乳腺浸潤性微乳頭狀癌組織β1 integrin及Rac1和RhoA表達(dá)的研究*

鄭霞 劉冰冰 孟凡凡 李帥 谷峰 付麗

·臨床研究與應(yīng)用·

乳腺浸潤性微乳頭狀癌組織β1 integrin及Rac1和RhoA表達(dá)的研究*

鄭霞 劉冰冰 孟凡凡 李帥 谷峰 付麗

目的：探討極性蛋白β1 integrin及Rac1和RhoA在乳腺浸潤性微乳頭狀癌（invasive micropapillary carcinoma，IMPC）組織中的表達(dá)及其意義。方法：采用免疫組織化學(xué)法檢測天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院自2007年1月至2008年12月89例乳腺IMPC患者組織中β1 integrin、Rac1及RhoA的表達(dá)，并選取該院同期診斷的90例乳腺浸潤性導(dǎo)管癌非特殊型（invasive ductal carcinoma-not other?wise specified，IDC-NOS）病例作為對照，分析3種蛋白間及其與臨床病理學(xué)特征之間的關(guān)系。結(jié)果：IMPC組織中β1 integrin及Rac1蛋白高表達(dá)率分別為78.7%（70/89）和76.4%（68/89），顯著高于IDC-NOS組織的63.3%（57/90）和54.4%（49/90），差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；IMPC組織中RhoA陽性表達(dá)率為68.5%（61/89），顯著高于IDC-NOS組織的44.4%（40/90），差異亦具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）。IMPC組織中β1 integrin與Rac1表達(dá)均與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)（P＜0.05），且二者之間呈正相關(guān)（P=0.006）；RhoA表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、ER及PR呈正相關(guān)（P＜0.05），但與β1 integrin及Rac1的表達(dá)無顯著相關(guān)性（P＞0.05）。結(jié)論：極性蛋白β1 integrin、Rac1及RhoA在乳腺IMPC組織中過表達(dá)，提示其可能均在IMPC的高轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用，且可能成為靶向治療研究的新靶點(diǎn)。

乳腺浸潤性微乳頭狀癌 轉(zhuǎn)移 β1 integrin Rac1 RhoA

乳腺浸潤性微乳頭狀癌（invasive micropapillary carcinoma，IMPC）是一種具有高轉(zhuǎn)移性的特殊類型乳腺癌，其形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為IMPC細(xì)胞呈集團(tuán)性、極性倒轉(zhuǎn)的微乳頭和（或）微腺管狀結(jié)構(gòu)排列。研究發(fā)現(xiàn)IMPC細(xì)胞的極性倒轉(zhuǎn)可能與其高轉(zhuǎn)移特性密切相關(guān)［1］，從極性方面入手進(jìn)行研究及探討導(dǎo)致IMPC高轉(zhuǎn)移的原因是解析IMPC高侵襲、高轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵，具有極其重要的意義。β1 integrin、Rac1和RhoA均是與極性相關(guān)的蛋白分子［2-3］，且三者均在惡性腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用［4-6］。本研究旨在探討β1 integrin、Rac1和RhoA與IMPC高轉(zhuǎn)移的關(guān)系，并結(jié)合IMPC患者的臨床病理學(xué)特征分析其相關(guān)性。

1 材料與方法

1.1 材料

收集天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院2007年1月至2008年12月89例乳腺IMPC患者的組織為研究組，隨機(jī)選取同期90例乳腺IDC-NOS患者的組織作為對照組。所有患者均為女性，均行改良根治術(shù)治療，術(shù)前均未行放療或化療。IMPC組患者年齡為28～80歲，中位年齡為51歲；IDC-NOS組患者年齡為30～89歲，中位年齡為55歲。本研究獲得天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院倫理委員會認(rèn)可，且患者均簽署知情同意書。1.2方法

1.2.1 免疫組織化學(xué)方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林溶液固定，石蠟包埋，4 μm切片處理，檸檬酸鹽緩沖液抗原修復(fù)，常規(guī)免疫組織化學(xué)SP法檢測極性蛋白β1 integrin、Rac1和RhoA。SP-9000、DAB試劑盒購自北京中杉金橋生物科技有限公司；所有一抗包括兔抗人β1 integrin單抗、鼠抗人Rac1單抗、鼠抗人RhoA單抗均購自美國Abcam公司。實(shí)驗(yàn)過程嚴(yán)格按照試劑盒的說明書進(jìn)行操作，DAB顯色，蘇木精復(fù)染，透明封固。已知陽性乳腺癌切片為陽性對照，PBS緩沖液代替一抗作為陰性對照。

1.2.2 IMPC的組織學(xué)分級標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)改良后的Bloom-Richardson分級系統(tǒng)［7］分為以下三級：Ⅰ級：癌細(xì)胞胞核大小、形狀及染色質(zhì)基本一致或輕度異型，無或偶見核分裂像1個/10HPF；Ⅱ級：癌細(xì)胞核大小、形狀及染色質(zhì)中度異型，可見核分裂像2～3個/10HPF；Ⅲ級：癌細(xì)胞核大小、形狀及染色質(zhì)重度異型，核分裂像＞3個/10HPF。

1.2.3 結(jié)果判定β1 integrin主要定位于細(xì)胞膜和（或）細(xì)胞質(zhì)中，Rac1主要定位于細(xì)胞核和（或）細(xì)胞質(zhì)中，二者切片中陽性細(xì)胞百分比≤1分為低表達(dá)，陽性細(xì)胞百分比≥2分為高表達(dá)［8-9］。RhoA主要定位于細(xì)胞質(zhì)中，判定標(biāo)準(zhǔn)參照Allred評分系統(tǒng)［10］；ER、PR及HER-2的判定標(biāo)準(zhǔn)參照美國臨床腫瘤學(xué)會與美國病理醫(yī)師學(xué)會指南［11］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。分類資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，兩變量相關(guān)性采用Spearman等級相關(guān)分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 IMPC的形態(tài)特征

IMPC形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為癌細(xì)胞排列呈不含纖維脈管束的微小乳頭狀或小腺管狀結(jié)構(gòu)，鏡下可見微乳頭或腺管狀結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)一種主、間質(zhì)分離的現(xiàn)象（圖1A）；上皮膜抗原（EMA）免疫組織化學(xué)染色時發(fā)現(xiàn)微乳頭狀結(jié)構(gòu)的外表面呈現(xiàn)陽性（圖1B）。

圖1 IMPC及IDC-NOS的形態(tài)特征（邊角×200）Figure 1Histological features of IMPC and IDC‐NOS(inset×200)

2.2 臨床病理學(xué)特征

乳腺IMPC及IDC-NOS組患者的臨床病理學(xué)特征分析結(jié)果表明，相較IDC-NOS組乳腺IMPC組患者具有更高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（P＜0.001），而兩組患者的年齡、腫瘤大小、組織學(xué)分級、ER、PR及HER-2比較均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

2.3 β1 integrin、Rac1、RhoA的表達(dá)及與IMPC患者臨床病理學(xué)特征的相關(guān)性

2.3.1 β1 integrin、Rac1及RhoA在IMPC組及IDCNOS對照組中的表達(dá)β1 integrin、Rac1及RhoA蛋白在IMPC組及IDC-NOS對照組中的表達(dá)特點(diǎn)見圖2。IMPC組中β1 integrin及Rac1蛋白高表達(dá)率分別為78.7%（70/89）及76.4%（68/89），顯著高于IDC-NOS組中的63.3%（57/90）及54.4%（49/90），差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；IMPC組RhoA陽性表達(dá)率為68.5%（61/89），顯著高于IDC-NOS組的44.4%（40/90），差異亦具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001，表2）。

表1 IMPC與IDC-NOS組患者的臨床病理學(xué)特征比較Table 1Clinicopathological parameters of patients with IMPC or IDC‐NOS

圖2 β1 integrin、Rac1及RhoA在IMPC組與IDC-NOS組中的表達(dá)（SP×100，邊角×200）Figure 2Expression of β1 integrin,Rac1,and RhoA in patients with IMPC and IDC‐NOS(SP×100,inset×200)

表2 β1 integrin、Rac1及RhoA在IMPC組及IDC-NOS組中的表達(dá)Table 2Expression of β1 integrin,Rac1,and RhoA in patients with IM‐PC and IDC‐NOS

2.3.2 β1 integrin、Rac1、RhoA的表達(dá)與IMPC臨床病理學(xué)特征的相關(guān)性Spearman等級相關(guān)分析顯示，IMPC組織中β1 integrin與Rac1表達(dá)均與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)（P＜0.05），且二者之間呈正相關(guān)（P=0.006，表3）；而RhoA表達(dá)除與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)（P＜0.001），也與ER及PR呈正相關(guān)（P＜0.05），但與β1 integrin及Rac1的表達(dá)無顯著相關(guān)性（P＞0.05）。β1 integrin、Rac1及RhoA的表達(dá)與患者年齡、腫瘤大小、組織學(xué)分級、HER-2的表達(dá)均無顯著相關(guān)性（表4）。

表389 例IMPC患者中β1 integrin及Rac1蛋白表達(dá)的相關(guān)性Table3Correlationbetweenβ1integrinandRac1in89patientswithIMPC

表489 例IMPC患者中β1 integrin，Rac1及RhoA的表達(dá)與臨床病理學(xué)特征的相關(guān)性Table 4Expression of β1 integrin,Rac1,and RhoA and its correlation with clinicopathologic factors in 89 patients with IMPC

3 討論

細(xì)胞極性為多種不同類型細(xì)胞的共同特征，是指膜蛋白及細(xì)胞器沿頂點(diǎn)端-基底端軸的不對稱分布。細(xì)胞極性在多數(shù)細(xì)胞的分化和發(fā)揮功能方面起到關(guān)鍵性作用，如乳腺正常腺管細(xì)胞的極性，可維持頂點(diǎn)端位于管腔側(cè)，基底端位于基底側(cè)，這種極性的不對稱分布可以確保乳汁的正常分泌。在乳腺IMPC中，乳腺上皮的頂點(diǎn)端朝向基底側(cè)，基底端朝向管腔側(cè)，頂點(diǎn)端-基底端軸發(fā)生極性倒轉(zhuǎn)導(dǎo)致細(xì)胞無法發(fā)揮其正常功能。Chen等［1］發(fā)現(xiàn)即使在含有極少IMPC成分的IDC-NOS中，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也明顯高于未含有IMPC成分的IDC-NOS，并且轉(zhuǎn)移病灶的腫瘤成分大多為IMPC，提示IMPC的高轉(zhuǎn)移特性可能與其癌細(xì)胞的極性倒轉(zhuǎn)密切相關(guān)。

Has等［2］指出，整合素家族的亞單位β1 integrin能夠與其配體如kindlin-1、α-actin等結(jié)合并激活其下游的Rac1及RhoA，并通過眾多的效應(yīng)物來建立以及維持上皮細(xì)胞的極性。并且研究發(fā)現(xiàn)β1 integrin、Rac1及RhoA均在促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生及發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用［4，6］。本研究發(fā)現(xiàn)，乳腺IMPC組織中β1 integrin、Rac1及RhoA蛋白表達(dá)均明顯高于對照組IDC-NOS，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示極性蛋白β1 integrin、Rac1及RhoA過表達(dá)可能在IMPC的惡性進(jìn)展中發(fā)揮一定的作用。同時在對β1 integrin、Rac1及RhoA蛋白表達(dá)及IMPC臨床病理學(xué)特征的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，3種蛋白的表達(dá)均與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，提示三者可能在IMPC高轉(zhuǎn)移過程中扮演了重要角色。

Wang等［12］在研究中發(fā)現(xiàn)，Oridonin蛋白可通過抑制β1 integrin/FAK通路阻斷MDA-MB-231細(xì)胞的遷移及侵襲。此外，研究還發(fā)現(xiàn)β1 integrin是Twist介導(dǎo)的EMT過程的主要調(diào)節(jié)蛋白，Twist-β1 integrin-FAK/ILK通路可以促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的浸潤以及轉(zhuǎn)移［13］。本研究通過對β1 integrin表達(dá)水平與臨床病理學(xué)特征之間的相關(guān)性進(jìn)行分析顯示，在IMPC組中β1 integrin表達(dá)水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，與Yen等［14］的研究結(jié)果相符。

癌細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移是一個多步驟、多環(huán)節(jié)復(fù)雜的生物學(xué)過程，癌細(xì)胞的遷移性運(yùn)動在此過程中發(fā)揮了重要作用。Rac1和RhoA可通過參與片狀偽足的形成及黏著斑的改變并以此介導(dǎo)癌細(xì)胞的遷移性運(yùn)動，以進(jìn)一步促進(jìn)癌細(xì)胞的浸潤及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Huang等［5］在胃癌的研究中發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)量的RhoA更易參與彌漫性胃癌的肝轉(zhuǎn)移過程。Rozenchan等［6］的研究也發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌細(xì)胞以及轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)中同樣存在高表達(dá)量的Rac1以及RhoA。本研究結(jié)果同樣顯示，在IMPC組織中Rac1及RhoA蛋白的表達(dá)水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。因此，本研究結(jié)果提示，β1 integrin、Rac1及RhoA均可能在IMPC高轉(zhuǎn)移的惡性生物學(xué)行為中發(fā)揮重要作用。

Liu等［15］在體內(nèi)以及體外研究中發(fā)現(xiàn)，β1 integrin表達(dá)量降低的成纖維細(xì)胞中均伴隨著Rac1的下降。在一項(xiàng)關(guān)于β1 integrin/kindlin-1通路的研究中，Has等［2］發(fā)現(xiàn)Rac1的激活受β1 integrin的下游分子kind?lin-1的控制。Bulanova等［16］在敲除G蛋白耦合受體C類5組（G protein coupled receptor class C group 5，GPRC5A）之后發(fā)現(xiàn)，β1 integrin蛋白表達(dá)量的降低同樣伴隨著Rac1蛋白激活量的減少。本研究結(jié)果同樣發(fā)現(xiàn)，在乳腺IMPC組織中β1 integrin的表達(dá)與Rac1的表達(dá)呈正相關(guān)，且二者均與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，提示二者的協(xié)同作用可能在IMPC極性倒轉(zhuǎn)結(jié)構(gòu)的形成中發(fā)揮重要作用。

綜上所述，本研究結(jié)果證明高表達(dá)的極性蛋白β1 integrin及Rac1和RhoA，尤其是β1 integrin及Rac1可能是導(dǎo)致乳腺IMPC高轉(zhuǎn)移特性的重要原因。評估3種蛋白的表達(dá)情況可為臨床治療方案的選擇及預(yù)后評估提供重要依據(jù)，而對其機(jī)制的深入研究將會對IMPC高轉(zhuǎn)移機(jī)制有所解析，且將為其精準(zhǔn)靶向治療研究提供重要的理論依據(jù)。

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（2017‐03‐31收稿）

（2017‐06‐19修回）

鄭霞專業(yè)方向?yàn)槿橄侔┣忠u轉(zhuǎn)移相關(guān)機(jī)制的研究。

E-mail：13512946090@163.com

·讀者·作者·編者·

致謝審稿專家

《中國腫瘤臨床》秉承“引導(dǎo)創(chuàng)新、關(guān)注前沿、突出臨床、講求實(shí)用”的辦刊宗旨，以為讀者提供高質(zhì)量的學(xué)術(shù)內(nèi)容為己任，邀請腫瘤學(xué)學(xué)科帶頭人及優(yōu)秀學(xué)者作為審稿專家對每篇稿件進(jìn)行把關(guān)與指導(dǎo)。在此，《中國腫瘤臨床》編輯部全體人員對承擔(dān)本期文章審稿工作的專家致以誠摯感謝，其公平、客觀、準(zhǔn)確、詳實(shí)的審稿意見使文章質(zhì)量得到了有效提高。專家名單列示如下（按姓氏筆畫順序）：

巴一教授天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

申文江教授北京大學(xué)第一醫(yī)院

劉倫旭教授四川大學(xué)華西醫(yī)院

劉曉晴主任醫(yī)師軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院

勞向明副教授中山大學(xué)腫瘤防治中心

張春霆副教授浙江大學(xué)金華醫(yī)院

李忠武副教授北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

李秋教授四川大學(xué)華西醫(yī)院

楊吉龍教授天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

姜戰(zhàn)武主任醫(yī)師保定市第一中心醫(yī)院

柳劍英副教授北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部

賀慧穎副教授北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部

梅開勇教授廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院

Expression of β1 integrin,Rac1,and RhoA in invasive micropapillary breast carcinoma

Xia ZHENG,Bingbing LIU,Fanfan MENG,Shuai LI,Feng GU,Li FU

Li FU;E‐mail:fulijyb@hotmail.com
Department of Breast Cancer Pathology and Research Laboratory,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital;National Clinical Research Center for Cancer;Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin;Tianjin's Clinical Research Center for Cancer,Key Laboratory of Breast Cancer Prevention and Therapy,Tianjin Medical University,Ministry of Education,Tianjin 300060,China

Objective:To investigate the expression and significance of β1 integrin,Rac1,and RhoAin invasive micropapillary breast carcinoma(IMPC).Methods:Immunohistochemical staining was performed to detect the expression of β1 integrin,Rac1,and RhoA in 89 patients with IMPC and 90 patients with invasive ductal carcinoma‐not otherwise specified(IDC‐NOS)who were treated between January 2007 and December 2008 in Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital.The relationship among the three proteins and the expression of β1 integrin,Rac1,and RhoA with clinicopathological features were determined.Results:β1 integrin(78.7%)and Rac1(76.4%)were highly expressed in patients with IMPC.This expression was significantly higher than that in patients with IDC‐NOS(63.3%and 54.4%).Statistical difference was found between the two groups(P＜0.05).Positive rate of RhoA(68.5%)in patients with IMPC was also statistically higher than that in patients with IDC‐NOS(44.4%,P=0.001).In patients with IMPC,the expression of β1 integrin and Rac1 was positively associated withlymphnodemetastasis(P＜0.05),whiletheexpressionof β1integrinwas positively correlatedwithRac1expression(P=0.006).Expression of RhoA was positively correlated with lymph node involvement and ER and PR status(P＜0.05).However,no correlation was found between RhoA expression and the expression of β1 integrin and Rac1(P＞0.05).Conclusion:Thus,β1 integrin,Rac1,and RhoA were overexpressed and might play an important role in the high frequency of metastasis in patients with IMPC.These proteins could be considered as biomarkers for the prognosis and new targets for IMPC therapy.

invasive micropapillary carcinoma,metastasis,β1 integrin,Rac1,RhoA

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.14.356

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺病理研究室，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，乳腺癌防治教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（天津市300060）

*本文課題受國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（編號：81672637）資助

付麗fulijyb@hotmail.com

This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81672637)