工業(yè)生物過程高效轉化與系統(tǒng)集成

譚天偉，秦培勇

北京化工大學生命科學與技術學院，北京 100029

工業(yè)生物過程高效轉化與系統(tǒng)集成

譚天偉，秦培勇

北京化工大學生命科學與技術學院，北京 100029

工業(yè)生物技術已經(jīng)成為世界各國的重要戰(zhàn)略研究方向之一，但我國工業(yè)生物過程還存在低效、高能耗和高排放問題。因此，工業(yè)生物技術的過程科學研究還亟需解決復雜生物原料高效/定向轉化機制、工業(yè)生物過程物質(zhì)/能量流耦合規(guī)律、工業(yè)生物過程強化和系統(tǒng)集成原理3大關鍵科學問題。就“973”項目“工業(yè)生物過程高效轉化與系統(tǒng)集成的科學基礎研究”中3大關鍵科學問題方面的主要研究進展進行了論述。

工業(yè)生物技術；過程科學；過程集成

工業(yè)生物技術是以生物學、化學和化學工程學等學科為基礎、以生物催化和生物轉化為核心，研究大規(guī)模生產(chǎn)化學品、醫(yī)藥、能源和材料的新過程和新方法的學科，是以可再生生物質(zhì)資源為原料的、環(huán)境友好的新型物質(zhì)加工模式，是化學工程和生物技術有機結合的新制造技術的典范[1]。隨著能源、資源、環(huán)境問題的日趨嚴峻，工業(yè)生物技術已經(jīng)成為世界各國的戰(zhàn)略研究方向。

我國在工業(yè)生物過程優(yōu)化和系統(tǒng)集成研究方面與國外差距較大，具體表現(xiàn)在原料利用率和產(chǎn)品回收率低、能量消耗高，發(fā)酵工業(yè)排放COD（化學需氧量）占全國工業(yè)COD總排放量的19%。主要原因是工業(yè)生物過程是一個具有生命特征的動態(tài)復雜系統(tǒng)，目前對多變、復雜生物原料的定向/高效轉化機制還不十分清楚，導致生物轉化體系效率低、副產(chǎn)物多、COD排放高；產(chǎn)物濃度低，導致分離精制能耗高、收率低；生物過程子系統(tǒng)中物質(zhì)流和能量流的割裂設計，以及對整個工業(yè)生物過程缺乏系統(tǒng)科學研究，導致整個系統(tǒng)高能耗、高物耗、高排放、整體經(jīng)濟性差。

針對上述問題，國內(nèi)工業(yè)生物技術主要優(yōu)勢單位包括北京化工大學、天津大學、江南大學、中國科學院過程工程研究所、清華大學、華東理工大學、南京工業(yè)大學、中國科學院天津工業(yè)生物技術研究所等于2013年聯(lián)合承擔了“973”項目“工業(yè)生物過程高效轉化與系統(tǒng)集成的科學基礎研究”，經(jīng)過幾年的聯(lián)合攻關，在生物原料高效/定向轉化機制、工業(yè)生物過程物質(zhì)/能量流耦合規(guī)律、工業(yè)生物過程強化和系統(tǒng)集成原理3個關鍵基本科學問題研究方面取得一定的成就；探究出如何實現(xiàn)復雜生物原料高效與定向轉化，過程強化和系統(tǒng)集成，為實現(xiàn)工業(yè)生物全流程“吃得凈、吃得快、排的少”奠定方法基礎（圖1）。

圖1 工業(yè)生物過程系統(tǒng)集成策略

1 生物原料高效轉化是可持續(xù)發(fā)展的重要發(fā)展方向

目前，我國非糧生物質(zhì)資源豐富，其高效轉化與利用具有巨大的發(fā)展空間[2-3]。但生物質(zhì)原料成分復雜，可能含有有毒代謝物和重金屬離子對目標微生物產(chǎn)生外界壓力，而微生物細胞在受到外界壓力和危險時能夠立即采取“應激”行為，因此需要對微生物高效轉化及胞內(nèi)/胞外代謝“應激”機制進行解析。

天津大學等單位針對劣質(zhì)生物原料中存在多種抑制劑的問題，研究了釀酒酵母菌株對復合抑制劑的“應激”機制[4]；發(fā)現(xiàn)纖維素轉化過程中會有多種抑制劑產(chǎn)生[5-7]，解析復合抑制劑的耐受機制對纖維素高效生物轉化具有重要的意義。國際上，美國農(nóng)業(yè)部研究中心和蘇黎世理工大學也在這方面展開研究。國外單位主要是針對單一抑制劑成分的抑制機理進行解析。天津大學從實際生產(chǎn)過程出發(fā)，解析水解液中復合抑制劑的耐受機制，選育了復合抑制劑耐受菌株菌種，建立了釀酒酵母對抑制劑的耐受能力快速提升策略[8]；獲得了針對纖維素水解液中抑制劑的典型代表（1.3g/L糠醛、1.5g/L苯酚和5.3g/L乙酸的混合物）的耐受菌株，在抑制劑存在下發(fā)酵周期由141h縮短到21h[8-9]，申請了中國發(fā)明專利（CN201110238038.90）；發(fā)現(xiàn)了新的抑制劑耐受機制，通過解析抑制劑耐受菌株和原始菌株的差異，以及菌株對抑制劑的響應，建立了釀酒酵母耐受抑制劑的機理模型[10-12]；發(fā)現(xiàn)了肌醇和脯氨酸是與菌株耐受性相關的重要代謝物，通過降低和提高肌醇和脯氨酸的含量可以顯著降低和提升菌株的復合抑制劑耐受能力，并同時發(fā)現(xiàn)了活性氧是脯氨酸調(diào)控菌株耐受能力的關鍵中介[9]。

總之，在復雜生物原料體系中系統(tǒng)研究胞內(nèi)/胞外代謝物互補調(diào)控的規(guī)律，有助于提高微生物對生物質(zhì)的轉化效率、減少污染、降低成本。突破傳統(tǒng)利用優(yōu)質(zhì)生物原料制備單一產(chǎn)品的模式，實現(xiàn)劣質(zhì)生物質(zhì)原料的高效和充分利用及產(chǎn)出的利益最大化。

2 物質(zhì)/能量流高效利用是提高工業(yè)生物過程轉化效率的重要途徑

傳統(tǒng)提高目標產(chǎn)物生產(chǎn)效率的主要方法是強化微生物胞內(nèi)代謝網(wǎng)絡。事實上，若只對物質(zhì)代謝網(wǎng)絡進行強化，結果常常不盡人意。造成該現(xiàn)象的主要原因之一是微生物胞內(nèi)能量因子（如ATP、NADH和NADPH等）與物質(zhì)流代謝不匹配。微生物胞內(nèi)物質(zhì)代謝網(wǎng)絡實質(zhì)是由伴隨能量因子轉化與再生的氧化/還原反應等體系組成；近年研究結果表明，生物基化學品的合成途徑都涉及ATP、NADH及NADPH等能量因子[13]，如何實現(xiàn)微生物細胞內(nèi)物質(zhì)/能量流的高效匹配，對復雜生物原料的高效和定向轉化具有重要的意義。

江南大學等單位針對細胞內(nèi)酮酸發(fā)酵過程的物質(zhì)和能量集成原理及關鍵技術等方面進行了大量研究。通過對α-酮戊二酸生產(chǎn)菌株Y. lipolytica WSH-Z06進行全基因組測序和分析得到6條多功能的酮酸轉運蛋白，從酮酸轉運機制層面揭示了其積累α-酮戊二酸的機制[14]?；赮. lipolytica WSH-Z06發(fā)酵生產(chǎn) α-酮戊二酸過程的特點，建立了一種高通量篩選方法，快速實現(xiàn)了α-酮戊二酸高產(chǎn)菌株的篩選[15]。應用比較基因組學分析α-酮戊二酸產(chǎn)量突變菌株與野生菌株之間的差異，揭示了與α-酮戊二酸代謝途徑相關的控制線粒體合成、調(diào)控能量代謝和調(diào)控氨基酸和酮酸轉化等基因?qū)Ζ?酮戊二酸的積累的影響[16]?；讦?酮戊二酸代謝調(diào)控機制解析，采用工業(yè)育種與高通量篩選技術相結合的方法，使α-酮戊二酸轉化率達到50.57%。該技術已在5家國內(nèi)企業(yè)實施，近三年累計新增產(chǎn)值6.21億元，利稅2.43億元，出口創(chuàng)匯1902萬美元。酮酸發(fā)酵法制備關鍵技術及產(chǎn)業(yè)化獲得2015年國家技術發(fā)明二等獎。

在宏觀層次上，工業(yè)生物過程與工藝的物質(zhì)/能量協(xié)同作用是生物原料高效轉化的另一個關鍵。北京化工大學通過把體現(xiàn)工業(yè)生物過程特性的物質(zhì)和能量傳遞規(guī)律與耦合控制原理相結合，以“原料-轉化-分離-廢物資源化利用”一體化為優(yōu)化主導思想，研究胞外工藝過程中的物質(zhì)流與能量流的匹配規(guī)律，對中糧豐原生化燃料乙醇精餾工段進行了設計和改造[17]。利用攜帶高品位能量（如高溫）而又需要冷卻的物質(zhì)流和需要加熱的低品位能量物質(zhì)流進行非接觸式能量交換, 達到加熱和冷卻耦合的目的；精餾塔系統(tǒng)由粗塔、精塔和二精塔等組成，塔頂蒸汽采用不同的壓強梯度，高壓強的塔頂蒸汽與相鄰精餾塔再沸器進行熱交換并作為熱源，即利用二精塔的塔頂蒸汽給精塔再沸器加熱，精塔塔頂蒸汽給粗塔再沸器加熱。形成了原料利用合理化、過程能耗最低化、廢物排放和環(huán)境污染最小化的生物過程優(yōu)化控制和系統(tǒng)優(yōu)化方法。產(chǎn)量由原來的6萬噸/年提升到了11.6萬噸/年，蒸汽由原來的2.2噸蒸汽/噸酒精降低到1.5噸蒸汽/噸酒精，年節(jié)約冷卻水402萬噸，2015年新增經(jīng)濟效益1298萬元。

南京工業(yè)大學等單位在聚氨基酸工業(yè)生物過程的系統(tǒng)優(yōu)化原理與調(diào)控規(guī)律方面進行了深入的研究。針對因聚氨基酸生物合成機理信息缺乏導致的合成效率低下的瓶頸，項目組在世界范圍內(nèi)率先對ε-PL（ε-聚賴氨酸）生產(chǎn)菌S. albulus PD-1的全基因組進行測序（GenBank No：AXDB00000000），結合中間代謝產(chǎn)物與關鍵酶活力檢測技術完善了S. albulus PD-1的代謝網(wǎng)絡[18]。首次在S. albulus PD-1代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)另一種新型的聚氨基酸——聚二氨基丙酸（PDAP），并通過加入小分子代謝調(diào)節(jié)劑，實現(xiàn)了ε-PL和PDAP的可控聯(lián)產(chǎn)，研究發(fā)現(xiàn)檸檬酸對ε-PL和PDAP的共生有明顯調(diào)控作用，檸檬酸的添加使得ε-PL合成途徑的流量顯著增加，胞內(nèi)還原力水平提高，有利于ε-PL的合成[19]。ε-PL發(fā)酵時間由120h縮短至80h，比國際最高水平的日本窒素公司耗時少近一半[20]。聚谷氨酸作為生物高分子，伴隨著產(chǎn)物積累，體系變得十分黏稠，針對營養(yǎng)物質(zhì)傳質(zhì)困難的問題，采用放射性14C同位素示蹤技術系統(tǒng)研究了菌株中底物跨膜運輸?shù)臋C理，并針對菌株生長與底物轉運兩者最佳pH的不一致，創(chuàng)造性地采用了pH分步調(diào)控策略，提高菌體吸收營養(yǎng)的能力，使底物轉化率達到90.5%的國際最高水平[21]。在以上理論發(fā)現(xiàn)和技術創(chuàng)新的基礎上，實現(xiàn)了生物法制備聚氨基酸高效低成本的系統(tǒng)優(yōu)化。該研究獲得了2014年國家技術發(fā)明二等獎。

總之，要充分考慮“原料-反應-分離-廢物排放一體化”，進行整個工業(yè)生物過程從胞內(nèi)到胞外的物質(zhì)和能量匹配設計，實現(xiàn)物料流和能量流在整個工業(yè)生物過程中的合理分配、副產(chǎn)物和目標產(chǎn)物的優(yōu)化調(diào)控、廢渣廢水的最優(yōu)利用等。

3 過程強化與系統(tǒng)集成是工業(yè)生物技術增效降耗、節(jié)能減排的重要手段

過程強化已成為過程工業(yè)重要的前沿發(fā)展方向。過程強化可顯著提升工業(yè)生物過程的轉化效率。因此，探究工業(yè)生物過程“三傳一反”協(xié)同作用機制，對工業(yè)生物過程節(jié)能降耗具有重要的意義。

清華大學等單位在從丙烯腈生產(chǎn)丙烯酰胺的過程強化方面進行了大量的研究。日本和中國分別在1985年和1994年以野生紅球菌和野生諾卡氏菌為生物催化劑實現(xiàn)了丙烯酰胺的產(chǎn)業(yè)化。但在工業(yè)生產(chǎn)過程中一直存在細胞和胞內(nèi)酶的抗逆性差以及副產(chǎn)物積累問題，導致原料單耗增加、分離純化成本提高、反應效率下降、能耗高以及廢水排放多。清華大學從細胞催化劑性能和過程工藝兩個層面進行能質(zhì)耦合強化和反應過程強化改造，使生物催化劑在工業(yè)環(huán)境中高效穩(wěn)定運行。

發(fā)展了熱不對稱PCR耦合反向PCR染色體步移技術；建立了紅球菌轉座體隨機敲除、單基因定點敲除以及雙基因疊加敲除的方法；利用同源單交換重組，成功敲除了腈代謝酶系中主導副產(chǎn)物生成的酰胺酶基因，獲得了低副產(chǎn)物基因工程紅球菌TH3（ZL200880000969.1）[22]。該紅球菌染色體酰胺酶基因敲除方法，通過了PCT國際專利新穎性、創(chuàng)造性和工業(yè)實用性審查（WO2009/117843），并被授予美國發(fā)明專利（US8518685）。構建的基因工程紅球菌TH3已成功用于丙烯酰胺產(chǎn)業(yè)化，解決了生產(chǎn)過程中副產(chǎn)物積累、原料損耗問題，游離細胞催化水合副產(chǎn)物量<0.07%，下降70%～80%，精制離子交換過柱量提高了55%，廢水排放下降30%，每年減少9萬噸以上廢水排放量，發(fā)酵原料成本下降40%，丙烯腈單耗從0.80～0.82kg/kg丙烯酰胺下降為0.76kg/kg丙烯酰胺，接近理論值0.75kg/kg丙烯酰胺。自2009年8月實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化應用到2013年年底，TH3菌株新增利潤2.68億元，上交稅金1.50億元，創(chuàng)收外匯925萬美元，節(jié)支1580萬元，經(jīng)濟和社會效益顯著。

開發(fā)了游離細胞催化耦合中空纖維超濾膜分離新工藝[23]。解決了原固定化細胞工藝中酶活損失大、雜質(zhì)含量高的問題，菌體利用率提高60%～70%，水合產(chǎn)物雜蛋白降低到5×10-4%以下，游離細胞使用批次從3～5批提高到6～10批，并在年產(chǎn)5萬噸規(guī)模丙烯酰胺工業(yè)生產(chǎn)中穩(wěn)定高效運行，被授予中國發(fā)明專利ZL03109806.1。

以產(chǎn)重組腈水合酶的基因工程紅球菌游離細胞為催化劑的丙烯酰胺生產(chǎn)工藝實現(xiàn)了高效、低耗（能耗/物耗）、低成本、低排放的全局過程優(yōu)化，獲得2016年東營市科學技術合作獎及2013年中國石油和化學工業(yè)聯(lián)合會技術發(fā)明二等獎。

再者，工業(yè)生物過程是一個上中下游多過程集成系統(tǒng)，雖已對各單元過程進行了大量的優(yōu)化研究，但還缺乏單元子系統(tǒng)之間集成與優(yōu)化研究，因此工業(yè)生物過程效率仍較低、三廢排放高，造成一定環(huán)境問題。

華東理工大學等單位在工業(yè)生物過程集成和系統(tǒng)優(yōu)化方面做了大量的工作。將用于描述質(zhì)量與能量集成和耦合的模型與反應器流場模擬相結合，建立了一種基于過程流場時空特征的動力學數(shù)值模擬框架[24]。該數(shù)值模擬框架由兩部分整合而成，其一，微生物細胞響應外界環(huán)境時序改變的動力學數(shù)值模擬；其二，通氣攪拌生物反應器中的氣液兩相流模擬，以及微生物細胞在反應器流場氣液固三相中的流動軌跡模擬。通過模擬，不僅能夠?qū)崿F(xiàn)對生物反應器內(nèi)環(huán)境不均一度（底物、溶解氧、前體、菌體等）的數(shù)值模擬，更可以基于不同微生物的歷史經(jīng)歷對其在不同位置的性能（比產(chǎn)物合成速率、比菌體生長速率、比底物消耗速率、比氧消耗速率等）進行評估。利用模擬結果更易于針對性地就特定設備和反應條件的問題提出解決方案，進行理性優(yōu)化和放大。這一數(shù)值模擬框架已被成功用于青霉素好氧發(fā)酵過程和紅花植物細胞培養(yǎng)的研究[25]。以120m3生物反應器中的青霉素發(fā)酵過程為對象，利用該動力學數(shù)值模擬框架對100萬個獨立顆粒（微生物簇）進行演算，獲得了獨立顆粒對流場時空特性響應的物質(zhì)能量代謝特征[26]。

在大規(guī)模復雜工業(yè)生物過程的快速高效多目標優(yōu)化算法方面，經(jīng)過系統(tǒng)分析目前各類智能優(yōu)化算法的性能和特點，以局部和全局尋優(yōu)性能兼?zhèn)涞牟罘诌M化算法為基礎，進行適用于大規(guī)模復雜工業(yè)生物過程的快速高效多目標優(yōu)化算法的研發(fā)，先后提出參數(shù)自適應的多目標差分進化算法（PBMODE）、變異策略和參數(shù)共同自適應的多目標差分進化算法（APBMODE）[27]，并應用于發(fā)酵過程多目標優(yōu)化問題的求解，以基于廣義計量反應方程和冪級數(shù)結構的發(fā)酵動力學模型為基礎[28-29]，分別構建產(chǎn)物最大化、底物轉化率最大化兩個優(yōu)化目標，以初始菌體濃度、初始底物濃度、實時溶氧比為優(yōu)化變量，進行尋優(yōu)，獲得最佳的優(yōu)化結果。

上述理論已被成功用于工業(yè)化生產(chǎn)，在宜都東陽光、北方藥業(yè)、維爾康、山東福洋等企業(yè)，實現(xiàn)了青霉素、紅霉素、維生素B12、慶大霉素C1a等多個產(chǎn)品從實驗室規(guī)模到工業(yè)化規(guī)模的放大，產(chǎn)量提高20%以上。2015～2016年實現(xiàn)產(chǎn)值11億余元。

總之，工業(yè)生物過程系統(tǒng)的整體效率受制于系統(tǒng)內(nèi)各單元的優(yōu)化與系統(tǒng)集成，其中某一過程或?qū)哟纬３樵撓到y(tǒng)的限速步驟。因此需要采用系統(tǒng)工程研究方法確定關鍵子系統(tǒng)并加以調(diào)控，實現(xiàn)整個工業(yè)生物系統(tǒng)的多目標集成與優(yōu)化。

4 總結與展望

綜觀我國工業(yè)生物技術發(fā)展的現(xiàn)狀與趨勢，生物技術產(chǎn)業(yè)還缺乏集成創(chuàng)新和系統(tǒng)設計研究，造成復雜生物原料轉化效率低、三廢排放高等。因此，急需布局工業(yè)生物過程高效轉化與系統(tǒng)集成研究。項目組致力于對生物原料高效/定向生物轉化機制、工業(yè)生物技術微觀（細胞）和宏觀（過程）層次上的物質(zhì)和能量耦合規(guī)律、過程系統(tǒng)集成與優(yōu)化原理等關鍵科學問題進行深入研究，提出了基于脅迫因子響應和菌群協(xié)同效應的生物高效轉化新機制以及基于物質(zhì)流與能量流耦合的過程強化新思路，形成了一批具有一定國際影響力的成果，推動了我國工業(yè)生物技術在過程科學方面的研究。

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High efficient biotransformation and system integration in the process of industrial biotechnology

TAN Tianwei，QIN Peiyong

College of Life Science and Technology, Beijing University of Chemical Technology, Beijing 100029, China

Industrial biotechnology has attracted more and more attention in the world. However, China is still faced with some problems about ineff cient biotransformation, high energy consumption and high emission problems in the process of industrial biotechnology. Therefore, it is necessary for industrial biotechnology to solve the key scientif c problems, including the mechanism of high eff cient and directional biotransformation, coupling rules of the energy/ mass, and bioprocess intensif cation and system integration, in the f eld of bioprocess science. This paper presented the important advances of the three key scientif c problems on bioprocess science in this 973 program.

industrial biotechnology; process science; process integration

10.3969/j.issn.1674-0319.2017.04.003

譚天偉，博士，中國工程院院士，“973”項目首席科學家，北京化工大學校長。研究方向為生物化工。E-mail：twtan@ mail.buct.edu.cn

秦培勇，博士，教授，博士生導師，北京化工大學生命科學與技術學院副院長。研究方向為生物化工。E-mail：qinpy@mail.buct.edu.cn

國家“973”計劃項目（2013CB733600）