Rabconnectin-3α蛋白在聽(tīng)神經(jīng)及毛細(xì)胞的病理生理學(xué)方面的生物學(xué)功能

盧嘉文梅玲汪雪玲藺欣吳皓

1上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院耳鼻咽喉-頭頸外科

2上海交通大學(xué)耳科學(xué)研究所

3上海市耳鼻疾病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

·綜 述·

Rabconnectin-3α蛋白在聽(tīng)神經(jīng)及毛細(xì)胞的病理生理學(xué)方面的生物學(xué)功能

盧嘉文1,2,3梅玲1,2,3汪雪玲1,2,3藺欣1,2,3吳皓1,2,3

1上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院耳鼻咽喉-頭頸外科

2上海交通大學(xué)耳科學(xué)研究所

3上海市耳鼻疾病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

Rabconnectin-3（rbc3）蛋白是rab小G蛋白家族中的成員之一，有α和β兩個(gè)亞基。其中人rbc3α由定位于15號(hào)染色體長(zhǎng)臂2區(qū)1帶的dmxl-2（dmx like-2）基因編碼，由3036個(gè)氨基酸組成，相對(duì)分子質(zhì)量Mr為339,753，包含12個(gè)結(jié)構(gòu)域；研究發(fā)現(xiàn)，rbc3α表達(dá)于嚙齒類、靈長(zhǎng)類動(dòng)物的腦組織、內(nèi)耳，并且在斑馬魚側(cè)線器官亦有表達(dá)。隨著臨床研究的深入，發(fā)現(xiàn)rbc3α蛋白除了會(huì)導(dǎo)致聽(tīng)力下降以外[1]，還與多種疾病相關(guān)。例如dmxl-2突變可影響激素治療乳腺癌的效果[2]；與芳香化酶過(guò)剩綜合征[3]也有聯(lián)系。因此rbc3α的生物學(xué)功能成為了近來(lái)研究的熱點(diǎn)。本文將對(duì)近幾年關(guān)于rbc3α在聽(tīng)神經(jīng)及毛細(xì)胞病理生理學(xué)方面的生物學(xué)功能的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

rabconnectin3α；dmxl-2；突觸囊泡；聽(tīng)力下降；生物學(xué)功能

【Key words】Rabconnectin3α；Dmxl-2；Synapse Vesicle；Hearing Loss；Biological Function

Thiswork wassupported by grants from the NationalNatural Science Foundation of China(No.81570906),Shanghaiscience and technology comm ission foundation major projects（14DJ1400200）.Shanghai science and technology comm ission foundation（14DZ2260300）.

1 Rbc3α調(diào)節(jié)Rab3A的活化及失活

神經(jīng)遞質(zhì)在突觸間的傳遞是生命活動(dòng)中的關(guān)鍵一環(huán)，其過(guò)程大致可分為遷移、錨定、激活、融合等幾步。Rab3A是rab3家族中的一個(gè)成員，在Ca2+依賴的神經(jīng)遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中起到重要的作用[4-6]。主要表現(xiàn)為：1，使遷移和錨定的過(guò)程更為便捷[7]；2，阻止Ca2+內(nèi)流導(dǎo)致的囊泡與膜的融合[8]。Rab3A行使這些生物學(xué)功能依賴于其自身的周期性活化與失活。

Rab3A活化是指rab3A-GDP通過(guò)rab3激活蛋白（rab3GEP，rab3GDP/GTPexchange protein）激活為rab3A-GTP，而rab3A失活則是指rab3A-GTP由于rab3失活蛋白（rab3 GAP，rab3 GTPase-activing protein）的作用回歸到rab3A-GDP的過(guò)程。（圖1）

圖1

Fumiko Nagano等[9]通過(guò)免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在大鼠腦組織中的腦小血管中，rbc3α蛋白可與rab3GEP和rab3GAP結(jié)合（圖1）。不僅如此，研究還發(fā)現(xiàn)在rab3A交替激活和失活的每一輪神經(jīng)遞質(zhì)釋放完后，rbc3α?xí)尫乓恍┲T如“磷酸化”等的調(diào)控信息，使得神經(jīng)遞質(zhì)從胞質(zhì)區(qū)遷移入突觸囊泡。這些調(diào)控信息對(duì)于rbc3α去綁定rab3GEP/GAP是有積極作用的。在rbc3α數(shù)量或功能不足的突觸囊泡中，神經(jīng)遞質(zhì)在經(jīng)歷一輪釋放后，不能有效的“回收”入囊泡，稱之為神經(jīng)遞質(zhì)循環(huán)的“耗竭”或“再充盈不足”，因此會(huì)引起聽(tīng)覺(jué)傳入神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)的異常。另外，rbc3α也作為一個(gè)腳手架蛋白（scaf?folprotein），對(duì)rab3GAP/GEP進(jìn)行錨定和“抓取”作用，這一現(xiàn)象也是學(xué)者們?nèi)〉玫墓沧R(shí)，但是具體機(jī)制仍然不明。

因此，rbc3α與rab3GEP/GAP的功能密切相關(guān)，是保障rab3A的活化失活周期得以順利進(jìn)行的條件，是各類細(xì)胞（包括內(nèi)耳毛細(xì)胞突觸囊泡）中神經(jīng)遞質(zhì)的胞吐和傳導(dǎo)過(guò)程中重要的一環(huán)。

2 Rbc3α調(diào)節(jié)V-ATP酶的活性

生理狀態(tài)下，聽(tīng)覺(jué)傳入神經(jīng)遞質(zhì)-谷氨酸借助谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（vglut3），通過(guò)與H+交換進(jìn)入帶狀突觸囊泡內(nèi)部。H+在帶狀突觸囊泡空腔內(nèi)的積聚，即帶狀突觸囊泡的正常酸化是H+與谷氨酸進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)的必要條件。H+在囊泡內(nèi)的蓄積依賴V-ATP酶（V-ATPase，Vacuolar-type H+-ATPase）分解ATP將H+泵入囊泡。因此，V-ATP酶是突觸囊泡正常酸化的關(guān)鍵催化劑。（圖2）

圖2

研究發(fā)現(xiàn)Rbc3α與V-ATPase全酶之間存在聯(lián)系。Yan Y等[10]通過(guò)免疫共沉淀的方法證明了在果蠅卵巢組織的細(xì)胞內(nèi)rbc3復(fù)合物（包括rbc3α和rbc3β）與昆蟲V-ATPase胞質(zhì)區(qū)E、H2個(gè)亞基有蛋白交互作用，證明了rbc3α與帶狀突觸囊泡中的V-ATPase是具有聯(lián)系的。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)rbc3α在p3小鼠內(nèi)耳毛細(xì)胞底部呈新月?tīng)罘植?，其分布同vgult3一致，提示正常數(shù)量及功能的rbc3α在帶狀突觸囊泡的胞吐轉(zhuǎn)運(yùn)中發(fā)揮作用。換言之，rbc3α數(shù)量不足或功能下降將會(huì)影響神經(jīng)遞質(zhì)的正常轉(zhuǎn)運(yùn)。Zev Einhorn等[11]使用了細(xì)胞滲透的pH依賴-染料LysoTracker，用之標(biāo)記細(xì)胞酸化的部分。結(jié)果顯示：對(duì)于野生型的p5小鼠內(nèi)耳毛細(xì)胞中，染料輕易地積聚于帶狀突觸囊泡所在的細(xì)胞底部的結(jié)果；而在dmxl-2（rbc3α）突變型p5小鼠中，毛細(xì)胞底部的熒光信號(hào)顯著下降（但并不完全消失），且在整個(gè)細(xì)胞中呈均勻分布，提示毛細(xì)胞底部帶狀突觸區(qū)域酸化障礙。有數(shù)據(jù)顯示，LysoTracker的信號(hào)在pH4~5的環(huán)境下最明顯，說(shuō)明rbc3α突變后引起了細(xì)胞pH的升高。值得注意的是，在同樣的p5野生型小鼠中加入了V-ATPase的特異性抑制劑巴菲霉素（Bafilomycin）1μM后，LysoTracker的熒光信號(hào)則幾乎檢測(cè)不到。這也許說(shuō)明了rbc3α可影響V-ATPase的功能，但是并不是影響V-ATPase的唯一因素。

因此，rbc3α與V-ATPase全酶具有關(guān)聯(lián)，保障了突觸囊泡的酸化，使得vglut3轉(zhuǎn)運(yùn)體能正常轉(zhuǎn)運(yùn)神經(jīng)遞質(zhì)（谷氨酸），從而保證內(nèi)耳毛細(xì)胞聽(tīng)覺(jué)信號(hào)的正常傳導(dǎo)。

3 Rbc3α缺乏導(dǎo)致下丘腦-垂體-性腺軸功能紊亂

Juliane Le′ger等[1]在塞內(nèi)加爾一個(gè)近親婚配的家系中發(fā)現(xiàn)，其后代里3個(gè)男性青少年表現(xiàn)出了生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、身高體重偏低、漸進(jìn)性聽(tīng)力下降、輕微智障、外周感覺(jué)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)脫髓鞘等神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂。抽取3位患者的外周血進(jìn)行高通量二代測(cè)序發(fā)現(xiàn)在編碼rbc3α的dmxl2基因區(qū)有15個(gè)核苷酸的缺失。為了證實(shí)dmxl2（rbc3α）的突變會(huì)導(dǎo)致上述表型，Juliane Le′ger等在定量RT-PCR中發(fā)現(xiàn)在c.45824_5838del純合子患者中DMXL2mRNA的量均有顯著減少。強(qiáng)烈提示dmxl2片段缺失、表達(dá)量下降會(huì)引起生長(zhǎng)發(fā)育遲緩等臨床表現(xiàn)。

Brooke Tata等[1]分別用抗rbc3α抗體和抗促性腺激素抗體對(duì)垂體促性腺組織中rbc3α和促FSH、促LH、CRH、TRH等細(xì)胞進(jìn)行復(fù)合染色。結(jié)果在成年大鼠垂體前葉，只有在促LH與促FSH的細(xì)胞中才能觀察到rbc3α的免疫染色，這種定位方式類似于Rab3-GAP和Rab3-GEP。而在GHRH、TRH、CRH的細(xì)胞中并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與rbc3α的共定位。提示rbc3α在下丘腦和垂體中與促LH細(xì)胞、促FSH細(xì)胞有關(guān)聯(lián)。

Brooke Tata等[1]設(shè)計(jì)的能夠重現(xiàn)上述病例的表型純合dmxl2敲除動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)：雌性KO小鼠體重顯著低于正常對(duì)照組；陰道擴(kuò)張時(shí)間（30天）以及初次性成熟時(shí)間（37天）明顯晚于同窩的野生型小鼠（28天，29天）；?完整的性周期通常不超過(guò)20天，且58%的時(shí)間處于發(fā)情間期。以上數(shù)據(jù)均顯示出了雌性KO小鼠表現(xiàn)出發(fā)育遲緩和生育力低下；而在雄性KO小鼠中，從p25觀察到p60，發(fā)現(xiàn)其睪丸到肛門的距離明顯短于同窩的正常對(duì)照小鼠，提示其睪丸發(fā)育不良。

dmxl2-KO小鼠性成熟的障礙也導(dǎo)致了其生殖能力的下降。KO小鼠的睪丸和卵巢組織重量分別低于正常對(duì)照小鼠13mg和4.4mg(P<0.001)。在雌性ko小鼠的卵巢組織學(xué)分析中顯示，囊狀卵泡的數(shù)量正常，而黃體的數(shù)量明顯低于同窩正常對(duì)照組。雌性KO小鼠的雌激素含量正常，而雄性ko小鼠的睪酮含量則顯著低于其同窩正常對(duì)照小鼠。

通過(guò)以上數(shù)據(jù)可以發(fā)現(xiàn)，rbc3α蛋白只表達(dá)在促LH與促FSH細(xì)胞中，且dmxl2/rbc3α表達(dá)量的下降在人類以及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物（C57BL6小鼠）均會(huì)引起青春期的發(fā)育功能不良、發(fā)育時(shí)間延遲和下丘腦-垂體-性腺軸的紊亂等。

4 Rbc3α對(duì)Wnt信號(hào)通路的調(diào)控

細(xì)胞的遷移與人體內(nèi)各種活動(dòng)都息息相關(guān)。細(xì)胞的遷移依賴于細(xì)胞-細(xì)胞間粘附和信號(hào)傳遞的動(dòng)態(tài)調(diào)控。脊椎動(dòng)物的神經(jīng)嵴細(xì)胞(neural crest cell，NCC)通過(guò)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchy?mal transition,EMT)，即上皮細(xì)胞在形態(tài)學(xué)上發(fā)生向間質(zhì)細(xì)胞表型的轉(zhuǎn)變，獲得高度遷移的能力。EMT是惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的標(biāo)志[12]，也是胚胎早期發(fā)育、器官生成以及傷口愈合中的一個(gè)重要過(guò)程[13]。經(jīng)典Wnt信號(hào)通路（CanonicalWnt Signaling）作為誘導(dǎo)上皮組織EMT產(chǎn)生的關(guān)鍵信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是國(guó)內(nèi)外學(xué)者的共識(shí)[14]。經(jīng)典Wnt通路（CanonicalWnt Sig?naling／β-catenin通路）主要通過(guò)核內(nèi)β鏈接蛋白（β-catenin）的累積，激活Wnt相關(guān)靶基因引起后續(xù)改變。因此，核內(nèi)β鏈接蛋白正常的活化可以促進(jìn)胚胎早期發(fā)育（包括內(nèi)耳毛細(xì)胞的發(fā)育[15]），而核內(nèi)β鏈接蛋白活化過(guò)度或者失調(diào)可引起腫瘤的形成。

有文獻(xiàn)報(bào)道，在NC細(xì)胞遷移的過(guò)程中，rbc3α也參與了Wnt信號(hào)通路的調(diào)控[16]。正常情況下，NC細(xì)胞膜表面大部分β-鏈接蛋白（β-catenin）與E鈣黏附蛋白（E-cadherin）和細(xì)胞骨架蛋白（actin）結(jié)合形成穩(wěn)定的復(fù)合物，胞質(zhì)內(nèi)少量的游離β-鏈接蛋白不能進(jìn)入核內(nèi)激活靶點(diǎn)。而在Wnt信號(hào)存在時(shí)，人低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白6（Low-density lipo?protein receptor-related protein 6，LRP6）會(huì)被磷酸化。只有當(dāng)LRP6磷酸后，β-鏈接蛋白才能夠與Wnt蛋白、跨膜受體-7蛋白（Frizzled-7）形成新的復(fù)合物，這可使得β-鏈接蛋白進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，并在胞質(zhì)內(nèi)水平得到累積后轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核，調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)[17]。因此，經(jīng)典Wnt通路需要細(xì)胞質(zhì)內(nèi)V-ATPase介導(dǎo)的酸化，這是使LRP6磷酸化的必要條件[18]（圖3）。

圖3

前已述及，rbc3α具有維持細(xì)胞pH值的功能。Adam M.Tuttle等[15]在果蠅中的研究發(fā)現(xiàn)低pH值有助于細(xì)胞內(nèi)LRP6的磷酸化，從而使原β-鏈接蛋白復(fù)合物解離，并形成新的復(fù)合物促進(jìn)Wnt通路下游的信號(hào)。而在rbc3α缺乏的核內(nèi)體、溶酶體中Wnt信號(hào)通路則受到抑制，并表現(xiàn)出遷移速度和遷移持續(xù)性的降低。并且，rbc3α對(duì)于frizzle-7在NC細(xì)胞膜表面上的固定也有作用。缺乏rbc3α的NC細(xì)胞沒(méi)有足夠的frizzle-7用以和β-鏈接蛋白形成復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。Shi Fuxing[19]等發(fā)現(xiàn)，在敲除β-鏈接蛋白（即經(jīng)典Wnt通路無(wú)效）的模型中，內(nèi)耳毛細(xì)胞與柱狀細(xì)胞的發(fā)育再生均受到影響。這與我們之前討論的經(jīng)典Wnt通路促進(jìn)胚胎早期發(fā)育的觀點(diǎn)是一致的。

另一方面，鈣粘素（cadherin）作為細(xì)胞-細(xì)胞間粘附分子的調(diào)控者之一，具有介導(dǎo)細(xì)胞連接和抑制細(xì)胞遷移的功能。在缺乏rbc3α或者V-ATPase功能不全的斑馬魚胚胎中發(fā)現(xiàn)，鈣粘素的表達(dá)發(fā)生了上調(diào)紊亂，同樣致使了NC細(xì)胞EMT和遷移的失敗，影響了聽(tīng)覺(jué)上皮細(xì)胞的正常作用[16]。

小結(jié)以上，rbc3α在Wnt信號(hào)通路中有以下作用：1，促進(jìn)核內(nèi)體溶酶體的成熟酸化，使LRP6磷酸化后正常激活Wnt信號(hào)通路的下游信號(hào)，保障內(nèi)耳毛細(xì)胞的發(fā)育；2，固定NC膜表面的frizzle-7;3，正常表達(dá)鈣粘素，讓聽(tīng)覺(jué)上皮細(xì)胞能夠正常發(fā)揮作用。而V-ATPase及其相關(guān)蛋白（rbc3α）的異常會(huì)引起Wnt信號(hào)通路的異常，從而妨礙毛細(xì)胞的發(fā)育和聽(tīng)覺(jué)上皮細(xì)胞功能。

5 總結(jié)

綜上所述，rbc3α蛋白是神經(jīng)遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)和信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程中重要的一環(huán)；在人的聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)方面，是產(chǎn)生正常的聽(tīng)覺(jué)電信號(hào)的必要條件；在內(nèi)分泌及生長(zhǎng)發(fā)育方面，rbc3α的缺乏會(huì)導(dǎo)致生長(zhǎng)緩慢、不孕不育等不良后果；在Wnt信號(hào)通路傳導(dǎo)方面，是讓內(nèi)毛細(xì)胞正常發(fā)育的重要因素。因此，rbc3α蛋白的功能失調(diào)可以導(dǎo)致耳聾、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、糖尿病等家族遺傳性特征的臨床表現(xiàn)，其危害不容忽視。不過(guò)隨著人類基因組計(jì)劃的完成，我們已經(jīng)進(jìn)入功能基因組學(xué)時(shí)代，分析特定基因的功能已經(jīng)成為明確致病機(jī)制的關(guān)鍵，并且有助于進(jìn)一步制定基因治療的策略。然而，仍然有一些問(wèn)題，譬如關(guān)于rbc3α作為腳手架蛋白（scaffol protein）去抓取rab3GEP/ GAP的機(jī)制等等，目前仍舊不清，有待于科學(xué)家們進(jìn)一步的探索和闡釋。

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Biological Functionsof Rabconnectin-3αin Pathophysiology Involving Hair Cellsand Auditory Nerve

LU Jiawen1,2,3,MEILing1,2,3,WANGXueling1,2,3,LINXin1,2,3,WUHao1,2,3
1DepartmentofOtolaryngology Head and Neck Surgery,ShanghaiNinth People’sHospitalaffiliated to Shanghai Jiaotong University SchoolofMedicine
2Shanghai Jiaotong University Ear institute,
3ShanghaiKey Laboratory of TranslationalMedicine in Earand NoseDiseases, 200029,Shanghai,China

WUHao Email:wuhao622@sina.com

Rabconnectin-3(rbc3)protein is amember of the rab small GTP-binding protein fam ily,and contains two subunits calledαandβ.Human rbc3αis encoded by the dmxl-2(dmx like-2)genewhich is located on chromosome 15 q2.1,consists of 3,036 am ino acids,shows a calculated M r of 339,753 and contains 12WD domains.Research has found that rbc3αexpresses in both the brain and inner ear of rodentand primate animals,aswellas in the lateral line organ of zebra fish.As relevant research continues,rbc3αis found notonly to be involved in hearing loss,butalso related w ith various diseases.For example,dmxl-2mutation can affect the outcomes of hormonal therapy resistantbreast cancer.Besides,suchmutations are related w ith aromatase excess syndrome.Therefore,the biological function of rabconnectin-3αhas become a hot topic of recent research.The present review summarizes research progresson the biological functionsof rbc3αin relation to pathophysiology involving hair cellsand auditory nerve in recentyears.

R764

A

1672-2922（2017）03-345-5

10.3969/j.issn.1672-2922.2017.03.014

國(guó)家自然科學(xué)基金（81570906）；上海市科委基礎(chǔ)重大項(xiàng)目（14DJ1400200）；本項(xiàng)研究工作得到了上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)的課題支持，編號(hào)為14DZ2260300

盧嘉文，碩士在讀，研究方向:耳科學(xué)

吳皓，Email:wuhao622@sina.com

*There isno conflictof interest in this review.