超敏肌鈣蛋白對維持性血液透析患者的短期預(yù)后作用

顧佳蕓 沈 波 吳 炯 戴 謙 曹旻璐 陳曦旻 郭 瑋 潘柏申△

(1復(fù)旦大學附屬中山醫(yī)院檢驗科, 2 腎內(nèi)科 上海 200032)

超敏肌鈣蛋白對維持性血液透析患者的短期預(yù)后作用

顧佳蕓1沈 波2吳 炯1戴 謙1曹旻璐1陳曦旻1郭 瑋1潘柏申1△

(1復(fù)旦大學附屬中山醫(yī)院檢驗科,2腎內(nèi)科 上海 200032)

目的 探討超敏肌鈣蛋白(high-sensitivity cardiac troponin T,hs-cTnT)對維持性血液透析(maintainance hemodialysis,MHD)患者的短期預(yù)后作用。方法 入組296例MHD患者,回顧性分析其臨床資料,患者血液透析前采集血清檢測hs-cTnT和相關(guān)心血管風險標志物。隨訪時間總長為13個月,記錄主要終點事件(全因死亡)及發(fā)生時間;用t檢驗、Mann-Whitney U檢驗和χ2檢驗分析比較全因死亡與生存組風險標志物之間的差異,使用X-tile計算出hs-cTnT的最佳二分位切點,繪制Kaplan-Meier生存曲線,用Logistic回歸分析高危及非高危hs-cTnT之間的死亡風險比。根據(jù)hs-cTnT健康人群第99百分位點將非高危組細分為中危組和低危組來進一步評估其對MHD患者短期預(yù)后的影響。結(jié)果 MHD患者生存與全因死亡組的血清hs-cTnT水平分別為0.05 (0.03～0.07)ng/mL和0.07(0.04～0.14)ng/mL (P=0.027);hs-cTnT的最佳二分位切點為0.1 ng/mL;高危組(hs-cTnT>0.1 ng/mL)患者生存率(76.67%)顯著低于非高危組(hs-cTnT≤0.1 ng/mL)患者生存率(96.62%)(P<0.05);高危組患者死亡風險較非高危組患者高7.288倍(P<0.001);在非高危人群組中,中危組(hs-cTnT>0.014 ng/mL)患者生存率低于低危組(hs-cTnT≤0.014 ng/mL)患者生存率,低危組在隨訪期間無死亡事件發(fā)生。結(jié)論 hs-cTnT是MHD患者死亡的獨立危險因素,并可作為MHD患者短期的死亡風險分級和預(yù)后評估的有力指標。

超敏肌鈣蛋白; 維持性血液透析; 危險分級; 預(yù)后評估

至2011年我國終末期腎病(end stage renal disease,ESRD)患者人數(shù)已逼近3000萬,ESRD患者生存期明顯下降,其生存期僅為普通人群的四分之一,年死亡率約為15%～20%[1]。ESRD患者主要死亡原因是心血管疾病,占全部死亡原因的39%～45%[2]。

心肌肌鈣蛋白(cardiac troponin,cTnT)是心肌損傷的特異性標志物,歐洲心臟病協(xié)會(ESC)、美國心臟病學會(ACC)、美國心臟協(xié)會(AHA)和世界心臟聯(lián)合會(WHF)均將其作為診斷心肌損傷,尤其是急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)的重要生物學標志物[3]。第5代超敏肌鈣蛋白T (high-sensitivity cTnT,hs-cTnT)在健康人群第99百分位點處的檢測靈敏度大大提高[3],可更早地檢出心肌損傷。其在正常人群中也可檢出[4],并與心血管疾病風險密切相關(guān)[58]。但hs-cTnT與維持性血液透析(maintainance hemodialysis,MHD)患者心血管疾病風險之間的關(guān)系目前尚未見報道。我們以需要進行MHD的ESRD患者為研究人群,觀察短期全因死亡時間的發(fā)生情況,并探討hs-cTnT對MHD患者的短期預(yù)后的作用。

資 料 和 方 法

研究對象 選取2011年12月至2012年12月就診于上海復(fù)旦大學附屬中山醫(yī)院,被診斷為ESRD并使用動靜脈內(nèi)瘺或長期深靜脈導(dǎo)管的穩(wěn)定透析患者共296例,其中男性184例,女性112例。患者均行標準碳酸氫鹽透析,3次/周,4 h/次,透析充分,尿素清除分數(shù)Kt/v≥1.3。排除惡性腫瘤,近1個月內(nèi)患急性炎癥、肝硬化或活動性肝病、胃腸道出血,嚴重心力衰竭及其他危重癥患者。

試劑與儀器 收集患者透析前空腹靜脈血(空腹12 h以上),1 739×g離心分離血清后于<-80 ℃的冰箱中保存。采用日立7600全自動生化分析儀檢測白蛋白(albumin,ALB)、前白蛋白(prealbumin,PA)、膽固醇(cholesterol,CHO)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、載脂蛋白A(apoproteinA,ApoA)、載脂蛋白B(ApoB)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate amino transferase,AST)、谷氨?；D(zhuǎn)移酶(glutamyl transferase,GGT)、肌酸激酶(creatine kinase,CK)、肌酸激酶同工酶MB(creatine kinase isoenzyme MK,CK-MB)、肌酐(creatinine,CREA)和尿素(urea),腎小球率過濾估算值(estimated glomerular filtration rate,eGFR)由MDRD公式計算得出。采用羅氏Cobas e601型全自動免疫分析儀檢測hs-cTnT和B型氨基端利鈉肽原(NT-proBNP)。

隨訪及終點事件記錄 我們將全因死亡作為本研究的終點事件,持續(xù)13個月,患者每次透析時均由腎內(nèi)科醫(yī)師隨訪備案,每季度進行電話隨訪。

統(tǒng)計學分析 采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料分布采用M(P5-P 95)表示,計數(shù)資料采用陽性例數(shù)(百分比)表示。正態(tài)分布資料的組間比較采用t檢驗,非正態(tài)分布資料的組間比較采用Mann-Whitney U檢驗,計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。最佳切點由X-tile求得。hs-cTnT是否獨立于其他影響因素與全因死亡事件相關(guān)采用二項Logistic回歸進行評估,用OR值(95%CI)表示,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。根據(jù)高危組(hs-cTnT>0.1 ng/mL)和非高危組(hs-cTnT≤0.1 ng/mL)、非高危組再細分為中危組(hs-cTnT>0.014 ng/mL)和低危組(hs-cTnT≤0.014 ng/mL)的隨訪情況分別繪制成Kaplan-Meier生存曲線。

結(jié) 果

MHD患者基本資料及影響預(yù)后的因素 296例MHD患者隨訪13個月(2013年6月至2014年7月)后,全因死亡16例(5.4%)。表1為研究人群生存組與全因死亡組的基線資料比較。兩組患者在性別、年齡、ALB、PA、AST、GGT、CK-MB、UREA、ApoA、ApoB、CHO及LDL-C等方面差異無統(tǒng)計學意義,而在eGFR (P<0.001)、CK (P=0.030)、CREA (P=0.010)、LogNT-proBNP (P=0.001)、hs-cTnT (P=0.027)及HDL-C (P=0.026)等方面差異有統(tǒng)計學意義。

表1 MHD患者生存組與全因死亡組基線資料比較

aThe data could not be transformed into normal distribution,so that they were shown as M (P25,P75),and then were compared by Mann-Whitney U-test.

hs-cTnT對MHD患者全因死亡的獨立預(yù)示作用 表2的單因素分析和多因素Logistic回歸分析顯示:將表1中的陽性結(jié)果(其中hs-cTnT以最佳二分位切點0.1 ng/mL進行分組)逐一納入單因素Logistic回歸模型中,CREA、NT-proBNP、hs-cTnT是MHD患者全因死亡的危險因素(P<0.05)。將得到的與MHD患者全因死亡相關(guān)的因素納入多因素非條件Logistic回歸模型中,結(jié)果表明hs-cTnT是MHD患者全因死亡的獨立危險因素(P=0.004)。

表2 MHD患者全因死亡的單因素及多因素Logistic回歸分析

高危組和非高危組生存率比較 hs-cTnT的二分位切點:使用X-tile推導(dǎo)出hs-cTnT的最佳切點為0.1 ng/mL。將MHD人群分為高危組和非高危組。比較高危組和非高危組間的生存率,采用Kaplan-meier生存分析法繪制生存曲線(隨訪期最長為13個月,圖1)。低危組患者死亡率為3.38%;高危組患者的死亡率逐步上升,在隨訪期間內(nèi)達到23.33%。

圖1 高危組與非高危組MHD患者的Kaplan-Meier生存曲線

非高危組的進一步危險分層 由于我們使用的是hs-cTnT檢測方法,具有更高的靈敏度,因此對非高危組進行了進一步的危險分層,以觀察在非高危人群中hs-cTnT是否具有進一步區(qū)分亞風險組的能力。我們以hs-cTnT廠商推薦參考區(qū)間上限(健康人群第99th百分位點0.014 ng/mL)繪制二分位生存率曲線(隨訪期最長為13個月,圖2)。其中中危組(hs-cTnT>0.014 ng/mL)患者在隨訪期間生存率為96.3%,而低危組(hs-cTnT≤0.014 ng/mL)的患者在隨訪期間的生存率為100%。這表明,運用hs-cTnT檢測方法或許可以得到更低的切點,將非高危人群進一步分層(低危組與中危組),可以幫助臨床更好地進行MHD患者個體化隨訪治療(表3)。低危組可以節(jié)約更多的醫(yī)療資源,臨床醫(yī)師須對中危組保持跟蹤隨訪,而對于高危組應(yīng)運用更多的臨床手段干預(yù),嘗試改善預(yù)后以降低死亡事件的發(fā)生則更為重要。

圖2 中危組與低危組MHD患者的Kaplan-meier生存曲線

Grouphs-cTnT(ng/mL)Case(n)Mean(ng/mL)Survivalrate(%)Highrisk>0.1340.14076.67Moderaterisk≤0.1,>0.0142570.04996.62Lowrisk≤0.01450.010100.00

討 論

需行MHD的ESRD患者發(fā)生全因死亡的概率高于普通人群。本研究最終入組296例患者,隨訪13個月內(nèi)全因死亡率為5.4%,與其他人群心血管風險的研究結(jié)果相比[9-10],死亡率較高,這可能與本研究人群為MHD患者有關(guān)。該人群需要進行長期的血液透析治療,對其進行血清標志物回顧性分析并研究相關(guān)危險因素,有助于高死亡風險患者的危險分層,并為進一步制定干預(yù)措施和改善預(yù)后提供有力支持。

cTnT是目前臨床上常用的一項AMI血清標記物。2009年以來,新一代hs-cTnT試劑盒逐漸進入臨床,極大提高了AMI的診斷敏感性,在健康人中也能檢測出hs-cTnT[4]。近年來,hs-cTnT以其高度的靈敏性和組織器官特異性及較長的診斷窗口期在AMI及其他心臟疾病的診斷中顯示出獨特的優(yōu)越性,被公認為診斷心肌梗死的優(yōu)先指標[11]。Giannitsis等[12]研究認為,hs-cTnT可被應(yīng)用于AMI的診斷、ACS的危險分層以及更早發(fā)現(xiàn)那些需要早期侵入治療的患者。這為hs-cTnT的臨床應(yīng)用帶來進一步的可能,可以作為人群心血管疾病風險分層的標志物。

我們使用瑞士羅氏公司第5代hs-cTnT試劑檢測入組的患者血清,隨訪發(fā)現(xiàn)hs-cTnT在生存與全因死亡人群組中存在顯著性差異,且是MHD患者全因死亡的獨立危險因素。使用X-tile軟件推導(dǎo)出最佳切點0.10 ng/mL,以此區(qū)分出的高危組比低危組患者的死亡率更高。這與Hassan等[13]的研究結(jié)果相似,在其研究中血液透析的患者在短期內(nèi)心肌梗死及其他終點事件的發(fā)生率以及死亡率都隨hs-cTnT升高而升高。

另外,由于此次實驗采用的檢測方法為hs-cTnT檢測方法,我們以hs-cTnT廠商推薦參考區(qū)間上限(健康人群第99百分位點0.014 ng/mL)作為非高危人群中的切點,將非高危組進行了進一步的危險分層,結(jié)果顯示hs-cTnT≤0.014 ng/mL的MHD患者短期死亡率為0?；蛟S可以發(fā)揮類似于D-D二聚體的陰性排除作用。將非高危人群進行進一步分層,分為中危組與低危組,可以幫助臨床醫(yī)師更好地進行MHD患者的個體化隨訪治療。

在此項研究中,我們選擇透析前的血清標本進行檢測,因為hs-cTnT會在血透后有所降低[14]。許多研究表明hs-cTnT的濃度與腎功能負相關(guān)[15-16]。那些血液透析時間長并且高酮體的人群hs-cTnT會顯著降低。然而,有些學者對此仍然存在爭論。我們在另一批人群中也發(fā)現(xiàn)了透析后hs-cTnT升高[17]。因此相關(guān)研究仍然需要進一步地探討和開展。

本研究也存在一些不足之處:首先,本文將全因死亡作為終點事件,而未直接探究心血管終點事件與hs-cTnT之間的關(guān)系,是因為我們研究人群中發(fā)生心血管終點事件的人數(shù)過少。由于發(fā)生終點事件的人數(shù)為16例,例數(shù)較少,進行Logistic回歸時對結(jié)果可能也會造成影響。在下一階段的研究中,我們將會進一步擴大研究人群的數(shù)量。其次,我們針對非高危組MHD患者所選取的切點是hs-cTnT廠商推薦參考區(qū)間上限(健康人群第99百分位點0.014 ng/mL),低危組在短期內(nèi)生存率為100%,這證明中危組中仍包括一些全因死亡風險低的患者,可以在下一階段的研究中選取一個更好的陰性排除切點,以提高危險分層的效率。

hs-cTnT可以作為一個心血管風險標志物,將MHD患者區(qū)分為高危、中危和低危人群,以獲得更好的個體化治療。今后,我們將進一步研究hs-cTnT對MHD患者長期死亡及心血管風險的預(yù)期作用,并對我們所設(shè)立的兩個切點運用前瞻性實驗進行驗證。

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The short-term prediction of high-sensitivity cardiac troponin T in patients undergoing maintenance hemodialysis

GU Jia-yun1, SHEN Bo2, WU Jiong1, DAI Qian1, CAO Min-lu1,CHEN Xi-min1, GUO Wei1, PAN Bai-shen1△

(1DepartmentofClinicalLaboratoryMedicine,2DepartmentofNephrology,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China)

Objective To evaluate the short-term prediction of high-sensitivity cardiac troponin T (hs-cTnT) and other cardiovascular risk biomarkers in patients undergoing maintenance hemodialysis (MHD). Methods We conducted a cohort survey in 296 consecutive MHD patients whose clinical data were retrospectively analyzed.Before MHD,hs-cTnT and other relative cardiovascular biomarkers were detected.The end point (all-cause death) and time of occurring were recorded in the next 13 months.The differences between survival and all-cause death were analyzed byt-test,Mann-Whitney

test andχ2test.The best two percentile cutoff point was calculated by X-tile and the survival rate was calculated by Kaplan-Meier Logistic regression analysis was applied to analyze the odd ratio between high risk and non-high risk hs-cTnT group.Non-high risk group was divided into intermediate risk and low risk group based on the 99thpercentile of hs-cTnT in healthy population,to further evaluate its short-term prediction value for MHD patients.The short-term significance of hs-cTnT was proved to be independently associated with all-cause death by Logistic regression analysis. Results The mean value of serum hs-cTnT in survival group was 0.05 (0.03～0.07) ng/mL,while in the death group it was 0.07 (0.04～0.14) ng/mL,which had statistical significance (P=0.027).The best two percentile cutoff of hs-cTnT in MHD patients was 0.1 ng/mL.The survival rate in high risk group (hs-cTnT>0.1 ng/mL) is lower than it in non-high risk group (hs-cTnT≤0.1 ng/mL) (76.67%vs.96.62%,P<0.05).The odd ratios for high risk group and non-high risk group was 7.288 (P<0.001).Moreover,further grouping the non-high risk group by hs-cTnT=0.014 ng/mL,intermediate risk group (hs-cTnT>0.014 ng/mL) group has lower survival rate than low risk group (hs-cTnT≤0.014 ng/mL),while there wasn’t any death case occurred in the low risk group. Conclusions Hs-cTnT is an independent risk factor to all-cause death.Thus hs-cTnT can be a strong indicator of short-term prediction and prognostic evaluation.

high-sensitivity cardiac troponin T; maintenance hemodialysis; risk stratification; prognostic evaluation

國家自然科學基金面上項目(81572064);上海市衛(wèi)生計生系統(tǒng)重要薄弱學科建設(shè)項目(2015ZB0201)

R459.5,R446

A

10.3969/j.issn.1672-8467.2017.04.009

2016-09-23;編輯:段佳)

△Corresponding author E-mail:pan.baishen@zs-hospital.sh.cn

*This work was supported by the General Program of National Natural Science Foundation of China (81572064) and the Key Developing Disciplines of Shanghai Municipal Commission of Health and Family Planning (2015ZB0201).