ACTN3基因R577X多態(tài)性與如皋地區(qū)漢族老年人群血脂水平的關(guān)聯(lián)研究

石建明 李林子 周 慧 王正棟 褚雪峰 朱銀圣 解雪娟 劉足云 金 力 王笑峰△

(1如皋市人民醫(yī)院長壽研究所 如皋 226500; 2復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院現(xiàn)代人類學(xué)教育部重點實驗室 上海 200438)

ACTN3基因R577X多態(tài)性與如皋地區(qū)漢族老年人群血脂水平的關(guān)聯(lián)研究

石建明1▲李林子2▲周 慧1王正棟1褚雪峰1朱銀圣1解雪娟1劉足云2金 力2王笑峰2△

(1如皋市人民醫(yī)院長壽研究所 如皋 226500;2復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院現(xiàn)代人類學(xué)教育部重點實驗室 上海 200438)

目的 探討中國漢族老年人群中ACTN3基因R577X多態(tài)性位點與血脂水平的關(guān)聯(lián)。方法 本研究基于如皋長壽及衰老隊列研究(Rugao Longevity and Ageing Study,RuLAS)的衰老子隊列人群?；蚍中筒捎肨aqman MGB方法。血脂檢測指標為總膽固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C),其切點依據(jù)NCEP ATPIII標準。通過協(xié)方差分析和Logistic回歸分析,探究R577X多態(tài)性位點與血脂異常之間的關(guān)聯(lián)。結(jié)果 本研究共納入1 618例樣本(男性741例,女性877例)。協(xié)方差分析發(fā)現(xiàn):在女性中RR、RX、XX基因型間TC和LDL-C水平差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(TC:5.13、5.29、5.43 mmol/L,P=0.004;LDL-C:2.76、2.88、3.00 mmol/L,P=0.004);在總?cè)巳褐蠷R、RX、XX基因型間TG水平(1.34、1.43、1.37 mmol/L)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.024)。Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),在總?cè)巳汉团灾蠿等位基因的拷貝數(shù)增加與TC水平和LDL-C水平異常升高具有顯著關(guān)聯(lián),總?cè)巳篢C:OR=1.184,95%CI為1.030～1.361,P=0.018;總?cè)巳篖DL-C:OR=1.332,95%CI為1.101～1.588,P=0.003;女性TC:OR=1.334,95%CI為1.102～1.616,P=0.003;女性LDL-C:OR=1.549,95%CI為1.208～1.986,P=0.001。調(diào)整其他協(xié)變量之后,以上關(guān)聯(lián)仍然顯著。結(jié)論 在如皋地區(qū)漢族女性老年人群中,ACTN3基因R577X多態(tài)性與血漿TC、LDL-C水平相關(guān)。

血脂異常;ACTN3基因; R577X多態(tài)性位點; 單核苷酸多態(tài)性

心血管疾病是一種典型的多基因遺傳病,在我國死因順位中排名首位,且死亡率逐年上升,嚴重威脅居民健康[1]。已有大量研究表明,血脂異常造成的脂代謝障礙是缺血性心腦血管發(fā)病的獨立風險因素,其本身也是受基因、環(huán)境共同作用的復(fù)雜疾病[1-2]。血脂是血漿中所含的脂類物質(zhì),血脂異常的基本類型包括高膽固醇血癥、高脂血癥、低高密度脂蛋白血癥等,表現(xiàn)為三酰甘油(triglycerides,TG)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol,LDL-C)的升高和高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol,HDL-C)的降低等[1, 3]。將血脂水平作為心血管疾病發(fā)生過程的中間表型,能為尋找心腦血管疾病的易感基因提供依據(jù)。

ACTN3基因是著名的“運動基因”,位于人體第11號染色體,編碼α-輔肌動蛋白3,參與構(gòu)成骨骼肌快肌纖維Z線,穩(wěn)定肌纖維的有序排列和肌肉收縮。ACTN3基因16號外顯子上存在R577X多態(tài)性(C1747T),為無義突變,突變后可導(dǎo)致α-輔肌動蛋白3表達缺失。這種缺失不會影響人體基本運動能力,其基本功能會由α-輔肌動蛋白2補償[4-5]。研究表明,RR基因型人群的快肌纖維比例明顯高于XX基因型人群[6]。肌肉中快肌纖維含量高,肌肉的爆發(fā)力和收縮速度會顯著提高,在澳大利亞優(yōu)秀的短跑運動員中發(fā)現(xiàn)R等位基因頻率顯著高于X等位基因,但R等位基因的缺失可能使運動員在耐力方面具有優(yōu)勢[7-8]。隨后有大量研究表明,R等位基因在提高肌肉速度及力量上有顯著的作用,X等位基因與肌肉耐力有關(guān)聯(lián)[9-11]。

骨骼肌承擔人體全部的活動,與人體代謝有密切聯(lián)系。XX基因型人群中2型糖尿病患病率更高,R等位基因可以提高慢性心臟衰竭患者的生存時間[12-13]。這些研究提示,R577X多態(tài)性與糖代謝、脂代謝等有潛在關(guān)聯(lián)。目前ACTN3基因多態(tài)性與脂代謝的相關(guān)研究較少。2015年Kim等[14]發(fā)現(xiàn)在韓國兒童群體中,HDL-C水平與ACTN3基因多態(tài)性相關(guān)。在中國漢族人群中更是未見報道。本研究旨在我國如皋地區(qū)漢族老年人群中探索ACTN3基因R577X多態(tài)性位點與血脂水平的關(guān)聯(lián),為進一步理解其與脂代謝的關(guān)聯(lián)提供線索。

資 料 和 方 法

研究對象 本研究樣本來自于“如皋長壽及衰老隊列研究(Rugao Longevity and Ageing Study,RuLAS)”中的“衰老子隊列研究”(n=1 788,70～84歲)。衰老子隊列基線由復(fù)旦大學(xué)與如皋市人民醫(yī)院于2014年11月共同發(fā)起,在如皋市江安鎮(zhèn)31個村范圍內(nèi)按性別和年齡分層隨機抽樣,目的是全面理解老年相關(guān)表型的患病率、發(fā)展軌跡和影響因素,并觀察我國社會和政策的變化對老年人群的影響。我們按年齡、性別比從江安鎮(zhèn)衛(wèi)生局所提供的老年人中隨機選取1 960名,由村醫(yī)負責聯(lián)系、通知受試者前往村衛(wèi)生室完成基線調(diào)查,具體方法參考文獻[15]執(zhí)行。最終取樣1 788例(70～84歲),男性830例,女性958例[15]。排除標準:自報告患有癌癥的患者(n=57),服用降血脂藥物者(n=11),在數(shù)據(jù)庫中TC、TG、HD-C、LDL-C、體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)、空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、收縮壓(systolic blood pressure,SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)、腰臀比(waist hip rate,WHR)缺失的樣本(n=96),基因分型失敗的樣本(n=18)。排除170例后納入研究1 618例。

資料采集 本研究通過復(fù)旦大學(xué)倫理委員會審核,資料及血樣的采集獲得受試者的知情同意。由接受過專業(yè)培訓(xùn)的村醫(yī)協(xié)助被招募者進行資料采集,采用格式和內(nèi)容統(tǒng)一的流行病學(xué)調(diào)查表,采集內(nèi)容包括人口學(xué)資料(性別、年齡、婚姻狀況、教育水平、收入等)、生活方式(吸煙情況、飲酒情況等)、慢性疾病(心腦血管疾病、癌癥、關(guān)節(jié)炎、慢性肺部疾病等)以及藥物使用情況等。由村醫(yī)經(jīng)過培訓(xùn)后對生化資料進行采集,現(xiàn)場采集被招募者血液樣本、指甲樣本、唾液樣本并現(xiàn)場分離分裝,采集后8 h內(nèi)對生化樣本進行檢測。

DNA抽提及基因分型 DNA抽提采用上海萊楓生物科技有限公司的血液基因組DNA提取試劑盒 DK603?；蚍中褪褂肨aqman MGB等位基因分型方法,由南京驥驁生物技術(shù)有限公司設(shè)計并合成探針和PCR反應(yīng)的引物。所有位點的分型成功率均超過98%。隨機挑取1%的樣本進行重復(fù)試驗,分型一致率在99.9%以上。

統(tǒng)計分析方法 數(shù)據(jù)分析使用SPSS 22.0軟件。首先,應(yīng)用χ2檢驗(Chi-square test)評估R577X位點在樣本中的分布是否符合Hardy-Weinbery平衡(Hardy-Weinberg Equilibrium,HWE),對TC、TG、HDL-C、LDL-C進行正態(tài)性檢驗。其次,采用一般線性回歸模型(General Linear Regression Model,GLM)分析各血脂成分與3種基因型的關(guān)系,校正性別和/或年齡;在隱性模型(Dominant Model,RR+RXvs.XX)和顯性模型(Recessive Model,RRvs.RX+XX)中,采用非參數(shù)Mann Whitney U檢驗分析各血脂成分與基因型的關(guān)系。最后,按照美國國家膽固醇教育計劃第3次報告(NCEPATPⅢ)中血脂異常的標準[3],將血脂水平分為正常和異常,其中TC、TG或LDL-C臨界升高和升高為異常,HDL-C降低為異常。通過Logistic回歸分析,校正年齡等因素后,分析血脂異常與等位基因X拷貝數(shù)之間的關(guān)聯(lián)。已知性別可能在R577X位點與其他表型之間關(guān)聯(lián)扮演重要作用[16]。除了在總?cè)巳褐羞M行分析,我們還做了性別分層分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

研究對象的基本特征 進入本研究的樣本數(shù)量為1 618例,其中男性741例,女性877例。研究對象的流行病學(xué)特征見表1。

基因分型結(jié)果及HWE檢驗 在所有樣本中,RR/RX/XX基因型頻數(shù)為595/749/274,最小等位基因頻率為0.401。HWE檢驗結(jié)果P值為0.145 (>0.05),表明樣本的基因型頻率分布符合HWE。

R577X基因型與血脂水平的關(guān)系 我們在女性中觀察到TC、LDL-C水平在RR、RX、XX基因型之間存在顯著差異(TC:5.13、5.29、5.43 mmol/L,P=0.004;LDL-C:2.76、2.88、3.00 mmol/L,P=0.004);在男性中未觀察到任何顯著性結(jié)果(表2)。TG水平在總?cè)巳褐蠷R、RX、XX基因型之間的TG水平也呈現(xiàn)顯著差異(1.34、1.43、1.37 mmol/L,P=0.024)。

顯性和隱性遺傳模型下R577X多態(tài)性與血脂水平的關(guān)系 在顯性和隱性模型下,我們發(fā)現(xiàn)總?cè)巳汉团缘腡C和LDL-C水平與不同基因型相關(guān)(表3)。隱性模型中,女性RR組和RR+RX組的TC水平分別是5.13和5.32 mmol/L (P=0.004),LDL-C水平分別是2.76和2.91 mmol/L (P=0.010)。僅在隱性模型中發(fā)現(xiàn)總?cè)巳汉湍行缘腡G水平與不同基因型相關(guān)(男性RR、RR+RX組TG水平分別是1.15、1.26 mmol/L,P=0.011)。

表1 研究對象的基本特征

aNumber of SS missing valueis 9;bNumber of AD missing value is 6.BMI:Body mass index;WC:Waistcircumference;HC:Hip circumference;WHR:Waist hip ratio;SBP:Systolic blood pressure;DBP:Diastolic blood pressure;FBG:Fasting blood glucose;TC:Total cholesterol;TG:Triglyceride;HDL-C:High-density lipoprotein cholesterol;LDL-C:Low-density lipoprotein cholesterol;GPA:General physical activity;MPA:Moderate physical activity; SS:Smokingstatus;AD:Alcohol drinking.Pvalues were obtained by Mann-Whitney test.1 mmHg=0.133 kPa.

表2 顯性和隱性遺傳模型下ACTN3基因R577X多態(tài)性與血脂水平的關(guān)系

TC:Total cholesterol; TG:Triglyceride; HDL-C:High-density lipoprotein cholesterol; LDL-C:Low-density lipoprotein cholesterol.Pvalues were obtained by Non-parametric test-Mann Whitney U test.

Logistic回歸分析R577X等位基因X與血脂異常的關(guān)系 在未校正任何因素時,在總?cè)巳汉团灾械任换騒的拷貝數(shù)增加與TC和LDL-C水平異常顯著關(guān)聯(lián)(總?cè)巳篢C:OR=1.184,95%CI為1.030～1.361,P=0.018;總?cè)巳篖DL-C:OR=1.332,95%CI為1.101～1.588,P=0.003;女性TC:OR=1.334,95%CI為1.102～1.616,P=0.003;女性LDL-C:OR=1.549,95%CI:1.208～1.986,P=0.001)。分別校正性別和/或年齡、BMI、WHR等因素后顯著性依然存在(表4)。在男性中未觀察到任何顯著性結(jié)果。

表3 ACTN3基因R577X基因型與血脂水平的關(guān)系

TC:Total cholesterol; TG:Triglyceride; HDL-C:High-density lipoprotein cholesterol; LDL-C:Low-density lipoprotein cholesterol.

表4 Logistic回歸分析ACTN3基因R577X等位基因X與血脂異常的關(guān)系

TC:Total cholesterol; TG:Triglyceride; HDL-C:High-density lipoprotein cholesterol; LDL-C:Low-density lipoprotein cholesterol.Model 1:Adjusted for sex and age (adjusted for age onlyin male and female groups); Model 2:Adjusted for BMI,WHR,FPG,SBP,DBP; Model 3:Adjusted for SS,AD,GPA,MPA; Model 4:Adjusted for all factors above.OR andPvalues were obtained by Logistic regression analysis.The number of missing sample is 15.

討 論

本文是在國人中開展的第一個針對ACTN3基因R577X多態(tài)性與血脂水平的關(guān)聯(lián)研究。研究發(fā)現(xiàn)ACTN3R577X基因多態(tài)性位點與如皋漢族老年女性TC和LDL-C水平具有顯著關(guān)聯(lián)。

多項研究已證實ACTN3基因R577X多態(tài)性位點與運動員的運動表現(xiàn)之間有關(guān)聯(lián)性[7-8,17]。在中國人群中,耐力型女運動員中XX基因型頻率和X等位基因頻率都顯著高于對照組,相比于其他人群,精英運動員中XX基因型頻率最高[18]。已有研究表明,ACTN3基因敲除小鼠股四頭肌糖原水平較高,在細胞代謝中會增強有氧呼吸途徑,減弱無氧呼吸途徑,提高與脂肪酸氧化相關(guān)的兩種線粒體酶的活性,并減弱糖原合成酶的活性[16],但這一結(jié)果在人體中沒有得以重復(fù)[19-20]。

本研究樣本中ACTN3最小等位基因頻率為0.401,接近于Hapmap 1-3期所給出的0.431。在亞洲(日本)普通人群(n=97)和運動員群體(n=253)中所報道的最小等位基因頻率分別為0.53和0.50[6,21]。這說明R577X多態(tài)性不僅在運動員群體中普遍分布,在普通人群中也有較高的普遍性。

近年來針對該基因多態(tài)性與代謝表型的研究所報道的結(jié)論與本研究不盡相同。造成這種差異的可能原因有:(1)研究對象的年齡范圍有差異。2016年,Nirengi等[22]發(fā)現(xiàn)在日本青年橄欖球運動員的[n=76,(19.8±0.9)歲]XX基因型中HDL-C水平顯著高于RR和RX基因型。2015年,Kim等[14]也在韓國兒童[n=788,(10.1±0.7)歲]中有相同的發(fā)現(xiàn),但對于TC、TG、LDL-C水平卻未獲得顯著性結(jié)果。本研究的對象是年齡介于70～84歲之間的中國漢族老年人。2011年有研究表明,ACTN3基因R577X多態(tài)性對不同年齡段女性(日本)的大腿中部肌肉橫截面積的影響不同[23]。青年及兒童處于生長發(fā)育過程中,新陳代謝速度較快,而老年人群整體代謝水平下降,兩者R577X多態(tài)性參與脂代謝的程度和作用機制可能不同。(2)本項研究中的樣本數(shù)量為1 618例,與以往針對R577X多態(tài)性對脂代謝影響的研究相比有一定優(yōu)勢。(3)研究對象所屬人種的遺傳背景不同。R577X多態(tài)性在不同人種中的最小等位基因頻率為0.55 (歐洲)、0.52 (亞洲)和0.09 (非洲)[16]。(4)本項研究的對象是沒有重大疾病、相對健康的人群。在HIV患者(n=65)中進行的該基因多態(tài)性位點與代謝表型的關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn),RR基因型患者的TG水平及血糖水平明顯低于RX及XX基因型,但TC和LDL-C水平與基因型無關(guān)聯(lián)。在進行飲食控制后,RR基因型患者的LDL-C水平降低得更多[24]。由于患有重大疾病的人群代謝紊亂,因此無法與健康人群中的結(jié)果相比。

由本研究結(jié)果可以明顯看出在性別分層中的區(qū)別,以往的研究中也有報道證明ACTN3基因多態(tài)性對代謝的影響在不同性別中有所不同[25]。我們再一次驗證了ACTN3基因R577X的X等位基因拷貝數(shù)增加是女性TC、LDL-C水平升高的風險因素。在隱性模型中,總?cè)巳汉湍行圆煌蛐椭蠺G水平存在差異,而在顯性模型中則未見明顯差異,這說明X等位基因影響TG水平。雖然TC水平受到X等位基因的影響而明顯升高,但是HDL-C水平與該基因多態(tài)性無關(guān)聯(lián)。

本研究的優(yōu)勢在于:樣本量大于以往的相關(guān)研究,且來自于未曾有過報道的中國漢族人群。雖然本研究的結(jié)論對于ACTN3基因R577X多態(tài)性對血脂水平的影響有一定的提示作用,但也存在局限性:(1)無法探索在不同年齡層中R577X多態(tài)性位點對血脂水平或代謝中間表型的影響的區(qū)別;(2)無法通過更多分層研究方式探索在不同健康狀況的人群中ACTN3基因多態(tài)性位點所起到的作用;(3)樣本量仍需提高,在低HDL-C分組中僅有90例HDL-C異常的樣本,這對于繼續(xù)探索R577X多態(tài)性與HDL-C的關(guān)系有一定的局限性。

綜上所述,本研究發(fā)現(xiàn)了ACTN3基因R577X多態(tài)性與中國漢族老年女性人群血漿TC和LDL-C水平的關(guān)聯(lián)。該基因多態(tài)性位點對血脂水平的影響還需在不同人群中加以驗證。

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Association betweenACTN3 gene R577X polymorphism and blood lipid levels in an elderly Chinese Han population in Rugao,China

SHI Jian-ming1▲, LI Lin-zi2▲, ZHOU Hui1, WANG Zheng-dong1, CHU Xue-feng1,ZHU Yin-sheng1, XIE Xue-juan1, LIU Zu-yun2, JIN Li2, WANG Xiao-feng2△

(1LongevityInstitute,RugaoPeople’sHospital,Rugao226500,JiangsuProvince,China;2MinistryofEducationKeyLaboratoryofContemporaryAnthropology,SchoolofLifeSciences,FudanUniversity,Shanghai200438,China)

Objective To explore the association betweenACTN3 gene R577X polymorphism and serum lipid levels in an elderly Chinese Han population. Methods This study was based on the ageing arm of The Rugao Longevity and Ageing Study (RuLAS).Genotyping was performed by Taqman MGB method.Lipids includedtotal cholesterol (TC),triglyceride (TG),high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) and low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C).Cut points of dyslipidemia were based on that reported in the NCEP ATPIII.We explored the associations between R577X polymorphism loci and dyslipidemia by using analysis of covariance and logistic regression analysis.Results Overall 1 618 samples was included (741 males and 877 females) in this study.Covariance analysis found that TC level of RR,XX and RX genotype in the general population were 1.34,1.37,1.43 mmol/L with an increasing trend (P=0.024);TC and LDL-C levels of RR,XX and RX genotype (TC:5.13,5.29,5.43 mmol/L,P=0.004;LDL-C:2.76,2.88,3.00 mmol/L,P=0.004) were significantly different in females.Logistic regression analysis showed that the increased copies of X allele were significantly associated with increased TC and LDL-C levels in the general population and females.For the general population,TC:OR=1.184,95%CI:1.030-1.361,P=0.018;LDL-C:OR=1.334,95%CI:1.101-1.588,P=0.003;For females,TC:OR=1.332,95% CI:1.102-1.616,P=0.003; LDL-C:OR=1.549,95%CI:1.208-1.986,P=0.001.After adjusting for other covariates,the above associations remained significant. ConclusionsACTN3 gene R577X polymorphism is associated with plasma TC and LDL-C levels in elderly woman of Han populations in Rugao,China.

dyslipidemia;ACTN3 gene; R577X polymorphism; single nucleotide polymorphisms

R181.3+3

A

10.3969/j.issn.1672-8467.2017.04.014

2016-07-25;編輯:段佳)

▲SHI Jian-ming and LI Lin-zi contributed equally to this work

△Corresponding author E-mail:xiaofengwang71@163.com