子宮內(nèi)膜癌的分子病理學(xué)機(jī)制與研究進(jìn)展

羅 蓉，常 平

（1.太原市萬柏林區(qū)中心醫(yī)院，山西 太原 030024；2.北京師范大學(xué)珠海分校，廣東 珠海 519087）

子宮內(nèi)膜癌屬于一種惡性腫瘤，發(fā)病部位為子宮內(nèi)膜上皮，按照疾病的發(fā)病機(jī)制分為兩種類型，即Ⅰ型和Ⅱ型，前者屬于雌激素依賴型，在子宮內(nèi)膜癌中占比較大，是一種子宮內(nèi)膜樣腺癌，后者屬于非雌激素依賴型，具有較少的病理形態(tài)，但是與雌激素之間沒有關(guān)系。本次主要對(duì)子宮內(nèi)膜癌的分子病理學(xué)機(jī)制以及研究進(jìn)展進(jìn)行分析。

1 子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞的增殖與凋亡

子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞的胞外因素和胞內(nèi)基因通過產(chǎn)生調(diào)節(jié)蛋白,參與上皮細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng),調(diào)控細(xì)胞增殖和凋亡,決定細(xì)胞命運(yùn)。相關(guān)報(bào)告中指出生長因子等作用于相應(yīng)的膜受體,通過胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)啟動(dòng)細(xì)胞分裂周期,進(jìn)而增殖、分裂。細(xì)胞周期總共有四個(gè)調(diào)控關(guān)卡(Check-point)，即G1晚期限制點(diǎn)、G1/S轉(zhuǎn)折的DNA損傷關(guān)卡、G2M/轉(zhuǎn)折的DNA損傷關(guān)卡、M中期關(guān)卡。細(xì)胞凋亡與細(xì)胞增殖屬于截然相反的兩種細(xì)胞命運(yùn)，現(xiàn)代研究結(jié)果表明，細(xì)胞凋亡中重要的調(diào)節(jié)蛋白是bcl-2，其啟動(dòng)因子是含有BH3的成員，如Bik、Bim、Bid以及Bad等。凋亡時(shí)生長因子首先啟動(dòng)凋亡途徑上游，進(jìn)而對(duì)凋亡途徑下游進(jìn)行活化啟動(dòng)，最后對(duì)線粒體進(jìn)行啟動(dòng)以便完成凋亡。

2 子宮內(nèi)膜癌相關(guān)的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑

腫瘤的形成是一個(gè)從量變到質(zhì)變的過程，同時(shí)也是多個(gè)途徑、多個(gè)步驟以及多種基因表達(dá)的結(jié)果。在子宮內(nèi)膜癌的病理過程中，子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞的過度增值會(huì)導(dǎo)致基因突變，在變異過程中如DNA的損傷沒有被修復(fù)，則其所表達(dá)的蛋白也會(huì)出現(xiàn)數(shù)量以及質(zhì)量上的異常，而其正常的生理功能已經(jīng)不再具備，所以不能按照正常生理要求進(jìn)行細(xì)胞增殖和調(diào)零。與子宮內(nèi)膜癌所相關(guān)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)到途徑中，包括G蛋白偶聯(lián)受體途徑、Wn1信號(hào)入境、酶偶聯(lián)受體途徑以及甾體計(jì)算的河內(nèi)受體途徑等，此類信號(hào)途徑會(huì)交融成網(wǎng)，并且共同調(diào)控細(xì)胞生命的相關(guān)進(jìn)程。

G蛋白偶聯(lián)受體途徑主要是將GαGDP磷酸化激活，從而將其轉(zhuǎn)化為GTP，但此類轉(zhuǎn)化完成后，Gα亞基就會(huì)激活不同類型的蛋白激酶，并且為其提供通路。例如αs可以激活A(yù)C，而αi可以失活A(yù)C，將AC-cAMP-PKA進(jìn)行調(diào)節(jié)并激活通路；αq可以跟PLC相結(jié)合從而激活PLC-IP3/DAG-PKC和PLC-IP3-CaMK通路。此類途徑的激酶多數(shù)屬于手提醒洛氨酸激酶，其主要內(nèi)容包括膜生長因子受體和src、syk、tcc等受體，Ras是小分子單體G蛋白的一類，其主要功能的掌握GTP/GDP的開關(guān)，而Raf則可以將MAPK激活，并且激活其級(jí)聯(lián)反應(yīng)，通過在轉(zhuǎn)錄因子上的作用去調(diào)節(jié)基因表達(dá)和細(xì)胞繁殖[1]。在PI3K通路中，P85亞單位可與活化的RTK相結(jié)合，在兩者結(jié)合后，P110催化亞單位就會(huì)被激活，從而使得PIP2磷酸成為PIP3磷酸，同時(shí)還激活了PKB通路，激活后可直接干預(yù)細(xì)胞的代謝以及存活。另外，類脂磷酸酶PTEN可以對(duì)PIP3失活，將其轉(zhuǎn)化為PIP2，同時(shí)其也是PI3K中重要的信號(hào)分子?，F(xiàn)臨床上認(rèn)為，MAPK通路和PI3K通路在會(huì)直接作用在患者子宮內(nèi)膜細(xì)胞上，導(dǎo)致細(xì)胞的過度繁殖的早期死亡。

3 性激素與子宮內(nèi)膜腺癌

子宮內(nèi)膜非典型增生是明顯的子宮內(nèi)膜腺癌的前期病變，在此癌變過程中，大部分分子都發(fā)生的改變，包括ras、raf、PIK4CA等，此類分子都具有調(diào)節(jié)基因的功能，而檢測信號(hào)通路將分子事件按順序排列后，分子的表達(dá)以及功能則會(huì)改變，從而增加，此類現(xiàn)象等多見于子宮內(nèi)膜增生或非典型增生。而在不同病理亞型以及分期的子宮內(nèi)膜癌中，PERN在其惡性轉(zhuǎn)化中有直接作用，并且在不同分期內(nèi)都有不同的分子進(jìn)行表達(dá)。

4 結(jié) 語

現(xiàn)如今，子宮內(nèi)膜癌的分子病理學(xué)發(fā)展已經(jīng)極其發(fā)達(dá)，并且為子宮內(nèi)膜癌的早期診斷以及治療提供了可靠的幫助作用。但也有相關(guān)研究結(jié)果顯示，子宮內(nèi)膜活檢對(duì)腺癌的診斷率極低。所以臨床醫(yī)師對(duì)子宮內(nèi)膜非典型增生的治療也不能完全按照此類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。大部分30～50歲的子宮內(nèi)膜腺癌患者都不同意子宮切除術(shù)治療，其多數(shù)選擇保留子宮進(jìn)行孕激素治療，而此類治療方法有一定可能性會(huì)造成早期子宮內(nèi)膜癌的誤診和漏診。隨著各類具有診斷價(jià)值的分子標(biāo)記物被發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜癌的相關(guān)診斷也越來越明確[2]。另一方面，子宮內(nèi)膜癌的抑癌基因野生型在子宮內(nèi)膜癌的臨床治療中不斷被應(yīng)用，幫助其治療取得了新的進(jìn)展。所以，及時(shí)了解子宮內(nèi)膜癌的分子病理學(xué)機(jī)制，可以幫助臨床醫(yī)師對(duì)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病、預(yù)防、診斷、治療以及預(yù)后提供良好的幫助，而子宮內(nèi)膜癌的分子病理學(xué)也會(huì)給相關(guān)臨床范疇帶來新的啟迪。

[1] 黃雪云,張麗華.子宮內(nèi)膜樣上皮內(nèi)瘤變的臨床病理學(xué)進(jìn)展[J].診斷病理學(xué)雜志,2016,23(10):792-795.

[2] 陳樂真,李廣太.子宮內(nèi)膜癌癌前病變的病理學(xué)研究進(jìn)展[J].中華婦產(chǎn)科雜志,2017,42(4):276-277.