（PVA）與疏水性的 PCL 用靜電紡絲技術(shù)混紡，來提高人工合成支架材料的親水性與細(xì)胞黏附率。并且其通過體外實驗和兔子的體內(nèi)實驗已證明 PVA 和 PCL 混紡確實可以提高間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）向軟骨分化與增殖的能力。生物陶瓷中生物玻璃、羥基磷灰石（HA）和磷酸三鈣（TCP）因其較強的力學(xué)強度，已成為骨組織工程中常見的支架材料，但其也有材料屬性較脆的相應(yīng)缺點。

3.4.3 復(fù)合材料 隨著組織工程的發(fā)展，人們?yōu)榭朔鲉我徊牧系娜秉c，而將兩種或者兩種以上的材料，依據(jù)其特性優(yōu)勢互補的原則，按一定比例或方式進(jìn)行搭配復(fù)合，設(shè)計出能夠滿足骨軟骨組織工程所需的理想支架。復(fù)合材料支架結(jié)合了各組成單項支架材料的優(yōu)勢：如降解速率可控，細(xì)胞相容性好，支架良好的親水性，生物力學(xué)強度適宜等特點。

Lee 和 Wu[46]用纖維蛋白、PCL 與磷酸三鈣（TCP）分層制造了兩種雙相支架，并在培養(yǎng)基中培養(yǎng)了適量的成軟骨和成骨細(xì)胞，相應(yīng)的種植于雙相支架上下層，最后用纖維蛋白膠將兩層黏合成一整體。然而由于通過黏合的方法并無法將兩層緊密結(jié)合在一起，最終兩層組織間出現(xiàn)了分離。Wang 等[47]通過液相合成擴散（LPCI）技術(shù)、改良熱致相分離（TIPS）等技術(shù)，利用豬的軟骨細(xì)胞外基質(zhì)與 nano-HA 制得雙相骨軟骨支架，其中骨層由兩者按比例混合構(gòu)成，軟骨層則由單獨的取向性豬軟骨細(xì)胞外基質(zhì)組成。由于軟骨細(xì)胞外基質(zhì)富含膠原和 GAGs，且其具有取向性結(jié)構(gòu)，作為軟骨層非常有利于軟骨細(xì)胞的生長與增殖，相應(yīng)的比例混合nano-HA 作為骨層可以縮小骨層結(jié)構(gòu)的孔徑，增強骨層的力學(xué)結(jié)構(gòu)，同時防止軟骨層的鈣化。

Vindas 等[48]用 3D 打印的磷酸鈣作為骨層基礎(chǔ)，由馬的軟骨細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成軟骨層，通過冷凍干燥與紫外線交聯(lián)技術(shù)制得雙相骨軟骨支架，但其在修復(fù)大動物馬的骨軟骨缺損實驗中由于觀察時間較短，實驗動物特殊，最終未達(dá)到預(yù)期的再生修復(fù)效果。Su 等[49]利用 Col II 與 CS 為材料制備了孔徑約 100 μm 的軟骨層，PLGA 作為骨層，孔徑為500 μm，并在此雙相支架上種植了納米磁性粒子標(biāo)記的軟骨細(xì)胞，觀察其在支架上的生長增殖與分布情況，從而進(jìn)一步研究此方法對骨軟骨修復(fù)再生的效果，實驗結(jié)果顯示其支架結(jié)構(gòu)與新技術(shù)標(biāo)記的細(xì)胞結(jié)合使用在修復(fù)再生骨軟骨缺損中具有很好的應(yīng)用前景。Harley 等[50]制備的骨軟骨一體化支架中軟骨層由 Col I 與 GAGs 混懸液構(gòu)成，骨層由Col I、GAGs 與 CaP 三者混懸液構(gòu)成，兩混懸液之間互相滲透結(jié)合，再通過物理化學(xué)交聯(lián)與冷凍干燥成型技術(shù)，形成了界面結(jié)合錨定緊密，不易分離的雙相骨軟骨支架。Zhang等[51]利用 3D 打印技術(shù)制備了軟骨層由 PEG 組成，骨層由 β-磷酸三鈣（β-TCP）構(gòu)成的雙相骨軟骨一體化支架，由于利用了特殊的制備方法使得雙相支架兩層間錨定結(jié)合相當(dāng)緊密，然后將其植入兔子膝關(guān)節(jié)骨軟骨造模缺損處，觀察52 周后發(fā)現(xiàn)缺損區(qū)修復(fù)再生效果明顯。

采用反復(fù)冷凍干燥技術(shù)與物理化學(xué)交聯(lián)法，制得多層以膠原為基礎(chǔ)的骨軟骨一體支架，其中骨層由 Col I 與 HA混合而成，鈣化層由 Col I、Col II 和 HA 組成，軟骨層由 Col I、Col II 和 HyA 構(gòu)成，并在大動物山羊的膝關(guān)節(jié)負(fù)重區(qū)與非負(fù)重區(qū)修復(fù)再生骨軟骨缺損取得令人滿意的結(jié)果[52-54]。有研究用醫(yī)用級的 PCL 材料通過熔融沉積成型技術(shù)（FDM）與電紡絲（ES）技術(shù)，制備了孔隙間互相連接，孔隙率為 70% 的雙相骨層支架，再將 2% 的 Alg 水凝膠按壓在其上方作為軟骨層，最后制得一體化的多相骨軟骨支架[55-56]。將 Col、HA 與 Mg 材料按不同比例混合制備了三相骨軟骨一體化支架，其中軟骨層由 100% 的 Col I組成，鈣化層由 40% 的 Mg-HA 和 60% 的 Col I 構(gòu)成，骨層則由 70% 的 Mg-HA 和 30% 的 Col I 構(gòu)成，其支架已在實驗中成功修復(fù)綿羊膝關(guān)節(jié)的骨軟骨缺損，且相關(guān)產(chǎn)品已獲歐盟臨床認(rèn)證并在 145 例的臨床試驗中取得很好的再生修復(fù)效果[57-58]。上述實驗結(jié)果證明組織工程骨軟骨一體化仿生支架具有較高的臨床試驗研究價值，其在骨軟骨缺損修復(fù)再生領(lǐng)域有巨大的應(yīng)用前景。

4 總結(jié)與展望

骨軟骨缺損是近年來臨床廣泛可見且較為嚴(yán)重的骨關(guān)節(jié)疾病，有效的修復(fù)與再生骨軟骨缺損一直是組織工程領(lǐng)域迫切需要解決的臨床科學(xué)難題。本文系統(tǒng)綜述了目前傳統(tǒng)的骨軟骨缺損治療手段所面臨的問題及組織工程骨軟骨一體化仿生支架的研究現(xiàn)狀。組織工程骨軟骨一體化支架不僅在結(jié)構(gòu)上仿生正常的骨軟骨結(jié)構(gòu)，同時在成分上也仿生天然的骨軟骨成分，達(dá)到結(jié)構(gòu)與成分的雙重仿生，最終實現(xiàn)有效地修復(fù)與再生骨軟骨缺損。但是，由于正常骨軟骨的解剖結(jié)構(gòu)與成分含量相當(dāng)復(fù)雜，同時在其修復(fù)與再生過程中，再生區(qū)時間與空間上發(fā)生的動態(tài)變化，使得骨軟骨缺損區(qū)的修復(fù)再生不僅僅是簡單的新生組織的“填充”，而是需要既可再生支持透明軟骨的軟骨下骨，又可再生與骨緊密結(jié)合的透明關(guān)節(jié)軟骨，實現(xiàn)軟骨-骨界面一體化的形成及軟骨、骨的并發(fā)性再生。

組織工程骨軟骨一體化支架雖然較好地解決了目前傳統(tǒng)治療手段中存在的一些問題，但也有其相應(yīng)的不足之處。如尚未進(jìn)行較為深入的骨軟骨一體化支架修復(fù)再生的機制性研究，無法從更為微觀的細(xì)胞分子水平闡明缺損區(qū)的修復(fù)再生機制。并且雖然骨軟骨一體化支架進(jìn)行了結(jié)構(gòu)與成分的雙重仿生，但其無論在生物學(xué)水平還是力學(xué)水平，都無法與正常骨軟骨結(jié)構(gòu)相比，也無法找到類似天然骨軟骨結(jié)構(gòu)的特殊材料。另外，鈣化層與潮線在骨軟骨結(jié)構(gòu)中發(fā)揮著重要作用，而一體化仿生支架尚難完全對其進(jìn)行仿生，因此，目前還未能較好地解決軟骨層鈣化問題與雙相、多相支架的兩層間易分離的問題。盡管如此，相信組織工程骨軟骨一體化仿生支架能夠通過利用新的制備技術(shù)與方法，如 3D 打印技術(shù)與靜電紡絲技術(shù)，發(fā)現(xiàn)或合成新的支架材料，同時結(jié)合多學(xué)科、多領(lǐng)域進(jìn)行醫(yī)工合作，綜合利用材料學(xué)、生物結(jié)構(gòu)學(xué)、生物力學(xué)等專業(yè)，最終解決骨軟骨缺損這一臨床科學(xué)難題。

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科技部印發(fā)《“十三五”健康產(chǎn)業(yè)科技創(chuàng)新專項規(guī)劃》

按照《中華人民共和國國民經(jīng)濟和社會發(fā)展第十三個五年規(guī)劃綱要》、《“十三五”國家科技創(chuàng)新規(guī)劃》、《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》等的總體部署，為加快推進(jìn)健康產(chǎn)業(yè)科技發(fā)展，打造經(jīng)濟發(fā)展新動能，促進(jìn)未來經(jīng)濟增長，引領(lǐng)健康服務(wù)模式變革，支撐健康中國建設(shè)，特制定《“十三五”健康產(chǎn)業(yè)科技創(chuàng)新專項規(guī)劃》。詳情請登錄國家科學(xué)技術(shù)部網(wǎng)站http://www.most.gov.cn/mostinfo/xinxifenlei/fgzc/gfxwj/gfxwj2017/201706/t20170614_133528.htm 查閱。

科技部印發(fā)《生物技術(shù)研究開發(fā)安全管理辦法》

為規(guī)范生物技術(shù)研究開發(fā)活動，促進(jìn)和保障生物技術(shù)研究開發(fā)活動健康有序發(fā)展，有效維護(hù)國家生物安全，科技部制定了《生物技術(shù)研究開發(fā)安全管理辦法》。詳情請登錄國家科學(xué)技術(shù)部網(wǎng)站 http://www.most.gov.cn/mostinfo/xinxifenlei/fgzc/gfxwj/gfxwj2017/201707/t20170725_134231.htm 查閱。

10.3969/j.issn.1673-713X.2017.04.010

國家自然科學(xué)基金（81472092）；國家重點研發(fā)計劃（2017YFC1104100）；北京市科技專項（Z161100005016059）

100853 北京，中國人民解放軍總醫(yī)院骨科研究所/骨科再生醫(yī)學(xué)北京市重點實驗室/全軍骨科戰(zhàn)創(chuàng)傷重點實驗室（張學(xué)亮、劉舒云、郭維民、張雨、陳明學(xué)、荊曉光、張增增、張彬、沈師、李建偉、郭全義）；030012 太原，山西省中醫(yī)藥研究院（張學(xué)亮、李建偉）

郭全義，Email：doctorguo_301@163.com；李建偉，Email：519951700@qq.com

2017-03-29