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    瑞他莫林的合成研究*

    2017-08-16 04:59:28吳毅武朱稱水
    合成材料老化與應(yīng)用 2017年4期
    關(guān)鍵詞:莫林側(cè)耳乙基

    吳毅武,朱稱水,江 嬋,翟 睿

    (1 廣州市恒諾康醫(yī)藥科技有限公司,廣東廣州 510535; 2 廣東環(huán)境保護(hù)工程職業(yè)學(xué)院,廣東佛山 528216)

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    瑞他莫林的合成研究*

    吳毅武1,朱稱水2,江 嬋2,翟 睿1

    (1 廣州市恒諾康醫(yī)藥科技有限公司,廣東廣州 510535; 2 廣東環(huán)境保護(hù)工程職業(yè)學(xué)院,廣東佛山 528216)

    以托品醇為原料,經(jīng)過(guò)磺?;玫絋RP-MS,乙基磺原酸鉀取代后得到中間體TRP-XAN,水解后產(chǎn)物TRP-THI與截短側(cè)耳素-22-對(duì)甲苯磺酸酯(PLM-TS)縮合反應(yīng)得到抗菌藥物瑞他莫林,總收率91.2%。該合成工藝綠色環(huán)保、安全,操作簡(jiǎn)便,成本低,適合規(guī)模生產(chǎn)。

    瑞他莫林,托品醇,縮合反應(yīng),合成

    瑞他莫林(Retapamulin),{(3aS,4R,5S,6S,8R,9R,9aR,10R)-2-(exo-8-甲基-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-巰基)乙酸-1-氧-4,6,9,10-四甲基-5-羥基-6-乙烯基-3a,9-正丙基-環(huán)戊烷并環(huán)辛烷-8-基酯},是由葛蘭素史克公司開(kāi)發(fā)的首個(gè)局部人用截短側(cè)耳素類抗生素,于2007年4月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市,主要用于金黃色葡萄球菌和釀膿鏈球菌感染引起的膿皰性皮炎,且適用人群廣泛[1-3]。

    已報(bào)道瑞他莫林的合成方法主要分為兩類:第一類是以截短側(cè)耳素為原料,通過(guò)磺?;频媒囟虃?cè)耳素-22-甲磺酸酯,同時(shí)托品醇(TRP)經(jīng)過(guò)一系列取代、水解反應(yīng)得到托品硫醇(TRP-THI),托品硫醇與截短側(cè)耳素-22-甲磺酸酯反應(yīng)得到瑞他莫林[4-5];第二類則是以托品醇為原料磺?;玫酵衅反技谆撬狨?TRP-MS),另截短側(cè)耳素通過(guò)取代水解等反應(yīng)得到巰基截短側(cè)耳素(PLM-THI),二者通過(guò)親核取代反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物瑞他莫林[6]。上述兩類方法均由于反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng),產(chǎn)品難以純化以及中間體穩(wěn)定性導(dǎo)致質(zhì)量不穩(wěn)定等因素難以用于規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。

    本課題組對(duì)以上合成方法進(jìn)行分析與改進(jìn),以對(duì)甲苯磺酰氯代替甲磺酰氯與截短側(cè)耳素進(jìn)行縮合得到截短側(cè)耳素-22-對(duì)甲苯磺酸酯(PLM-TS),并與托品硫醇(TRP-THI)進(jìn)行親核取代反應(yīng)得到瑞他莫林(RTa),合成工藝路線見(jiàn)圖1。該方法操作簡(jiǎn)便、對(duì)環(huán)境友好,同時(shí)各步中間體純度與質(zhì)量易于控制,適合于瑞他莫林的工業(yè)化生產(chǎn)。

    圖1 瑞他莫林(RTa)的合成路線

    1 實(shí)驗(yàn)部分

    1.1 試劑與儀器

    IKA磁力攪拌器;IKA旋蒸蒸發(fā)儀;burker 400MHz核磁共振;梅特勒FE20K臺(tái)式pH計(jì);ZF-1型三用紫外分析儀;青島海洋GF254薄層分析硅膠板。

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    1.2 合成

    (1)截短側(cè)耳素-22-對(duì)甲苯磺酸酯(PLM-TS)的制備

    將起始原料截短側(cè)耳素(189.25g,0.50mol)與對(duì)甲苯磺酰氯(104.86g,0.55mol)溶解在946mL二氯甲烷中,冰水浴至10℃以下,逐滴加入三乙胺溶液(55.65g溶解于55mL二氯甲烷),滴加完畢后繼續(xù)在10℃以下反應(yīng)2h。反應(yīng)液先后用去離子水、飽和食鹽水萃取,得到的有機(jī)相減壓蒸出二氯甲烷得到粗產(chǎn)品,最后通過(guò)無(wú)水乙醇重結(jié)晶得到高純度目標(biāo)產(chǎn)物PLM-TS(253.03g,產(chǎn)率95.0%)。1H NMR (400MHz,CDCl3):0.62(d,J=7.0Hz,3H),0.87(d,J=7.0Hz,3H),1.16(s,3H),1.40(s,3H),2.45(s,3H),1.37~1.82(m,16H),2.04~2.39(m,5H),3.34(d,J=6.5Hz,1H),4.48(s,2H),5.19(dd,J=17.4,1.5Hz,1H),5.33(dd,J=10.1,1.4Hz,1H),5.76(d,J=8.5,1H),6.41(dd,J=17.4,11.0Hz,1H),7.35(d,J=8.0,2H),7.81(d,J=8.3,2H);ESI-MS(m/z):555.5[M+H]+。

    (2)托品醇甲磺酸酯(TRP-MS)的制備

    稱取托品醇200.0g(1.42mol),三乙胺158.1g(1.56mol)溶于1000mL二氯甲烷溶液中,降溫至-10℃~0℃,氮?dú)獗Wo(hù)下滴加甲基磺酰氯溶液(178.9g溶解于200mL二氯甲烷),滴加完畢后,保持此溫度繼續(xù)反應(yīng)2h,TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全后,加入10%的碳酸鉀溶液300mL淬滅反應(yīng),分出有機(jī)相,飽和食鹽水300mL洗滌,無(wú)水硫酸鈉干燥后,旋干有機(jī)溶劑,用正己烷重結(jié)晶,過(guò)濾,干燥得到中間體TRP-MS 243.20g,收率78.1%。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.90~2.10(m,6H),2.23(dt,J=4.4,8.3Hz,2H),2.29(s,3H),2.98(s,3H),3.16(brs,2H),4.93(t,3H),1.37~1.82(m,16H),2.04~2.39(m,5H),3.34(d,J=5.1Hz,1H);ESI-MS(m/z):220.1[M+H]+。

    (3)托品醇乙基磺原酸酯硫酸鹽(TRP-XAN)的制備

    稱取TRP-MS 219.30g(1mol),溶于658mL水中,稱取乙基磺原酸鉀 208.40g (1.30mol),溶于 61.20mL水中,室溫25℃±5℃,將乙基磺原酸鉀的水溶液倒入至TRP-MS的水溶液中進(jìn)行反應(yīng),2h后,TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全,過(guò)濾,濾餅溶于500mL二氯甲烷溶液中,用200mL 5% 的氫氧化鈉溶液洗滌,分出有機(jī)相旋干,加入無(wú)水乙醇溶解,向無(wú)水乙醇溶液中滴加濃硫酸調(diào) pH值至6~7,析出固體,過(guò)濾,干燥,得到托品醇乙基磺原酸酯的硫酸鹽(TRP-XAN)294.00g,收率85.6%。1H NMR(400MHz,DMSO):1.37(t,J=7.1Hz,3H),1.98(m,4H),2.14(s,4H),2.56(brs,3H),3.74(brs,2H),3.94(ddd,J=5.6,12.1,17.9Hz,1H),4.62(q,J=7.1Hz,1H);ESI-MS(m/z):246.1[M+H]+。

    (4)巰基托品醇鹽(TRP-THI)的制備

    稱取TRP-XAN 250.00g(0.73mol)溶于1250mL無(wú)水乙醇中,加入氫氧化鈉固體87.6g(2.19mol),在40℃下進(jìn)行水解反應(yīng),1h后TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全,滴加硫酸調(diào)pH值至1~2,過(guò)濾,溶液旋干得到白色固體,用無(wú)水乙醇進(jìn)行重結(jié)晶得到巰基托品醇的硫酸鹽(TRP-THI)142.20g,收率76.3%。1H NMR(400MHz,DMSO):1.80~2.05(m,4H),2.06~2.25(s,4H),2.58(brs,3H),3.21(dq,J=5.7,12.3Hz,1H),3.78(brs,2H);ESI-MS(m/z):158.0[M+H]+。

    (5)瑞他莫林(RTa)的合成

    稱取TRP-THI 120.50g(0.47mol),碳酸鉀196.26g(1.42mol),PLM-TS 275.40g(0.52mol)溶于600mL丙酮中,在45℃下反應(yīng)20h,TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全,過(guò)濾,濾液旋干后加乙酸乙酯500mL和300mL水,用10%鹽酸調(diào)pH值至6~7,分出有機(jī)相,再用1%的鹽酸萃取有機(jī)相,水相用10%氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至9~10,乙酸乙酯(300mL)萃取三次,旋干乙酸乙酯,用無(wú)水乙醇重結(jié)晶得到最終產(chǎn)物瑞他莫林212.44g,收率87.3%。mp:133℃~134℃(文獻(xiàn)[7]mp:127℃~129℃)。純度99.88%[HPLC歸一化法:色譜柱Waters Xbridge C18柱(4.6mm×250mm,5μm);流動(dòng)相乙腈:0.05mol/L磷酸氫二鉀溶液(60∶40);檢測(cè)波長(zhǎng)210nm;柱溫30℃;流速1mL/min]。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.73(d,J=7.0Hz,3H),0.87(d,J=7.0Hz,3H),1.19(s,3H),1.46(s,3H),2.30(s,3H),1.37~1.82(m,16H),2.04~2.39(m,7H),3.00(m,1H),3.12(d,J=3.2,2H),3.18(m,2H),3.36(dd,J=10.6,6.6Hz,1H),5.20(dd,J=17.4,1.5Hz,1H),5.33(dt,J=14.2,7.1Hz,1H),5.75(d,J=8.5,1H),6.46(dd,J=17.4,11.0Hz,1H);ESI-MS(m/z):518[M+H]+。

    2 結(jié)果與討論

    在最后一步瑞他莫林(RTa)的合成中,反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間的控制對(duì)產(chǎn)率有較大的影響。運(yùn)用正交試驗(yàn)法對(duì)其探索,反應(yīng)溫度在35℃、40℃、45℃之間測(cè)試,反應(yīng)時(shí)間分別選擇12h、20h、24h,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,該反應(yīng)在45℃的溫度下反應(yīng)20h得到最佳產(chǎn)率。

    3 結(jié)論

    一個(gè)片斷以截短側(cè)耳素為起始原料,與對(duì)甲苯磺酰氯進(jìn)行縮合反應(yīng)得到PLM-TS,另一個(gè)片斷以托品醇為原料與甲磺酰氯反應(yīng)得到TRP-MS,TRP-MS以水為溶劑與乙基磺原酸鉀進(jìn)行取代反應(yīng)后與硫酸酸化得到中間體TRP-XAN,TRP-XAN在乙醇?xì)溲趸c溶液中水解再與硫酸酸化得到中間體TRP-THI,兩個(gè)片斷TRP-THI與PLM-TS在堿性條件下進(jìn)行縮合反應(yīng)得到最終產(chǎn)物瑞他莫林。該合成方法簡(jiǎn)便、對(duì)環(huán)境友好、易于控制各步中間體質(zhì)量,適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

    [1] Champney WS,Rodgers WK. Retapamulin inhibition of translation and 50S ribosomal subunit formation in Staphylo-coccus aureus cells [J]. Antimicrob Agents Chemother,2007,51(9):3385-3387.

    [2] 葉立.治療皰疹病毒的新藥-瑞他莫林 (Retapamulin) [J].天津藥學(xué),2008,20(6):75-76.

    [3] Shawar R,Scangarella-Oman N,MaryBeth Dalessandro,et al.Topical retapamulin in the management of infected traumaticskin lesions[J]. Ther Clin Risk Manag.,2009,5(1):41-49.

    [4] Breen G F,F(xiàn)orth M A,Kopelman S S H,et al. Novel Process,salts,compositions and use:WO,2005023527[P]. 2004-08-03.

    [5] 黃火明,郝群,李洪雁,等.瑞他莫林的合成[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2014,45(12):1101-1103.

    [6] 王力強(qiáng),馮文化,張?jiān)?截短側(cè)耳素類抗生素Retapamulin的合成工藝改進(jìn)[J]. 合成化學(xué),2011,19(4):554-556.

    [7] 肖立,趙傳猛,張春桃,等.瑞他妙林的合成[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2012,43(8):641-643.

    Study on the Synthesis of Retapamulin

    WU Yi-wu1,ZHU Cheng-shui2,JIANG Chan2,ZHAI Rui1

    (1 Guangzhou Henovcom Bioscience Co.Ltd.,Guangzhou 510535,Guangdong,China;2 Guangdong Vacational College of Environmental Protection Engineering,F(xiàn)oshan 528216,Guangdong,China)

    Retapamulin was synthesized in a total yield of 91.2% by sulfonylation of tropic alcohol to get TRP-MS.Then TRP-MS was reacted with ethyl sulfonic acid potassium to obtain TRP-XAN. After hydrolysis,the TRP-THI was condensed with PLM-TS to prepare retapamulin.The process is environmentally friendly,safe,easy to operate,and also with low cost,and is suitable for scale production.

    retapamulin,tropic alcohol,condensation,synthesis

    廣東省高職教育品牌專業(yè)建設(shè)項(xiàng)目(項(xiàng)目編號(hào):2016gzpp036);佛山市科技創(chuàng)新項(xiàng)目計(jì)劃資助(項(xiàng)目編號(hào):2016AG100522)

    朱稱水,碩士研究生,工程師,主要研究方向?yàn)榄h(huán)保合成工藝開(kāi)發(fā);E-mail:zhuchengshui@126.com;Tel:13823401101

    R 926

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