冠脈慢血流的藥物研究進(jìn)展

施珊嵐，張艷達(dá)，吳宗貴，梁 春

·綜述與進(jìn)展·

冠脈慢血流的藥物研究進(jìn)展

施珊嵐，張艷達(dá)，吳宗貴，梁 春

隨著對(duì)冠脈循環(huán)研究的不斷深入，已逐漸認(rèn)識(shí)到冠脈微循環(huán)障礙在缺血性心臟病診治中的重要地位和預(yù)后價(jià)值，而冠脈慢血流現(xiàn)象是冠脈微循環(huán)障礙中較為常見(jiàn)的臨床疾病，但其臨床診治常常被忽視，更缺乏規(guī)范化的干預(yù)措施。本綜述從其發(fā)病機(jī)制入手，回顧分析現(xiàn)有的相應(yīng)藥物干預(yù)措施，以期引起臨床一線醫(yī)生對(duì)冠脈慢血流現(xiàn)象的重視。

冠脈慢血流；藥物治療；規(guī)范化；干預(yù)措施；研究進(jìn)展

冠脈慢血流(CSF)是指除外溶栓治療后、冠脈成形術(shù)后、冠脈痙攣、冠脈擴(kuò)張、心肌病、瓣膜病等因素，且冠狀動(dòng)脈造影過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)冠脈病變而遠(yuǎn)端冠脈血流灌注延遲的現(xiàn)象。1972年Tamble即報(bào)道了此類(lèi)現(xiàn)象，近年來(lái)，隨著冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)的廣泛開(kāi)展，冠心病病人的急性心血管事件顯著下降，但大規(guī)模的臨床隨訪研究提示仍有較多病人長(zhǎng)期預(yù)后不佳，進(jìn)一步深入研究后發(fā)現(xiàn)此類(lèi)病人多合并有冠脈慢血流[1]，這從另一側(cè)面反映出大血管問(wèn)題得到解決后仍存在未解決的微循環(huán)障礙。盡管?chē)?guó)內(nèi)外學(xué)者針對(duì)冠脈慢血流開(kāi)展了廣泛的藥物研究，但目前臨床仍缺乏循證醫(yī)學(xué)證實(shí)安全且有效的藥物。本研究擬就此類(lèi)問(wèn)題進(jìn)行綜述，以期對(duì)相關(guān)研究有所啟示。

1 冠脈慢血流的臨床特點(diǎn)及危險(xiǎn)因素

CSF以吸煙青年男性多見(jiàn)，而女性冠脈慢血流病人多為絕經(jīng)后女性，考慮可能與雌激素水平降低有關(guān)。研究顯示：CSF應(yīng)被定義為一種獨(dú)立的臨床綜合征，也有學(xué)者建議可稱(chēng)之為心臟Y綜合征，以區(qū)別于女性常見(jiàn)的心臟X綜合征[2]。CSF臨床多表現(xiàn)為胸悶、胸痛癥狀，心電圖可有類(lèi)似心肌缺血的表現(xiàn)，在應(yīng)激狀態(tài)下可進(jìn)展為急性心肌梗死或嚴(yán)重心律失常，如房顫、室性心動(dòng)過(guò)速等，甚至猝死[3]。

研究顯示：多種危險(xiǎn)因素可導(dǎo)致或加重冠脈慢血流。吸煙、肥胖、高尿酸血癥、高血漿同型半胱氨酸、乙醛脫氫酶2基因突變、脂聯(lián)素、胰島素抵抗等均可損傷血管內(nèi)皮功能，影響冠脈慢血流的發(fā)生。除此之外，也有研究提示焦慮也可能是冠脈慢血流的另一危險(xiǎn)因素[4]。

2 冠脈慢血流的診斷

目前臨床血流速度分級(jí)診斷多基于TIMI血流分級(jí)法，2級(jí)即為冠脈慢血流。但上述診斷方法存在一定局限性，即未考慮不同病人的心率、血壓、右房壓力及造影導(dǎo)管直徑對(duì)冠脈血流的影響。在此基礎(chǔ)上有學(xué)者提出校正TIMI的血流分級(jí)法(CTFC)，即以30幀/秒的速度采集圖像，記錄造影劑從進(jìn)入某支冠脈血管開(kāi)口處到其到達(dá)末端所需要的幀數(shù)，定義大于27幀即為冠狀動(dòng)脈慢血流。但此均為心外膜血管水平評(píng)價(jià)再灌注的指標(biāo)，只能間接反映冠脈微循環(huán)灌注的水平。目前評(píng)價(jià)冠脈微循環(huán)的灌注有TIMI心肌灌注分級(jí)(TIMI myocardial perfusion grade，TMPG)和以心肌微循環(huán)顯影密度為心肌灌注顯影分級(jí)(myocardial blush grade，MBG)。但這兩種方法的觀察者內(nèi)和觀察者間差異較大，基于此，有學(xué)者提出了心肌灌注幀數(shù)計(jì)數(shù)(TIMI myocardial perfusion frame count，TMPFC)，通過(guò)幀數(shù)計(jì)數(shù)將造影劑進(jìn)出心肌的時(shí)間量化，具有客觀、簡(jiǎn)單、定量，可取得連續(xù)數(shù)值和造影即刻評(píng)估的優(yōu)點(diǎn)[5]。

3 冠脈慢血流的病理生理機(jī)制

基礎(chǔ)研究表明多種機(jī)制參與了冠脈慢血流的發(fā)生發(fā)展，其中較為確定的有：①微血管結(jié)構(gòu)和功能失調(diào)：微血管病變(異常收縮、微血栓堵塞等)時(shí)會(huì)引起血管阻力增加，微循環(huán)障礙，進(jìn)而導(dǎo)致冠脈血流減慢，通過(guò)心肌組織病理活檢已得到證實(shí)，目前考慮為冠脈慢血流的主要病因之一；②炎癥反應(yīng)：諸多研究發(fā)現(xiàn)CSF病人的炎性標(biāo)記物增高，提示炎性反應(yīng)可能參與了CSF的病理過(guò)程[6]。此外還有部分尚待理清，包括：①冠狀動(dòng)脈早期彌散性硬化：隨著血管內(nèi)超聲普及，有研究表明，雖冠脈造影未見(jiàn)冠脈狹窄，但冠脈內(nèi)已出現(xiàn)彌漫性內(nèi)膜增厚、血管壁鈣化，及已形成粥樣斑塊，故考慮CSF也有可能是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的早期表現(xiàn)；②血細(xì)胞的影響：有研究報(bào)道，全血細(xì)胞組成(白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、血紅蛋白、血小板等)與CSF發(fā)生有相關(guān)性。嗜酸性粒細(xì)胞升高、血小板高聚集、紅細(xì)胞分布寬度增大等均與冠脈慢血流的發(fā)生呈顯著正相關(guān)[7]。

4 干預(yù)藥物研究進(jìn)展

4.1 明確靶點(diǎn)的化學(xué)藥

4.1.1 微血管擴(kuò)張藥物 硝酸甘油：作為治療冠心病的常用藥物之一，硝酸甘油的藥理學(xué)提示：其主要對(duì)直徑大于200 μm的冠狀動(dòng)脈血管有顯著的擴(kuò)張作用。但冠脈微循環(huán)大多在200 μm以下，同時(shí)微血管內(nèi)皮細(xì)胞也缺乏轉(zhuǎn)化硝酸鹽的必須代謝酶，故從機(jī)制上不支持硝酸甘油治療CSF。常書(shū)福等[8]使用硝酸甘油和維拉帕米治療冠脈慢血流時(shí)發(fā)現(xiàn)，盡管冠脈血流有所好轉(zhuǎn)，但都未恢復(fù)到正常水平，提示還需要從其他方面入手。

法舒地爾：該藥可擴(kuò)張血管，上述作用依賴于Rho激酶的阻斷，肌漿球蛋白磷酸激酶活性的抑制、肌漿球蛋白輕鏈去磷酸化的激活以及NO合成的促進(jìn)和內(nèi)源性ET-1生成的抑制；另一方面它還可抑制炎癥介質(zhì)的升高，減輕局部炎癥反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)，其可增加循環(huán)中內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPC)的數(shù)量，改善血管內(nèi)皮功能，抑制血管的炎癥反應(yīng)，可能從多種途徑緩解病人的CSF。

尼可地爾：作為一種兼有ATP敏感性鉀離子通道(KATP)開(kāi)放和類(lèi)硝酸酯類(lèi)藥物作用的新型藥物，其可通過(guò)促進(jìn)ATP敏感的鉀通道開(kāi)放，降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子內(nèi)流，舒張血管，改善血流，還可增強(qiáng)內(nèi)皮一氧化氮合成酶的合成，促進(jìn)NO釋放，松弛血管平滑肌，解除冠脈痙攣，增加冠脈血流量。Sani等[9]在CSF病人冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射尼可地爾干預(yù)，發(fā)現(xiàn)用藥后可顯著改善TIMI血流，療效優(yōu)于硝酸異山梨酯。

前列地爾：除外舒張血管的作用，它還可抑制血小板聚集、降低血液黏度和紅細(xì)胞聚集；另一方面，它還能上調(diào)血漿NO水平、抑制ET升高，加快內(nèi)皮細(xì)胞功能恢復(fù)。給予CSF病人前列地爾干預(yù)，冠狀動(dòng)脈血流明顯改善，提示其值得深入研究，但鑒于肺動(dòng)脈高壓病人此類(lèi)藥物的應(yīng)用情況來(lái)看，該藥物的長(zhǎng)期療效還有待于進(jìn)一步明確。

T型鈣離子拮抗劑：不同于大血管，微循環(huán)阻力血管的鈣離子通道以T型為主。米貝拉地爾作為這類(lèi)藥物的代表被證實(shí)可顯著增加冠脈血流量[10]，降低心絞痛發(fā)作頻率，減少硝酸甘油用量，改善病人生活質(zhì)量。但由于臨床研究中發(fā)現(xiàn)其與25種藥物存在合用不良反應(yīng)，且增大充血性心衰病人死亡風(fēng)險(xiǎn)，現(xiàn)該藥已退出市場(chǎng)。因此，對(duì)于有效且安全的T型鈣離子通道阻滯劑仍需以此為基石，側(cè)重藥物的安全性以便進(jìn)一步研發(fā)。

4.1.2 抗炎、改善血管內(nèi)皮功能藥物 他汀類(lèi)藥物為最早從真菌中發(fā)現(xiàn)的HMG-CoA還原酶抑制劑，從第一代他汀類(lèi)藥物辛伐他汀、普伐他汀等開(kāi)始，歷經(jīng)阿托伐他汀，直至目前最為強(qiáng)效的瑞舒伐他汀。有研究發(fā)現(xiàn)，盡管辛伐他汀和依折麥布雖都具有降低膽固醇的作用，但唯有辛伐他汀具有改善血管內(nèi)皮的功能。梁建球等[11]對(duì)28例確診CSF病人給予阿托伐他汀40 mg強(qiáng)化治療，4周后顯示CSF病人血脂、hs-CRP、細(xì)胞間黏附分子1(ICAM-1)、血管細(xì)胞黏附分子1(VCAM-1)及E選擇素炎癥因子較前均明顯降低，且血管舒張功能明顯改善。Arrivi等[12]研究發(fā)現(xiàn)，使用瑞舒伐他汀干預(yù)后，伴有CSF的急性心力衰竭病人除了改善癥狀以外，還伴有冠脈血流速度的改善以及血清高敏C反應(yīng)蛋白的下降，提示瑞舒伐他汀可通過(guò)抗炎來(lái)改善慢血流，保護(hù)血管內(nèi)皮功能。

4.1.3 交感神經(jīng)抑制藥物 奈必洛爾作為第三代高選擇性腎上腺素β受體阻滯劑，可高親和力地拮抗β1腎上腺素受體，擴(kuò)張血管，拮抗平滑肌細(xì)胞增殖，促進(jìn)內(nèi)皮NO釋放。Gunes等[13]在冠脈慢血流病人中給予奈必洛爾(5 mg/d)干預(yù)3 個(gè)月，發(fā)現(xiàn)與基線相比，左心室收縮和舒張功能指標(biāo)均明顯改善。隨后，再次證實(shí)奈必洛爾可改善CSF病人的內(nèi)皮依賴性舒張功能。奈必洛爾連續(xù)干預(yù)6個(gè)月后，CSF病人異常升高的丙二醛、過(guò)氧化氫酶、超氧化物歧化酶及NO活性均顯著降低[14]。故推測(cè)奈必洛爾拮抗氧化應(yīng)激是它改善冠脈慢血流的機(jī)制之一。

4.1.4 血小板活化抑制藥物 雙嘧達(dá)莫是一種抗血小板藥物，它具有擴(kuò)張血管的特性。雙嘧達(dá)莫能夠抑制紅細(xì)胞、血小板、上皮細(xì)胞對(duì)腺苷的再攝取，持續(xù)增加腺苷的細(xì)胞外水平，以達(dá)到擴(kuò)張冠脈微循環(huán)的作用，尤其是內(nèi)徑小于200 μm的微血管。冠脈內(nèi)予雙嘧達(dá)莫能緩解微血管痙攣，并能加快造影劑在冠狀動(dòng)脈內(nèi)的流動(dòng)速度。在使用SPECT技術(shù)評(píng)估心肌血流灌注時(shí)雙嘧達(dá)莫可改善心肌灌注。但雙嘧達(dá)莫對(duì)CSF病人的長(zhǎng)期療效還有待于進(jìn)一步證實(shí)明確。羥苯磺酸鈣作為一種毛細(xì)血管保護(hù)劑。它可減少微血管阻力，降低血小板高聚集性和血漿黏稠度，防止微血栓形成。羥苯磺酸鈣能間接增加淋巴的引流而減輕水腫，拮抗組胺、5-羥色胺、緩激肽、透明質(zhì)酸酶、前列腺素等血管活性物質(zhì)所誘發(fā)的微血管高通透性狀態(tài)，同時(shí)促進(jìn)基底膜膠原的生物合成，減少組織滲出。羥苯磺酸鈣可改善冠脈慢血流，緩解心肌缺血癥狀，可作為CSF的輔助治療藥物之一。

4.1.5 能量代謝調(diào)節(jié)藥物 曲美他嗪通過(guò)調(diào)節(jié)心肌能量代謝進(jìn)而發(fā)揮其血管保護(hù)作用。曲美他嗪能抑制線粒體3酮?；o酶A硫解酶(3-KAT)及脂肪酸β氧化，增強(qiáng)葡萄糖氧化，增加細(xì)胞內(nèi)ATP及磷酸肌酸水平，增加心肌收縮力，改善冠脈的血流儲(chǔ)備。Topal等[15]研究發(fā)現(xiàn)，給予曲美他嗪口服治療CSF病人4周，曲美他嗪可改善CSF病人的血管內(nèi)皮功能，降低內(nèi)皮素(ET-1)和升高NO水平，改善心絞痛癥狀，提示曲美他嗪也可用于CSF的輔助治療。

4.2 相關(guān)中藥 現(xiàn)有中醫(yī)理論體系中并無(wú)冠脈慢血流的直接描述，但根據(jù) CSF的臨床表現(xiàn)可將其歸屬于胸痹心痛范疇。胸痹心痛可由正氣虧損，痰濁、瘀血、氣滯、寒凝等病理產(chǎn)物阻于心脈而引發(fā)。治療原則應(yīng)先治其標(biāo)，后顧其本，或標(biāo)本同治，虛實(shí)兼顧。治標(biāo)常以化痰、活血、行氣、散寒為主，扶正固本包括溫陽(yáng)、補(bǔ)氣、益氣養(yǎng)陰等法?；钛鲎鳛榛局畏?。基于此，在活血化瘀的治療理念下，冠脈慢血流的中醫(yī)藥干預(yù)日益被人們所重視。特別是隨著我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)寶庫(kù)的不斷深入挖掘，一些中藥單體及復(fù)方制劑在改善冠脈慢血流方面也表現(xiàn)出不容小覷的療效。

4.2.1 單味中藥 ①丹參酮ⅡA制劑為丹參的干燥根提取物，它能夠增加病人的冠脈血流量。臨床研究證實(shí)，對(duì)于冠脈慢血流病人，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用丹參酮ⅡA制劑可顯著緩解病人胸悶胸痛癥狀，其機(jī)制可能是通過(guò)抗炎來(lái)發(fā)揮其改善慢血流的作用[16]；②丹參多酚酸鹽作為丹參另一種有效活性成分，有研究發(fā)現(xiàn)直接在冠脈中注射丹參多酚酸鹽可即刻改善冠脈血流緩慢現(xiàn)象，這可能源自血管內(nèi)皮功能的改善；③刺五加注射液含有五加甙、多糖等活性成分，可減少血漿丙二醛含量，增加一氧化氮水平，有研究證實(shí)對(duì)無(wú)冠脈狹窄慢血流病人連續(xù)使用刺五加干預(yù)可顯著改善冠脈慢血流[17]。

4.2.2 復(fù)方中藥 ①銀杏達(dá)莫注射液的有效成分為銀杏總黃酮和雙嘧達(dá)莫，有研究顯示：通過(guò)使用銀杏達(dá)莫3個(gè)月治療冠脈慢血流的臨床觀察，發(fā)現(xiàn)使用銀杏達(dá)莫后，臨床癥狀緩解率可達(dá)86.7%，心電圖改善率可達(dá)60%，冠脈造影證實(shí)冠脈血流明顯改善；②丹紅注射液為丹參、紅花的提取物，其有效成分為丹參酮、丹參酸、紅花黃色素等。楊靖等[18]發(fā)現(xiàn)給予冠脈慢血流病人冠脈注入丹紅注射液可明顯提高冠脈血流速度，增加冠脈血流貯備，并顯著減少運(yùn)動(dòng)平板實(shí)驗(yàn)ST段壓低，具有改善冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙的作用；③麝香保心丸由麝香、人參、肉桂、蟾酥等多味中藥配伍而成，具有芳香通溫、開(kāi)竅止痛的作用。研究發(fā)現(xiàn)，CSF病人服用麝香保心丸12周后，胸痛癥狀得到明顯改善，同時(shí)亦可減少室性心律失常的發(fā)作；④小規(guī)模臨床研究證實(shí)麝香通心滴丸即刻給藥可顯著糾正冠脈慢血流病人的臨床異常，血流計(jì)幀結(jié)果改善可達(dá)20%左右，同時(shí)還能明顯改善病人心絞痛癥狀，提高其生活質(zhì)量。目前關(guān)于麝香通心滴丸改善冠脈慢血流的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心的臨床試驗(yàn)正在全國(guó)多家醫(yī)院展開(kāi)，該研究將有助于明確該藥在改善冠脈慢血流方面的療效及安全性；⑤通心絡(luò)膠囊的主要成分是蜈蚣、人參、全蝎等，能增加血中NO含量，降低血漿內(nèi)皮素(ET)水平，起到保護(hù)血管內(nèi)皮的作用。彭慶奎等研究發(fā)現(xiàn)，通心絡(luò)膠囊可保護(hù)血管內(nèi)皮功能，改善血管的微循環(huán)[19]，在治療冠脈慢血流方面，有良好療效；⑥復(fù)方丹參滴丸是由多味中藥配伍而成，包括丹參、三七、冰片。它可抑制白細(xì)胞滲出、增加微血管血流速度、改善血管內(nèi)皮功能；⑦溫陽(yáng)活血方是顏德馨教授在60多年臨床工作中積累心血管疾病救治經(jīng)驗(yàn)研制而成，由多味中藥組成(制附子、當(dāng)歸、赤白芍等)。薛金貴等[20]通過(guò)對(duì)多位冠脈慢血流病人口服該方1月后發(fā)現(xiàn)，溫陽(yáng)活血方可減少冠心病介入治療后病人的再狹窄率，平衡冠脈慢血流病人血清NO和ET的變化，其總體療效優(yōu)于單純使用西藥治療，故考慮溫陽(yáng)活血方改善內(nèi)皮功能為其改善冠脈慢血流的機(jī)制，可促進(jìn)冠脈內(nèi)血流增加，改善慢血流導(dǎo)致的胸悶胸痛癥狀；⑧益心飲作為一種中藥協(xié)定方，包含黃芪、黨參、丹參、降香等。研究證實(shí)：口服益心飲方6月后，胸悶癥狀明顯得到改善，運(yùn)動(dòng)耐量增加，益心飲有助于改善冠脈慢血流的治療作用。

除外上述復(fù)方，尚有多種中藥也表現(xiàn)出一定的冠脈慢血流改善作用，如通痹冠脈丸、冠心丹參滴丸等。但是，中藥復(fù)方制劑或單味其改善冠脈慢血流的長(zhǎng)期確切療效及安全性仍有待大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)證實(shí)。

5 總結(jié)及展望

對(duì)于CSF的藥物治療研究已有數(shù)十年，有一些臨床前或者小規(guī)模臨床研究提示部分藥物具有改善冠脈慢血流的潛質(zhì)，但目前仍缺乏大型循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持且安全的藥物，鑒于CSF機(jī)制的復(fù)雜性和臨床病人的異質(zhì)性，中西醫(yī)結(jié)合治療大有可為。但仍有大量工作需要落實(shí)開(kāi)展，一方面在對(duì)CSF的機(jī)制探討以及相關(guān)微血管結(jié)構(gòu)功能異常的基礎(chǔ)研究方面需進(jìn)一步加強(qiáng)，這方面研究的深入有望為臨床干預(yù)提供新的靶點(diǎn)和思路，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)從基礎(chǔ)到臨床的轉(zhuǎn)化，另一方面基于現(xiàn)有的臨床前研究和小規(guī)模臨床研究，如何進(jìn)一步推動(dòng)其向大規(guī)模臨床驗(yàn)證，以提供更強(qiáng)有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，也是當(dāng)務(wù)之急。只有上述兩方面的不斷推進(jìn)才能真正攻克冠脈慢血流這一臨床頑癥，并從根本上改善介入后時(shí)代冠心病病人的長(zhǎng)期預(yù)后。

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(本文編輯王雅潔)

國(guó)家自然科學(xué)基金(No.81130065，2014ZX09301307-016，81473445，91539118)；上海市科委中醫(yī)引導(dǎo)性項(xiàng)目(No.15401931500)

第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院(上海 200003)

梁春，E -mail：chunliangliang@hotmail.com

R541.4 R256.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.03.010

1672-1349(2017)03-0317-04

2017-01-02)

引用信息：施珊嵐，張艷達(dá)，吳宗貴，等.冠脈慢血流的藥物研究進(jìn)展[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(3)：317-320.