血清IgG水平正常的系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床特點(diǎn)

陽(yáng)正波，代思源，戴艷玲，付雙雙，張衛(wèi)茹，寧建平

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 1.腎內(nèi)科，2.風(fēng)濕免疫科，湖南 長(zhǎng)沙 410008）

血清IgG水平正常的系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床特點(diǎn)

陽(yáng)正波1，代思源1，戴艷玲1，付雙雙1，張衛(wèi)茹2，寧建平1

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 1.腎內(nèi)科，2.風(fēng)濕免疫科，湖南 長(zhǎng)沙 410008）

目的探討血清免疫球蛋白G（IgG）水平正常的系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的臨床特點(diǎn)，提高對(duì)血清免疫球蛋白水平正常的SLE認(rèn)識(shí)。方法回顧性分析259例初診SLE患者，比較血清IgG水平正常組和血清IgG水平升高組的腎外臨床表現(xiàn)，狼瘡腎炎表現(xiàn)，血沉（ESR）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、免疫學(xué)指標(biāo)及系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)度（SLEDAI）評(píng)分的差別，分析血清IgG水平與血清補(bǔ)體C3、C4水平及SLEDAI積分的相關(guān)性，并分析血清IgG水平與尿蛋白、尿IgG水平的相關(guān)性。結(jié)果①IgG正常組非感染性發(fā)熱、脫發(fā)、關(guān)節(jié)炎及貧血的發(fā)生率低于IgG升高組（P<0.05）,而血小板減少的發(fā)生率高于IgG升高組（P<0.05）；②兩組狼瘡性腎炎發(fā)生率相似，但I(xiàn)gG正常組的尿蛋白、尿IgG水平高于IgG升高組（P<0.05），IgG正常組腎病水平蛋白尿、血尿的發(fā)生率高于IgG升高組（P<0.05）。尿蛋白水平、尿IgG水平與血清IgG水平呈負(fù)相關(guān)性（P<0.05）；③IgG正常組的ESR、hs-CRP水平低于IgG升高組（P<0.01）。IgG正常組血清IgG、IgA及IgM水平低于IgG升高組（P<0.01）。IgG正常組ANA、dsDNA、sm、AnuA陽(yáng)性率低于IgG升高組（P<0.05）。兩組C3水平、C3下降發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），兩組SLEDAI積分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組血清IgG水平與C3、C4水平及SLEDAI評(píng)分無直線相關(guān)性（P>0.05）。結(jié)論血清IgG水平正常的活動(dòng)性SLE患者并不少見，其腎臟損害相對(duì)明顯，而SLE相關(guān)的自身抗體陽(yáng)性率較低。IgG水平與狼瘡疾病活動(dòng)度不相關(guān)。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡；血清免疫球蛋白G水平正常；臨床特點(diǎn)

Abstract:ObjectiveTo investigate the clinical characteristics of systemic lupus erythematosus(SLE)with normal serum IgG levels.MethodsA retrospective study of 259 newly diagnosed SLE patients was conducted to compare extrarenal clinical manifestations,renal manifestations,erythrocyte sedimentation rate (ESR),high sensitivity C-reactive protein (hs-CRP),immunological indexs and SLEDAI scores between normal serum IgG levels group and increased serum IgG levels group.The correlation of serum IgG levels to serum C3,serum C4 and SLEDAI scores was analyzed.The correlation of serum IgG levels to urinary protein and urinary IgG levels was analyzed too.ResultsNormal serum IgG levels group had lower incidences of non-infectious fever,alopecia,arthritis and anemia(P<0.05)while higher incidences of thrombocytopenia(P<0.05).Incidences of lupus nephritis were similar between the two groups.However,normal serum IgG levels group had higher levels of urinary protein and urinary IgG (P<0.05),except higher incidences of nephrotic proteinuria and hematuria(P<0.05).The levels of urinary protein and urinary IgG were negative correlated with serum IgG levels(P<0.05).The levels of ESR and hs-CRP in Normal serum IgG levels group were lower than those in increasedserum IgG levels group(P<0.01).Normal serum IgG levels group had lower levels of serum IgG,IgA and IgM(P<0.01),except lower positive rate of ANA,dsDNA,Sm and AnuA (P<0.05).There was no significant difference in the serum C3 levels,the incidences of decreased serum C3 level and the SLEDAI scores between the two groups (P<0.05).Serum IgG levels was not correlated with serum C3,serum C4 and SLEDAI scores(P<0.05).ConclusionsThe active SLE patients with normal serum IgG levels is not rare.In these patients,the renal damage is more obvious relatively and the positive rate of the SLE-related autoantibody is lower than the SLE patients who have high serum IgG levels.The serum IgG levels is not correlated with the lupus disease activity.

Keywords:systemic lupus erythematosus;normal serum immunoglobulin G level;clinical feature

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種多系統(tǒng)、多器官受累的自身免疫性疾病，該病產(chǎn)生大量自身抗體，而呈現(xiàn)多克隆高丙種球蛋白血癥[1-2]，其中以免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）升高最為明顯。然而，在臨床上，筆者觀察到有部分SLE患者血清中的IgG等免疫球蛋白水平并沒有升高，甚至出現(xiàn)降低，而易被忽視造成誤診或漏診。關(guān)于血清IgG水平正常的SLE病例臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)鮮見報(bào)道。為此，本研究回顧性分析近年來本院初診SLE患者的血清IgG水平分布狀況及其臨床特點(diǎn)，以期增加對(duì)血清IgG水平正常的SLE臨床了解與認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象及分組

選取2013年11月-2016年10月在中南大學(xué)湘雅醫(yī)院腎內(nèi)科及風(fēng)濕免疫科住院的SLE患者共259例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)2009年修訂的SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)；②初診病例且就診前未接受過糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療；③具有完整臨床癥狀和體征與相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查資料者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并免疫缺陷病或其他自身免疫性疾??；②合并腫瘤疾??；③就診前治療不詳者。將入選的SLE患者依據(jù)其血清IgG水平，分為IgG正常組（≤16.85 g/L）及IgG升高組（>16.85 g/L）。

1.2 研究方法與觀察指標(biāo)

本研究從SLE腎外臨床表現(xiàn)、狼瘡性腎炎、免疫學(xué)指標(biāo)及系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)度（systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI）評(píng)分等方面采集入選病例的臨床與實(shí)驗(yàn)室檢查資料，觀察、分析血清IgG水平正常的SLE病例臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)，以及IgG水平與補(bǔ)體激活、狼瘡活動(dòng)的相關(guān)性，并分析尿蛋白、尿IgG水平對(duì)血清IgG水平的影響。

1.2.1 SLE腎外臨床表現(xiàn) 非感染性發(fā)熱、脫發(fā)、皮疹、面部蝶形紅斑、光過敏、口腔潰瘍、關(guān)節(jié)炎、漿膜炎、血管炎、肌炎、神經(jīng)精神狼瘡及血液系統(tǒng)損害。

1.2.2 狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）表現(xiàn) 狼瘡性腎炎的診斷依據(jù)腎臟病理活檢或符合2012年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（American college of rheumatology，ACR）指南的實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：持續(xù)蛋白尿>0.5 g/d，或>+++，和（或）活動(dòng)性尿沉渣[尿紅細(xì)胞（red blood cell，RBC）>5/HP，在排除感染的情況下尿白細(xì)胞（white blood cell，WBC）>5/HP 或者紅細(xì)胞 /白細(xì)胞管型]。采用CKD-EPI公式評(píng)估其腎小球?yàn)V過率估值（estimated glomerular filtration rate，eGFR）。

1.2.3 血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）及免疫學(xué)指標(biāo) ESR與hs-CRP的水平；血清 IgG、免疫球蛋白 A（immunoglobulin A，IgA）、免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）水平及血清補(bǔ)體C3、C4水平；血清補(bǔ)體C3、C4下降的發(fā)生率；抗核抗體（antinuclear antibody，ANA）、抗雙鏈 DNA（抗ds deoxyribonucleic acid，抗 dsDNA）抗體、抗 Sm 抗體（anti Sm antibody）及抗核小體抗體（anti-nucleosome anti-body，AnuA）的陽(yáng)性率。

1.2.4 SLEDAI評(píng)分 采用SLEDAI評(píng)分方法[4]，評(píng)價(jià)其病情的活動(dòng)程度。

1.2.5 血清IgG水平與補(bǔ)體下降、SLE病情活動(dòng)的相關(guān)性分析 將SLE患者的血清IgG水平分別與血清補(bǔ)體C3、C4水平及SLEDAI評(píng)分進(jìn)行直線相關(guān)分析。

1.2.6 尿蛋白、尿IgG水平對(duì)血清IgG水平的影響將SLE合并狼瘡腎炎患者的尿蛋白、尿IgG水平分別與血清IgG水平進(jìn)行直線相關(guān)分析。實(shí)驗(yàn)室檢查正常參考值：IgG 7.23～16.85 g/L；IgA 0.69～3.82 g/L；IgM 0.63～2.77 g/L；血清補(bǔ)體 C3 850～1 930 mg/L；血清補(bǔ)體 C4 120～360 mg/L，尿IgG 0～17.5 mg/L。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率表示，比較用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性分析用Pearson法，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

入選初診SLE病例259例，其中IgG正常組的SLE病例數(shù)為80例；IgG升高組的病例數(shù)為179例。IgG正常組的男性比例大于IgG升高組（20.0%vs 10.6%，P<0.05）；兩組患者間年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[（35.6±14.2）vs（35.3±13.9），P>0.05]。見附表。

2.2 臨床表現(xiàn)

IgG正常組SLE患者非感染性發(fā)熱、脫發(fā)及關(guān)節(jié)炎的發(fā)生率均低于IgG升高組（15.0%vs29.6%；27.5%vs 42.5%；36.3%vs 53.6%，P<0.05），而在皮疹、面部蝶形紅斑、光過敏、口腔潰瘍、漿膜炎、血管炎、肌炎及神經(jīng)系統(tǒng)損害等其他SLE臨床表現(xiàn)方面，兩組的發(fā)生率相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見附表。

2.3 血液系統(tǒng)受累情況

IgG正常組的貧血（血紅蛋白：男性<120 g/L，女性<110g/L）發(fā)生率低于IgG升高組（55.0%vs 73.7%，P=0.003）；IgG正常組血小板減少（<100×109/L）的發(fā)生率高于IgG升高組（41.3%vs 26.8%，P=0.021）；兩組白細(xì)胞減少（<4.0×109/L）及淋巴細(xì)胞減少（<1.0×109/L）發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見附表。

2.4 LN表現(xiàn)

兩組患者的LN發(fā)生率相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（66.3%vs 56.4%，P=0.137）。其中，IgG正常組的eGFR下降[<60 ml/（min·1.73m2）]發(fā)生率與IgG升高組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（21.3%vs 16.8%，P=0.386）。IgG正常組的血尿發(fā)生率高于IgG升高組（56.3%vs 39.1%，P=0.010）。IgG正常組LN的尿蛋白水平、尿IgG水平高于IgG升高組[尿蛋白水平：（3.40±1.74）g/d vs（2.54±1.40）g/d，t=-3.358，P=0.001；尿 IgG 水平：（643.38±308.28）mg/L vs（304.27±157.42）mg/L，t=-7.511，P=0.000]。IgG正常組腎病水平蛋白尿的發(fā)生率高于IgG升高組（26.3%vs 11.2%，P=0.002），但兩組患者的非腎病水平蛋白尿發(fā)生率相似（45.0%vs 42.5%，P=0.703）。見附表。

2.5 ESR、hs-CRP及免疫學(xué)指標(biāo)

IgG正常組的ESR、hs-CRP水平均低于IgG升高組（P=0.000）。IgG正常組的血清IgG、IgA及IgM水平低于IgG升高組（P=0.000）。IgG正常組的自身抗體ANA、dsDNA、sm、AnuA陽(yáng)性率均低于IgG升高組（P<0.05）。兩組患者的C3、C4處于較低水平，其中，IgG正常組血清補(bǔ)體C3水平及C3下降的發(fā)生率與IgG升高組相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），IgG正常組C4水平高于IgG升高組（P<0.05）而C4下降的發(fā)生率低于IgG升高組（P<0.01）。見附表和圖 1、2。

2.6 SLEDAI積分

IgG正常組與IgG升高組的SLEDAI積分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[（15.62±5.15）vs（17.12±5.85），t=1.727，P=0.086]。見附表。

2.7 血清IgG水平與補(bǔ)體水平、SLEDAI積分的相關(guān)性

IgG正常組的血清IgG水平與血清補(bǔ)體C3、C4水平，SLEDAI積分無直線相關(guān)（C3：r=0.050，P=0.706；C4：r=-0.059，P=0.661；SLEDAI積分：r=-0.043，P=0.747）；IgG升高組的血清IgG水平與血清補(bǔ)體C3、C4水平，SLEDAI積分均無直線相關(guān)（C3：r=-0.037，P=0.660；C4：r=0.024，P=0.774；SLEDAI積分：r=-0.078，P=0.346）。

2.8 尿蛋白、尿IgG水平對(duì)血清IgG水平的影響

狼瘡腎炎患者的尿蛋白水平、尿IgG水平與血清IgG水平呈負(fù)相關(guān)（尿蛋白水平：r=-0.273，P=0.001；尿IgG 水平：r=-0.426，P=0.000）。見圖 3、4。

附表 兩組SLE患者臨床特點(diǎn)的比較

續(xù)附表

圖1 兩組SLE患者血清免疫球蛋白水平比較

圖2 兩組SLE患者血清補(bǔ)體水平比較

圖3 LN患者血清IgG水平與尿蛋白水平的相關(guān)性

圖4 LN患者血清IgG水平與尿IgG水平的相關(guān)性

3 討論

SLE是一種常見的自身免疫性疾病，常累及多系統(tǒng)和器官，如皮膚、關(guān)節(jié)、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)及血液系統(tǒng)等，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣。SLE病因與發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前認(rèn)為可能是在多種遺傳與環(huán)境危險(xiǎn)因素的影響下，機(jī)體出現(xiàn)免疫耐受缺失并產(chǎn)生致病性自身抗體，促發(fā)異常的自身免疫應(yīng)答，引起多系統(tǒng)和臟器的損害[5-6]。由于免疫系統(tǒng)的異常激活，SLE患者常呈現(xiàn)高丙種蛋白血癥。IgG是人體內(nèi)含量最豐富的免疫球蛋白，約占人體血清免疫球蛋白的75%，其升高更為顯著[7]。SLE重要的自身抗體如ANA、抗雙鏈DNA抗體、抗心磷脂抗體（anticardiolipin antibody，ACA）等，主要為IgG型，與其他類型的免疫球蛋白比較，IgG型自身抗體與SLE的發(fā)病機(jī)理及病情發(fā)展更為密切相關(guān)[8-9]。盡管如此，在臨床上，筆者觀察到一部分初診的SLE患者血清IgG水平并未升高。本研究回顧性分析同時(shí)期住院的初診SLE患者259例，其中有80例患者血清IgG水平正常，占總觀察病例數(shù)的30.9%，可見此現(xiàn)象在臨床上并不少見。

本組結(jié)果顯示，血清IgG水平正常的SLE患者中，男性所占比例相對(duì)較高，其臨床表現(xiàn)也有著自身的一些特點(diǎn)，如非感染性發(fā)熱、脫發(fā)和關(guān)節(jié)炎發(fā)生率相對(duì)較低；在血液系統(tǒng)受累方面，血小板減少發(fā)生率較高而貧血發(fā)生率較低；在狼瘡性腎炎方面，IgG水平正常組與IgG升高組的LN發(fā)生率相近，但其血尿發(fā)生率和尿蛋白水平高于IgG升高組，IgG正常組的腎病水平蛋白尿患者也多于IgG升高組，本組資料表明SLE患者即使血清IgG水平未升高，狼瘡性腎炎依然有著較高的發(fā)生率，其腎臟損害不容忽視，臨床應(yīng)予關(guān)注。

自身抗體、免疫學(xué)指標(biāo)異常是診斷SLE非常重要的臨床線索。在本研究中，筆者觀察到IgG正常組的患者血清IgA、IgM水平也低于IgG升高組的患者，提示IgG水平與IgA、IgM水平呈同向變化，IgG水平可大致反映SLE患者免疫球蛋白的整體變化狀況。而在自身抗體方面，IgG正常組患者的自身抗體ANA、AnuA、抗dsDNA及抗sm抗體陽(yáng)性率均低于IgG升高的患者，提示血清IgG水平未升高時(shí)，自身抗體的陽(yáng)性率會(huì)有所下降，而易被漏診、誤診，值得臨床重視。

SLEDAI及補(bǔ)體水平是目前臨床上常用的反映SLE病情活動(dòng)程度的指標(biāo)[10]。在本研究中，雖然正常血清IgG水平的初診SLE患者其一些反應(yīng)炎癥活動(dòng)的指標(biāo)如ESR、hs-CRP升高不如高血清IgG水平的患者明顯，但兩組患者的SLEDAI積分與補(bǔ)體C3水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示其SLE病情活動(dòng)程度相近。有文獻(xiàn)報(bào)道，部分IgG型自身抗體如AnuA、抗dsDNA抗體、抗C1q抗體也可反映SLE疾病活動(dòng)程度[11-12]，而且IgG對(duì)補(bǔ)體系統(tǒng)的激活起著重要作用[13]。但本研究未顯示出血清IgG水平與SLEDAI積分及血清補(bǔ)體C3、C4水平有相關(guān)性。目前，有研究認(rèn)為SLE患者血清中的IgG水平升高可能僅作為多克隆淋巴細(xì)胞激活的一個(gè)標(biāo)志，而不能反映產(chǎn)生自身抗體的特異性淋巴細(xì)胞的激活狀況[14]，而且SLE患者體內(nèi)產(chǎn)生的IgG型自身抗體種類較多，目前證實(shí)與SLE病情活動(dòng)相關(guān)的IgG型自身抗體也僅為一小部分。此外，有研究表明，血清中的IgG在不同條件下可能起著兩種截然不同的免疫學(xué)作用：一方面具有促炎作用，可誘發(fā)多種炎癥、自身免疫病；另一方面也可以參與機(jī)體的抗原封閉過程，不引起甚至減弱后續(xù)的免疫反應(yīng)，起著免疫耐受的作用。這兩種相反的免疫學(xué)作用主要源于IgG糖基化位點(diǎn)和糖基化形式的不同[6，15]。因此，單一的血清IgG水平指標(biāo)尚不能準(zhǔn)確反映SLE病情活動(dòng)程度。

對(duì)于SLE患者，其自身免疫反應(yīng)引起的B淋巴細(xì)胞激活，產(chǎn)生IgG等大量抗體是引起IgG水平升高的主要原因。而另外一些因素則會(huì)引起SLE患者的血清IgG水平下降，如合并常見變異型免疫缺陷?。╟ommon variable immunodeficiency，CVID）、免疫抑制劑等藥物的使用以及大量蛋白尿引起的IgG丟失[16-17]。本研究結(jié)果也提示，SLE并發(fā)狼瘡腎炎時(shí)，尿蛋白、尿IgG水平與血清IgG水平呈一定的負(fù)相關(guān)，這與腎小球?yàn)V過膜對(duì)血漿蛋白通透性增高，導(dǎo)致血漿中的IgG等大分子蛋白從尿中丟失有關(guān)。兩組SLE病例均已排除免疫缺陷疾病、藥物影響的可能，其血清IgG水平的差異考慮主要受B淋巴細(xì)胞激活狀況及腎性IgG丟失狀況這兩個(gè)因素的影響。此外，在篩選SLE觀察病例時(shí)，尚有4例IgG水平降低的病例，因其例數(shù)少，未納入研究（其IgG水平分別為 4.57 g/L、5.92 g/L、6.1 g/L和 6.89 g/L）。該 4 例患者均伴有腎病水平的蛋白尿（5.96～8.48 g/d），其尿IgG水平亦較高（305.7～871 mg/L），考慮該SLE患者的血清IgG水平下降亦可能主要與蛋白尿引起的較大量IgG丟失有關(guān)。雖然這4例SLE患者的血清IgG水平較低，但有3例患者狼瘡病情活動(dòng)程度達(dá)到中度以上（其SLEDAI積分分別為14、28及22），這部分病例也顯示血清IgG水平狀況與SLE病變活動(dòng)程度無明顯相關(guān)性。

血清IgG水平異常升高固然是SLE的重要特征，但血清IgG水平正常的初診SLE患者并不少見，雖然其非感染性發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎、脫發(fā)及貧血等臨床表現(xiàn)發(fā)生率較IgG水平升高者低，但仍有著較高的狼瘡疾病活動(dòng)度和明顯的腎臟損害。臨床上不可因患者血清IgG水平正常而忽視對(duì)SLE的關(guān)注，減少其漏診、誤診。

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Clinical features of systemic lupus erythematosus with normal serum IgG levels

Zheng-bo Yang1,Si-yuan Dai1,Yan-ling Dai1,Shuang-shuang Fu1,Wei-ru Zhang2,Jian-ping Ning1
(1.Department of Nephrology,2.Department of Rheumatology,Xiangya Hospital,Central South University,Changsha,Hunan 410008,China)

R594.24

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.15.014

1005-8982（2017）15-0068-06

2017-03-24

寧建平，E-mail：ningjp632@163.com