CalliSpheres載藥栓塞微球治療中晚期肝癌臨床效果評(píng)價(jià)

姜松 李桂杰 周祝謙 牛威

·腫瘤介入·

CalliSpheres載藥栓塞微球治療中晚期肝癌臨床效果評(píng)價(jià)

姜松 李桂杰 周祝謙 牛威

目的：探討CalliSpheres載藥栓塞微球治療中晚期肝癌的臨床效果和安全性。方法：對(duì)25例中晚期肝癌患者行導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE），并使用CalliSpheres載藥栓塞微球進(jìn)行栓塞，采用改良實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST）評(píng)價(jià)治療效果，比較患者治療前后肝功能變化，記錄不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生情況。結(jié)果：本組25 例患者均順利接受CalliSpheres載藥栓塞微球治療，技術(shù)成功率為100%；25例患者隨訪6個(gè)月，根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)，3個(gè)月疾病緩解率（CR+PR）為80%，疾病控制率（CR+PR+SD）為88%，6個(gè)月疾病緩解率（CR+PR）為72%，疾病控制率（CR+PR+SD）為80%。術(shù)后3 d，肝功能變化主要表現(xiàn)為谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）及總膽紅素升高，與術(shù)前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，白蛋白變化不明顯，與術(shù)前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，術(shù)后3個(gè)月，肝功能基本恢復(fù)正常水平，與術(shù)前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，所有患者均未出現(xiàn)膽汁漏并發(fā)感染、肝膿腫、腫瘤破裂出血及消化道出血等嚴(yán)重并發(fā)癥。結(jié)論：對(duì)中晚期肝癌患者，應(yīng)用CalliSpheres載藥栓塞微球是一個(gè)新的選擇，近期臨床療效及安全性良好，遠(yuǎn)期療效尚待進(jìn)一步觀察。

肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)； 肝癌； 可載藥栓塞微球； CalliSpheres

經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞治療是將化療藥物和栓塞材料同時(shí)應(yīng)用，從而能產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)治療腫瘤，主要用于高血運(yùn)性腫瘤，例如肝細(xì)胞癌和腫瘤肝轉(zhuǎn)移，國(guó)外2006年首次報(bào)道將載藥栓塞微球植入在腫瘤血液循環(huán)中的這種方法應(yīng)用于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectal cancer liver metastases, CRLM）的治療[1]。已取得較為良好的效果[2]。載藥微球長(zhǎng)期以來(lái)一直受到國(guó)內(nèi)外研究者的普遍關(guān)注，但目前成功上市的載藥栓塞微球僅有DC Bead、Hepasphere等產(chǎn)品，CalliSpheres載藥微球作為國(guó)內(nèi)自主研發(fā)的新型產(chǎn)品，與DC Bead和Hepasphere等同類產(chǎn)品相比，具有載藥速度快、載藥量大、緩釋時(shí)間久、無(wú)需溶漲等優(yōu)勢(shì)。然而，對(duì)于CalliSpheres載藥微球的近期臨床療效及安全性，目前尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道。本研究應(yīng)用CalliSpheres載藥栓塞微球治療中晚期肝癌，并探討其近期臨床療效及安全性。

資料與方法

一、一般資料

選取2016年6月—2017年2月我院收治的經(jīng)臨床或病理明確診斷明確的中晚期肝癌患者25例，全部病例均經(jīng)臨床、影像學(xué)（超聲、CT、磁共振成像）、甲胎蛋白（AFP）等檢查診斷為肝癌。其中男20例，女5例；年齡38～81歲，中位年齡57歲。所有患者均接受肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）治療，患者術(shù)前資料見表1。

表1 患者術(shù)前資料

二、納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）外科不能手術(shù)切除原發(fā)性病灶及轉(zhuǎn)移性病灶；（2）肝功能Child- Pugh分級(jí)為A、B級(jí)；（3）門靜脈主干未完全阻塞，或雖然門靜脈主干完全阻塞，但肝門有較多代償性側(cè)支血管形成。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝功能Child-Pugh分級(jí)為C級(jí)；（2）凝血功能嚴(yán)重減退，且無(wú)法糾正；（3）門靜脈主干完全由癌栓阻塞，側(cè)支血管形成少或門靜脈高壓伴逆向血流；（4）合并感染，如肝膿腫不能同時(shí)得到治療；（5）腫瘤全身廣泛轉(zhuǎn)移，估計(jì)患者生存期＜3個(gè)月。

三、方法

1. CalliSpheres微球載藥過(guò)程：（1）用20 ml注射器把7 ml CalliSpheres可載藥微球（100～300 μm，江蘇恒瑞公司）全部抽出，然后將注射器豎立放置2～3 min，直至微球沉降，分層明顯，將上部清液推出，最后剩余載藥微球約3～4 ml。（2）用10 ml注射器抽取注射用水或葡萄糖水溶解40 mg表柔比星，建議配制濃度20 g/L，確認(rèn)化療藥完全溶解（化療藥濃度越高，微球吸附速度越快，起始加藥量越高，微球吸附量就越大）。（3）用裝有微球的20 ml注射器把化療藥全部抽出，讓微球與化療藥混合進(jìn)行載藥，每5 min輕搖1次，共6次，載藥時(shí)間30 min。（4）載藥微球吸附表柔比星完畢后，按體積1∶1加入非離子型對(duì)比劑，輕輕搖勻，在燒杯中靜置5 min后即可開始使用。

2. 手術(shù)過(guò)程：所有病例均在美國(guó)GE數(shù)字減影血管造影機(jī)上進(jìn)行。應(yīng)用Seldinger穿刺技術(shù)，穿刺成功后，常規(guī)動(dòng)脈插管與血管造影，了解腫瘤供血特點(diǎn)。用2.7F Progrea（tTERUMO，Japan）超選插管至靶血管，用1 ml或2 ml注射器抽取載藥微球表柔比星和對(duì)比劑混合液，經(jīng)微導(dǎo)管注射到超選部位，注射時(shí)采用脈沖式注射，注射速度1～2 ml/min。待對(duì)比劑流速緩慢甚至停滯時(shí)，停止栓塞。再次造影，染色灶消失，結(jié)束手術(shù)。

3.術(shù)后處理：介入術(shù)后給予患者保肝、支持、止吐、鎮(zhèn)痛等對(duì)癥治療3～5 d；酌情使用抗生素，靜脈應(yīng)用制酸藥3 d。記錄患者術(shù)中及術(shù)后出現(xiàn)的不良反應(yīng)及并發(fā)癥，并復(fù)查患者肝功指標(biāo)，包括白蛋白、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)及總膽紅素。

4.術(shù)后隨訪方案及內(nèi)容：①告知患者術(shù)后每月來(lái)院復(fù)查1次，根據(jù)改良實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST）進(jìn)行評(píng)價(jià)[3]，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD），疾病緩解為CR+PR，疾病控制為CR+PR+SD。②對(duì)比患者治療前與術(shù)后隨訪時(shí)的肝功能變化；③根據(jù)術(shù)后不良反應(yīng)及并發(fā)癥，記錄患者治療過(guò)程中的不良反應(yīng)及并發(fā)癥（包括發(fā)熱、疼痛、嘔吐、肝破裂、上消化道出血、肝腎功能衰竭等）情況。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)分析軟件。計(jì)量數(shù)據(jù)采用x±s表示，治療前后肝功能變化采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、介入治療情況

本組25例患者均順利接受CalliSpheres載藥栓塞微球治療，技術(shù)成功率為100%，患者平均術(shù)后住院時(shí)間3～7 d。

二、介入治療效果比較

25例患者隨訪6個(gè)月，疾病控制率為80%，見表2；術(shù)前腫瘤直徑中位數(shù)為6.0 cm，術(shù)后腫瘤直徑中位數(shù)為4.0 cm，較術(shù)前均有不同程度縮小，見圖1。

表2 術(shù)后不同時(shí)間的隨訪結(jié)果 例（%）

圖1 典型病例手術(shù)前后CT及造影圖

三、手術(shù)前后肝功能變化

術(shù)后3 d，肝功能變化主要表現(xiàn)為ALT、AST及總膽紅素升高，與術(shù)前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，白蛋白變化不明顯，與術(shù)前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，術(shù)后3個(gè)月，肝功能基本恢復(fù)正常水平，與術(shù)前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3，根據(jù)CTCAE4.0標(biāo)準(zhǔn)，患者術(shù)后肝功能Grade 1 級(jí)10例，Grade 2級(jí)8例，Grade 3級(jí)7 例。

四、并發(fā)癥

術(shù)后最常見臨床反應(yīng)主要表現(xiàn)為輕度惡心嘔吐、發(fā)熱、6 h內(nèi)出現(xiàn)輕度腹部疼痛。其中有6例患者嚴(yán)重腹痛和發(fā)熱，對(duì)癥處理后癥狀消失。術(shù)后所有患者均未出現(xiàn)肝腎功能衰竭、膽汁漏并發(fā)感染、肝膿腫、腹腔出血、腫瘤破裂出血、消化道出血、骨髓抑制及心臟毒性表現(xiàn)等嚴(yán)重并發(fā)癥。

表3 患者治療前后肝功能變化比較 （）

表3 患者治療前后肝功能變化比較 （）

*P＜0.05,a與術(shù)前比較P＜0.05

時(shí)間 白蛋白（g/L）ALT（U/L） AST（U/L）總膽紅素（μmol/L）術(shù)前 40.0±3.0 31.5±12.0 39.0±17.0 13.5±4.5術(shù)后3 d 37.0±5.6 86.0±53.0a132.0±82.0a 19.0±7.7a術(shù)后3個(gè)月 38.0±4.6 33.5±10.0 42.0±15.5 14.5±6.5 F 0.64 6.37* 15.54* 9.75*

討 論

肝癌是我國(guó)常見的惡性腫瘤之一，手術(shù)切除仍然是最有效的治療方法，5年生存率從29%到70%不等[4-5]。然而手術(shù)切除僅適用于約25%的患者中，即使患者接受切除手術(shù)后，復(fù)發(fā)率仍高達(dá)75%[6]。因此，仍然需要姑息治療和可以將腫瘤降低至可手術(shù)切除程度的治療方法。對(duì)于不能接受手術(shù)切除的中晚期肝癌患者的治療方法推薦TACE[7]，使用現(xiàn)代血管成像技術(shù)的化療栓塞可以選擇性地將材料送達(dá)至腫瘤，從而減少了化療藥劑釋放到周圍組織中[8]，而且這是一項(xiàng)微創(chuàng)和可重復(fù)的操作過(guò)程。傳統(tǒng)TACE中常用碘油加阿霉素或其他化療藥物混合給藥，這種傳統(tǒng)乳劑可導(dǎo)致化療藥物進(jìn)入全身循環(huán)系統(tǒng)，增加了全身的不良反應(yīng)并且降低了局部治療效果[9]。

在肝癌介入治療中，藥物的持續(xù)釋放及腫瘤內(nèi)部藥物濃度的維持起著重要的作用，載藥栓塞微球在一定程度上解決了該問(wèn)題，這種新型栓塞劑可以和化療藥物混懸，在TACE 的治療過(guò)程中動(dòng)脈內(nèi)注射[10]。有研究發(fā)現(xiàn)，載藥栓塞微球可以負(fù)載阿霉素，在肝癌細(xì)胞中達(dá)到較高的濃度并且延長(zhǎng)阿霉素與腫瘤細(xì)胞的作用時(shí)間[11]。CalliSpheres載藥栓塞微球作為一種新型可加載化療藥物的栓塞材料，能與蒽環(huán)類藥物（阿霉素或表柔比星等）結(jié)合。與傳統(tǒng)TACE 的栓塞材料碘油相比，CalliSpheres可載藥栓塞微球的劑量遠(yuǎn)大于碘油，且安全性較高；具有緩釋效應(yīng)，可較長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)釋放阿霉素。本研究中選用的微球?yàn)?00～100 μm，目前國(guó)際上應(yīng)用最小的微球直徑為30～60 μm，尚未在國(guó)內(nèi)上市。目前國(guó)外已有HepaSphere 微球治療原發(fā)性肝癌的報(bào)道，Malagari等[12]使用加載阿霉素的直徑30～60 μm的HepaSphere微球治療原發(fā)性肝癌，結(jié)果顯示3個(gè)月疾病緩解率為68.9%，疾病控制率為88.9%。結(jié)合本研究結(jié)果可以看出，與HepaSphere 微球相比，CalliSpheres可載藥栓塞微球?qū)τ谥型砥诟伟┮簿哂辛己玫闹委熜Ч?。有?guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道，與普通碘油栓塞治療原發(fā)性肝癌相比，應(yīng)用載藥栓塞微球治療能取得更好的治療效果及較少的并發(fā)癥[13]。本研究隨訪結(jié)果顯示，CalliSpheres治療肝癌的3個(gè)月疾病緩解率（CR+PR）為80%，疾病控制率為88%，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，疾病緩解率及疾病控制率均出現(xiàn)不同程度的下降。主要原因可能是：腫瘤側(cè)支循環(huán)的再建立和栓塞血管的再通。目前已有隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)報(bào)道，微球栓塞與傳統(tǒng)TACE相比，術(shù)后并發(fā)癥及栓塞術(shù)后腹痛程度與傳統(tǒng)TACE比較無(wú)明顯差異，肝功能變化主要表現(xiàn)為術(shù)后1周內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高[14]。本研究結(jié)果顯示在術(shù)后3 d轉(zhuǎn)氨酶較術(shù)前輕度升高，但術(shù)后3個(gè)月時(shí)肝功能基本恢復(fù)至術(shù)前水平。雖然幾乎所有患者在栓塞后3～7 d會(huì)出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)氨酶的輕度升高，這在傳統(tǒng)TACE 中也是經(jīng)常發(fā)生的。90%以上的患者在傳統(tǒng)TACE 治療后都會(huì)出現(xiàn)栓塞術(shù)后綜合征（postembolizationsyndrome，PES），但使用微球栓塞治療的患者都表現(xiàn)出了較好的耐受性。本研究中患者術(shù)后大多出現(xiàn)輕度的栓塞后綜合征，主要為輕度腹痛、發(fā)熱及嘔吐。有文獻(xiàn)報(bào)道，使用微球栓塞的并發(fā)癥發(fā)生率為4.2%～11.4%，包括胸膜滲出、胃潰瘍出血、食管靜脈曲張出血、肝功能衰竭、膽囊炎及肝膿腫形成[15]。與治療相關(guān)的病死率為0～3.7%，造成死亡的原因有肝功能衰竭、肝破裂、肝膿腫和膽囊炎等。本研究所有患者均未出現(xiàn)肝功能衰竭、膽汁漏、感染、肝膿腫、腫瘤破裂出血、消化道出血、骨髓抑制及心臟毒性等嚴(yán)重并發(fā)癥。

總之，載藥后的CalliSpheres用于中晚期肝癌的治療可獲得良好的收益，但一些結(jié)論仍需大量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)。盡管如此，與傳統(tǒng)的TACE相比，CalliSpheres載藥栓塞微球仍有其明顯的優(yōu)勢(shì)，在臨床上值得推廣。

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Interventional chemoembolization with CalliSpheres-loaded microspheres for the treatment of advanced hepatocellular carcinoma

Jiang Song, Li Guijie, Zhou Zhuqian, Niu Wei. Department of Interventional Radiology，Qianfoshan Hospital attached Shandong University, Jinan 250014, China

Zhou Zhuqian ,Email: zhouzhuqian@126.com

Objective:To evaluate the safety and clinical short-term efficacy of interventional embolization with CalliSpheres-loaded microspheres in treating advanced hepatocellular carcinoma.Methods:A total of 25 patients with advanced hepatocellular carcinoma underwent transcatheter arterial chemoembolization (TACE) plus using CalliSpheres-loaded microspheres treatment. The clinical and imaging data, complications of interventional treatment and prognosis were summarized and analyzed by modified response evaluation criteria in solid tumors (mRECIST); follow-up was performed on all patients.Results:The follow-up lasted 6 months. According to mRECIST, the 3-month objective response rate (CR+PR) was 80% and disease control rate (CR+PR+SD) was 88%; the 6-month objective response rate (CR+PR) was 72% and disease control rate (CR+PR+SD) was 80%. At day 3 after the procedure, the levels of ALT, AST and TBIL were increased, with a statistical significance compared with those before the operation. However, there was no significant difference in the level of albumin. At 3 months postoperatively, the indications of liver function returned to the normal level. And there was no significant difference between preand post-operation. No severe complications, such as bile leak with infection, liver abscess, abdominal hemorrhage, bleeding due to tumor rupture and gastrointestinal bleeding occurred in these patients.Conclusion:TACE performed with CalliSpheres-loaded microspheres is a novel and safe option for patients with advanced hepatocellular carcinoma. Its clinical short-term efficacy was satisfied, yet its long-term efficacy needs further studies.

Transcatheter arterial chemoembolization; Hepatocellular carcinoma; Drug-loaded microspheres； CalliSpheres

2017-04-16）

（本文編輯：閆娟）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2017.03.013

250014 山東濟(jì)南，山東大學(xué)附屬千佛山醫(yī)院介入科

周祝謙，Email: zhouzhuqian@126.com

姜松，李桂杰，周祝謙，等. CalliSpheres載藥栓塞微球治療中晚期肝癌臨床效果評(píng)價(jià)[J/CD].中華介入放射學(xué)電子雜志，2017,5（3）：174-178.