肛管直腸惡性黑色素瘤36例診治及預(yù)后分析*

周代超劉翠平高蕾李婧宜廖妍白嵐

·臨床研究與應(yīng)用·

肛管直腸惡性黑色素瘤36例診治及預(yù)后分析*

周代超①劉翠平②高蕾③李婧宜①廖妍①白嵐①

目的：分析肛管直腸惡性黑色素瘤（anorectal malignant melanoma，ARMM）患者的臨床病理特征及診治過程，探討其預(yù)后因素及誤診原因。方法：回顧性分析2000年1月至2016年11月南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院、南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院、廣東省中醫(yī)院收治的36例ARMM患者的臨床資料。結(jié)果：ARMM臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，誤診率高達(dá)52.8%，患者1年和3年生存率分別為75%和35%，中位生存時(shí)間為24.51個(gè)月。生存率與腫瘤大小、浸潤(rùn)深度、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，與患者發(fā)病年齡、性別無(wú)關(guān)。單純手術(shù)治療、采取手術(shù)為主的聯(lián)合治療、未治療患者的中位生存時(shí)間分別為39.21、26.00、15.00個(gè)月，但受病例數(shù)所限，其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；比較經(jīng)腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)和廣泛性局部擴(kuò)大切除術(shù)患者的生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：ARMM預(yù)后差，腫瘤大小、浸潤(rùn)深度、臨床分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后的因素，手術(shù)治療可延長(zhǎng)患者的生存期。因臨床易誤診，為盡量避免誤診發(fā)生，應(yīng)做到早診斷、早治療，對(duì)延長(zhǎng)患者生存期有重要意義。

肛管直腸腫物 惡性黑色素瘤 ARMM 腸鏡 預(yù)后 誤診

肛管直腸惡性黑色素瘤（anorectal malignant mel?anoma，ARMM）是一種臨床罕見的惡性腫瘤［1］，惡性程度高，臨床極易誤診，目前國(guó)內(nèi)外指南中僅羅列現(xiàn)有治療手段，尚缺乏統(tǒng)一、有效、規(guī)范的治療方案［2］。本研究回顧性分析了2000年1月至2016年11月南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院、南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院及廣東省中醫(yī)院經(jīng)病理學(xué)確診的36例ARMM患者的臨床資料，旨在探討其生物學(xué)特性、臨床病理特征、診斷治療方法與預(yù)后的關(guān)系及誤診原因。

1 材料與方法

1.1 一般資料

本研究收集的36例ARMM患者中男性14例，女性22例，男女比例7：11；平均發(fā)病年齡57.9（24～84）歲，中位發(fā)病年齡為59歲。除5例未描述腫瘤直徑外，其余患者的腫瘤直徑平均為4.1（1.0～10.0）cm，中位值為3.5 cm。

1.2 方法

1.2.1 復(fù)習(xí)病史重新復(fù)習(xí)36例ARMM患者的病史資料。臨床分期根據(jù)Ballo分期法：Ⅰ期病灶局限于肛管直腸；Ⅱ期伴腹股溝或盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；Ⅲ期發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。分析的內(nèi)容包括：1）發(fā)病年齡與性別構(gòu)成；2）首發(fā)癥狀和誤診率；3）誤診情況；4）內(nèi)鏡表現(xiàn)；5）腫瘤的病理特征；6）免疫組織化學(xué)法結(jié)果；7）治療方式。

1.2.2 隨訪通過門診、電話等方式進(jìn)行隨訪，以該病明確診斷為起點(diǎn)，死亡為隨訪終點(diǎn)。本研究?jī)H22例患者隨訪期間出現(xiàn)終點(diǎn)事件，隨訪時(shí)間為1～55個(gè)月；5例為隨訪中途失訪，終點(diǎn)事件發(fā)生時(shí)間不詳，隨訪時(shí)間為1～43個(gè)月；4例截止至隨訪時(shí)間仍存活，隨訪時(shí)間為4～48個(gè)月；5例完全失訪。以確診后1、3年生存率及中位生存時(shí)間作為反映預(yù)后的指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用壽命表法、Kalpan-Meier法行生存分析，對(duì)各臨床病理因素不同水平的生存率使用Gehan的廣義Wilcoxon檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)

36例患者中，大部分患者表現(xiàn)消化道出血（31例）。31例患者中13例表現(xiàn)為大便表面帶血或便后滴血、手紙沾血；11例有不同程度的鮮紅色血便；6例表現(xiàn)為黏液血便；1例僅有黑便癥狀。部分患者僅出現(xiàn)或伴隨大便形狀或習(xí)慣改變（22例）、肛周不適（14例）、肛門腫物或腫物脫出（11例）、消瘦（10例）、黃疸乏力（1例）、反酸噯氣（1例）等非特異性表現(xiàn)。

有相關(guān)描述的32例患者從出現(xiàn)癥狀到首次就診的平均時(shí)間間隔為5.9（0～36）個(gè)月，出現(xiàn)癥狀到確診平均時(shí)間間隔為7.1（0～36）個(gè)月。

2.2 內(nèi)鏡表現(xiàn)

僅29例患者有對(duì)其行描述性分析的內(nèi)鏡資料：內(nèi)鏡下腫瘤多見于齒狀線周圍，主要表現(xiàn)為無(wú)蒂、表面糜爛潰瘍、質(zhì)硬脆、易出血的隆起型或菜花樣腫塊；2例表現(xiàn)為巨大潰瘍，潰瘍周邊呈環(huán)堤樣隆起；1例僅表現(xiàn)為直腸黏膜散在黑色浸潤(rùn)性改變。值得注意的是，僅部分患者內(nèi)鏡下可見有明顯色素沉著（17/29）、伴有腸腔狹窄（12/29），具體情況見表1。

表1 患者內(nèi)鏡下表現(xiàn)特點(diǎn)n=29Table 1Endoscopic features of 29 patients

2.3 病理組織學(xué)特征

2.3.1 病理特征手術(shù)切除原發(fā)病灶患者共28例，除5例無(wú)具體病理特征描述外，術(shù)后病理提示鏡下瘤細(xì)胞以上皮樣細(xì)胞和梭形細(xì)胞為主，核可呈多形性或圓形，核大深染，核仁明顯，胞漿較豐富、透明，瘤細(xì)胞可呈彌漫、團(tuán)塊狀或巢片狀分布，大部分鏡下可見細(xì)胞內(nèi)及瘤組織內(nèi)黑色素沉著、核分裂象，僅少部分可見病理性核分裂象及灶狀壞死（表2）。

2.3.2 免疫組織化學(xué)檢測(cè)共25例患者行免疫組織化學(xué)檢測(cè)，結(jié)果顯示24例行S-100染色，陽(yáng)性率為95.83%；24例行HMB-45染色，陽(yáng)性率為95.83%；13例行Melan-A染色，陽(yáng)性率為92.31%；17例行Vimen?tin染色，陽(yáng)性率為100%；23例行CK染色，陰性率為82.61%。僅18例行Ki-67檢測(cè)，其陽(yáng)性率波動(dòng)較大（3%～90%），其中8例陽(yáng)性率≥60%。

表2 原發(fā)病灶術(shù)后病理特征（n=23）Table 2Pathologic features of 23 cases of primary lesion

2.4 治療與隨訪

36例患者中20例確診時(shí)腫瘤已發(fā)生轉(zhuǎn)移，其中淋巴結(jié)（15/36）、肺（5/36）、肝（3/36）、骨（2/36）、腹腔（2/36）、顱內(nèi)及腎上腺（1/36）、小腸及胰腺（1/36）、陰道及肛提肌（1/36）有轉(zhuǎn)移，5例患者隨訪期間未見腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。按確診時(shí)轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行臨床分期：Ⅰ期12例、Ⅱ期11例、Ⅲ期8例，5例分期不明。

確診后單純干擾素聯(lián)合IL-2生物治療1例，拒絕治療6例。29例患者接受手術(shù)治療，其中經(jīng)腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)（abdominoperineal resection，APR）22例、腫物局部擴(kuò)大切除術(shù)（wide local excision，WLE）5例、乙狀結(jié)腸雙腔造口術(shù)1例、術(shù)式不詳1例。采用單純手術(shù)治療12例，手術(shù)治療為主的綜合治療17例。輔助治療方式包括IL-2（8/36）、干擾素（6/36）、CIK過繼性免疫治療（4/36）、達(dá)卡巴嗪（4/36）、替莫唑胺（4/36）、索拉菲尼（3/36）、順鉑（2/36）、沙利度胺（2/36），腫瘤壞死因子、吉非替尼、卡鉑、貝伐珠單抗等藥物各1例，放療3例。

29例手術(shù)患者中僅10例隨訪期間無(wú)術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展，術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)7例，轉(zhuǎn)移至肝7例、肺8例、骨5例、盆腔4例、腹腔5例、腹股溝淋巴結(jié)2例，胸膜及縱隔淋巴結(jié)、腹膜及小腸、肝門淋巴結(jié)及胰腺、胃、肛周及皮下轉(zhuǎn)移各1例。腫瘤轉(zhuǎn)移后行腹股溝淋巴結(jié)清除術(shù)2例，肝轉(zhuǎn)移瘤射頻消融1例，肝動(dòng)脈化療栓塞1例，肺轉(zhuǎn)移瘤X刀立體定向放療1例，皮下轉(zhuǎn)移瘤氬氦刀治療1例。

2.5 生存分析

使用壽命表法行生存分析，本組患者中位生存時(shí)間為24.51個(gè)月，1年生存率為75%，3年生存率為35%。使用Kalpan-Meier法行生存分析，本組患者中位生存時(shí)間為22.00個(gè)月，95%CI為（10.47～33.53）個(gè)月；平均生存時(shí)間為25.68個(gè)月，95%CI為（18.45～32.92）個(gè)月。2.5.1年齡、性別對(duì)ARMM預(yù)后的影響不同年齡段（年齡＜60歲18例，年齡≥60歲18例）ARMM患者中位生存時(shí)間均為24.19個(gè)月；男性（14例）、女性（22例）患者中位生存時(shí)間分別為18.50、33.00個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.368）。

2.5.2 腫瘤位置、浸潤(rùn)深度、直徑對(duì)ARMM預(yù)后的影響不同腫瘤位置（直腸18例、直腸肛管9例、肛管9例）ARMM患者中位生存時(shí)間分別為25.08、37.23、22.29個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.985）；不同浸潤(rùn)深度（黏膜及黏膜下層8例、肌層及以下7例、外膜/全層7例）ARMM患者中位生存時(shí)間分別為45.33、36.45、13.29個(gè)月，兩兩比較顯示僅腫瘤局限于黏膜及黏膜下層組與浸潤(rùn)外膜/全層組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.023，圖1）；不同腫瘤直徑（直徑＞3 cm為18例，直徑≤3 cm為13例）ARMM患者中位生存時(shí)間分別為16.63、46.80個(gè)月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.009，圖2）。

2.5.3 患者臨床分期、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)ARMM預(yù)后的影響臨床分期為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期的患者中位生存時(shí)間分別為40.87、17.25、10.50個(gè)月，其中僅Ⅰ期與Ⅲ期差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.007，圖3）。確診時(shí)有（15例）、無(wú)（13例）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ARMM患者中位生存時(shí)間分別為12.81、40.77個(gè)月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.004，圖4）。

圖1 不同浸潤(rùn)深度肛管直腸惡性黑色素瘤患者生存曲線Figure 1Survival function curves of ARMM patients with different inva‐sion depths

圖2 不同腫瘤大小肛管直腸惡性黑色素瘤患者生存曲線Figure 2Survival function curves of ARMM patients with different tu‐mor diameters

圖3 不同臨床分期肛管直腸惡性黑色素瘤患者生存曲線Figure 3Survival function curves of ARMM patients with different clini‐cal stages

圖4 有、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的肛管直腸惡性黑色素瘤患者生存曲線Figure 4Survival function curves of ARMM patients with or without lo‐cal lymph node metastasis

2.5.4 不同處理方式對(duì)ARMM預(yù)后的影響除1例單純生物治療外，接受單純手術(shù)治療（12例）、手術(shù)為主的綜合治療（17例）、未治療（6例）的患者中位生存時(shí)間分別為39.21、26.00、15.00個(gè)月，但其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.604）；APR術(shù)（22例）和WLE術(shù)（5例）的兩組患者中位生存時(shí)間分別為26.67、24.00個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.347）。

3 討論

ARMM于1857年由Moore等［3］首次報(bào)道，占全部黑色素瘤的0.4%～1.6%，占肛管直腸惡性腫瘤的0.05%～4.6%［4］。該病好發(fā)于老年、女性，惡性程度高，67%患者確診時(shí)已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［5］。目前病因尚未明確，可能與良性黑痣史、HIV感染有關(guān)［6］。

3.1 診斷

ARMM臨床癥狀不典型，多以不同程度的便血、大便形狀或習(xí)慣改變、肛門腫物及肛周不適為主要表現(xiàn)［7］，也可僅表現(xiàn)為消瘦、乏力等非特異性癥狀，首診時(shí)極易誤診。本組患者中首診誤診率達(dá)52.8%（19/36），其中誤診為痔瘡8例、直腸癌6例，直腸息肉不除外癌變、胃炎、橫紋肌肉瘤、混合型肝癌、藥物過敏各1例。回顧其診療過程，有術(shù)前直腸指診資料的患者23例，直腸指診均可發(fā)現(xiàn)病變，提示直腸指診在肛門直腸病變?cè)缙谠\斷中起到重要作用。首診時(shí)患者有消化道出血表現(xiàn)應(yīng)考慮到此病，及時(shí)行直腸指診篩查，如發(fā)現(xiàn)異?？尚心c鏡檢查并取活檢。

本研究中經(jīng)首次內(nèi)鏡檢查或手術(shù)治療后仍有4例診斷不明，10例誤診。其中僅依靠?jī)?nèi)鏡下表現(xiàn)而誤診為直腸癌1例，活檢病理后誤診直腸癌6例（印戒細(xì)胞癌1例、低分化腺癌2例、鱗狀上皮或基底細(xì)胞癌1例、小細(xì)胞惡性腫瘤1例、1例不詳），誤診淋巴瘤1例；經(jīng)APR術(shù)后誤診直腸癌，術(shù)后24個(gè)月行小腸轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)時(shí)確診1例；外院WLE術(shù)后誤診橫紋肌肉瘤，術(shù)后6天切口肉芽樣腫物生長(zhǎng)迅速再次活檢確診1例。

結(jié)合本研究及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)考慮首次內(nèi)鏡檢查或手術(shù)治療后誤診率仍高的主要原因有以下幾點(diǎn)：1）ARMM內(nèi)鏡下可表現(xiàn)為潰瘍、腫物、黏膜浸潤(rùn)病灶等多種形態(tài)，無(wú)明顯特異性，難以與痔瘡、息肉、直腸癌等病變相鑒別。僅部分典型病例肉眼可見色素沉著，但由于內(nèi)鏡下視野受限，且病變組織易出血，內(nèi)鏡檢查時(shí)難以觀察色素沉著情況。腸鏡檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)肛管直腸部位病灶，需仔細(xì)注意病灶顏色，如視野不清時(shí)可予生理鹽水沖洗，必要時(shí)可考慮行放大內(nèi)鏡檢查幫助明確病灶色素沉著情況。2）該病相對(duì)少見，許多臨床醫(yī)生尤其是內(nèi)鏡醫(yī)生及病理醫(yī)生對(duì)該病認(rèn)識(shí)不足，診治經(jīng)驗(yàn)較少，易誤診。3）雖典型ARMM具有特征性MRI表現(xiàn)即T1WI高信號(hào)、T2WI低信號(hào)，但由于腫瘤黑色素含量不同及可能伴有出血情況，其具體表現(xiàn)亦呈多樣，而PET/CT、CT表現(xiàn)無(wú)特異性［8-9］，對(duì)明確診斷意義不大，多用于評(píng)估分期。4）典型ARMM顯微鏡下可見細(xì)胞內(nèi)黑色素沉著，但臨床工作中腫瘤僅有少量黑色素沉著時(shí)，如病理醫(yī)生對(duì)該病認(rèn)識(shí)不足，鏡下易漏診。且30%～70%的肛管直腸黑色素瘤無(wú)色素，僅靠鏡下形態(tài)學(xué)改變難以鑒別，須借助S-100、HMB-45、vimentin等免疫組織化學(xué)標(biāo)記方可明確診斷。本研究中免疫組織化學(xué)檢測(cè)結(jié)果顯示HMB-45、S-100、vimentin、Melan-A陽(yáng)性率分別為95.83%、95.83%、100.00%、92.31%。今后臨床工作中發(fā)現(xiàn)肛管直腸腫物且考慮為原發(fā)病灶時(shí)，需警惕此病。

3.2 治療與預(yù)后

ARMM總體治療原則是對(duì)腫瘤行根治性手術(shù)切除，包括仍可切除的晚期患者，術(shù)后可予高劑量干擾素或輔助化療，目前輔助放療的作用仍有爭(zhēng)議；對(duì)不適合切除的晚期病變可行CTLA-4單抗（ipilimumab）、PD-1單抗（nivolumab、pembrolizumab）、高劑量IL-2、達(dá)卡巴嗪、紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療等方案［7，10-11］。本研究生存分析結(jié)果提示手術(shù)治療可延長(zhǎng)患者生存期，改善預(yù)后，而術(shù)前或術(shù)后輔助治療對(duì)進(jìn)一步改善預(yù)后無(wú)明顯作用，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Nam等［2］認(rèn)為術(shù)后輔助治療對(duì)改善預(yù)后無(wú)明顯作用，可僅用于改善局部壓迫癥狀，改善患者生存質(zhì)量，但目前證據(jù)水平仍不足，今后有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證。對(duì)比目前APR及WLE這兩種主要術(shù)式，雖然APR術(shù)切除范圍廣，腫瘤切除更徹底，然而術(shù)后并發(fā)癥多，且切除肛門后嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量，故而目前術(shù)式選擇仍存在較大爭(zhēng)議［12-13］。本研究中兩種術(shù)式下患者生存率無(wú)顯著性差異，與Yap等［14］研究結(jié)果類似，但考慮無(wú)法對(duì)兩種術(shù)式行前瞻性研究，證據(jù)水平仍不足。故而臨床工作中仍需結(jié)合患者自身需求，綜合考慮各方面因素慎重選擇治療方案。

此外，本研究顯示55%ARMM患者確診時(shí)腫瘤已發(fā)生轉(zhuǎn)移，1年生存率為75%，3年生存率為35%，生存分析提示不同發(fā)病年齡、性別、腫瘤位置對(duì)生存率無(wú)顯著影響；而患者的腫瘤直徑≤3 cm、臨床分期為Ⅰ期，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、瘤組織局限于黏膜及黏膜下層的患者預(yù)后較好，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，借助直腸指診及腸鏡檢查早期發(fā)現(xiàn)病變，結(jié)合常規(guī)病理檢查及免疫組織化學(xué)結(jié)果明確診斷，可減少誤診發(fā)生，從而做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，對(duì)延長(zhǎng)患者生存期有重要意義。

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（2016‐12‐16收稿）

（2017‐07‐18修回）

Anorectal malignant melanoma:diagnosis,treatment,and prognostic analysis of 36 cases

Daichao ZHOU1,Cuiping LIU2,Lei GAO3,Jingyi LI1,Yan LIAO1,Lan BAI1

Lan BAI;E‐mail:bailan99@hotmail.com
1Department of Gastroenterology,Nanfang Hospital,Southern Medical University,Guandong Provincial Key Laboratory of Gastroenter‐ology,Guangzhou 510515,China;2Department of Intensive Care Unit,Zhujiang Hospital,Southern Medical University,Guangzhou 510280,China;3Department of Radiation Medicine,University City Hospital of Guangdong Province Traditional Chinese Medical Hospi‐tal,Guangzhou 510006,China

Objective:To analyze the clinicopathological features,diagnosis,and treatment of anorectal malignant melanoma(ARMM),and to explore its prognostic factors and misdiagnosis.Methods:A total of 36 patients with ARMM were enrolled in this study from January 2000 to November 2016 in Nanfang Hospital,Zhujiang Hospital,and Guangdong Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine.Results:The clinical manifestations of ARMM were not specific.The odds of misdiagnosis were as high as 52.8%in this study.The 1‐and 3‐year survival rates were 75%and 35%,respectively,with median survival time of 24.51 months.Survival rate was correlated with tumor size,invasion depth,clinical stage,and lymph node metastasis(P＜0.05),but was not related to patient age and gender.The median survival time of the three groups of patients(surgery alone,surgery‐based combination therapy,untreated)were 39.21,26,and 15 months.The difference was not statistically significant.No difference in survival was found between patients under‐going abdominoperineal resection and wide local excision.Conclusion:ARMM has poor prognosis and is easily misdiagnosed as a ma‐lignant tumor.The prognostic factors are tumor size,invasion depth,clinical stage,and lymph node metastasis.Surgical treatment can extend survival.To avoid misdiagnosis and prolong survival,early diagnosis and early treatment are recommended.

anorectal neoplasm,malignant melanoma,anorectal malignant melanoma,colonoscopy,prognosis,misdiagnosis

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.14.430

①南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東省胃腸疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（廣州市510515）；②南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科；③廣東省中醫(yī)院大學(xué)城醫(yī)院放療科

*本文課題受國(guó)家自然科學(xué)基金（編號(hào)：81470790）和廣東省自然基金（編號(hào)：2015A030313295）資助

白嵐bailan99@hotmail.com

This work was supported by National Natural Science Foundation of China(No.81470790)and Natural Science Foundation of Guang‐dong Province(No.2015A030313295)

周代超專業(yè)方向?yàn)橄到y(tǒng)腫瘤的臨床治療及基礎(chǔ)研究。

E-mail：zhoudaichao09@136.com