致病細(xì)菌誘發(fā)細(xì)胞焦亡研究進(jìn)展

衛(wèi)朝輝，劉超英，高飛龍，王世玉，嚴(yán)玉霖，高 洪

(云南農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科學(xué)科技學(xué)院，云南昆明 650201)

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致病細(xì)菌誘發(fā)細(xì)胞焦亡研究進(jìn)展

衛(wèi)朝輝，劉超英，高飛龍，王世玉，嚴(yán)玉霖，高 洪*

(云南農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科學(xué)科技學(xué)院，云南昆明 650201)

細(xì)胞焦亡(pyroptosis)是一種新發(fā)現(xiàn)的促炎性細(xì)胞程序性死亡方式。炎性小體和半胱天冬酶在細(xì)胞焦亡發(fā)生的過程中起著重要作用。細(xì)胞焦亡主要依賴半胱天冬酶1(caspase-1)、半胱天冬酶4(caspase-4)、半胱天冬酶5(caspase-5)及半胱天冬酶11(caspase-11)也可以介導(dǎo)。致病細(xì)菌刺激細(xì)胞內(nèi)模式識別受體激活炎性小體形成，依賴于caspase-1的經(jīng)典焦亡途徑和依賴于caspase-4、caspase-5、caspase-11的非經(jīng)典焦亡途徑啟動誘發(fā)細(xì)胞焦亡。細(xì)胞焦亡的形態(tài)特征以發(fā)生機(jī)理與凋亡、壞死存在著差異。論文主要對細(xì)胞焦亡的形態(tài)學(xué)特征、發(fā)生機(jī)制及致病細(xì)菌誘發(fā)的焦亡進(jìn)行綜述，以期為進(jìn)一步研究細(xì)胞焦亡提供理論基礎(chǔ)。

細(xì)胞焦亡；致病細(xì)菌；炎性小體；半胱天冬酶

細(xì)胞是機(jī)體結(jié)構(gòu)和生命活動的基本單位，細(xì)胞死亡是生物活動中一種重要的現(xiàn)象，在機(jī)體維持自身穩(wěn)態(tài)、新陳代謝及病理過程中起著重要的作用。細(xì)胞焦亡是在沙門菌感染巨噬細(xì)胞過程中發(fā)現(xiàn)的一種新的細(xì)胞程序性死亡方式，Cookson B T等[1]首次將這種依賴于半胱天冬酶1(caspase-1)的細(xì)胞死亡方式命名為“pyroptosis”，是來源于希臘語的合成詞，“pyro”意思為火；“ptosis”意思是下落，反映了促炎性物質(zhì)從宿主釋放的細(xì)胞焦亡本質(zhì)。細(xì)胞焦亡與凋亡、脹亡及自噬等細(xì)胞死亡方式有著明顯的差異(圖1)，其典型特征是依賴于caspase-1/11介導(dǎo)的激活，同時(shí)細(xì)胞大量的釋放促炎細(xì)胞因子IL-1β和IL-18。在焦亡發(fā)生的過程中，細(xì)胞膜會出現(xiàn)穿孔，胞內(nèi)物質(zhì)釋放到胞外發(fā)生促炎性反應(yīng)，并伴隨著胞內(nèi)核苷酸片段化的產(chǎn)生。

細(xì)胞焦亡已成為細(xì)胞死亡領(lǐng)域新的研究熱點(diǎn)。隨著對細(xì)胞焦亡的形態(tài)特征和發(fā)生機(jī)理逐步的了解，將促進(jìn)細(xì)胞焦亡在天然免疫等生理過程的深入研究。本文綜述了細(xì)胞焦亡的形態(tài)特征、發(fā)生機(jī)制及致病細(xì)菌誘發(fā)細(xì)胞焦亡，為相關(guān)研究提供參考。

圖1 細(xì)胞焦亡與凋亡、脹亡及自噬的區(qū)別[2]

1 細(xì)胞焦亡的形態(tài)學(xué)特征

細(xì)胞焦亡是一種新近發(fā)現(xiàn)并證實(shí)的促炎性細(xì)胞死亡方式，其最主要的生物學(xué)特征是依賴于caspase-1激活并伴隨著炎癥級聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生。從其形態(tài)學(xué)特征來看，焦亡的細(xì)胞在形態(tài)上同時(shí)具有凋亡和壞死的特征，與凋亡的特征極為相似，但不是它們形態(tài)學(xué)特征的組合。caspase-3、caspase-6及caspase-8這些與凋亡相關(guān)的半胱天冬酶并沒有參與細(xì)胞焦亡的發(fā)生[3]。ADP核糖聚合酶(ADPribose polymerase，PARP)和caspase激活DNA酶抑制劑(inhibitor caspase activated DNase，ICAD)此類凋亡相關(guān)半胱天冬酶的底物在細(xì)胞焦亡中也未發(fā)生蛋白分解[4]。在細(xì)胞焦亡中，細(xì)胞膜迅速破裂并失去完整性，這一特征與細(xì)胞壞死相似，但與細(xì)胞凋亡不同。在caspase-1被激活之后，發(fā)生焦亡的細(xì)胞膜上會形成直徑約為1.1 nm～2.4 nm的小孔。這些小孔會使細(xì)胞變得對7-氨基放線菌素(7-aminoactinomycin，7-AAD)、溴化乙錠(ethiduim bromide，EtBr)及碘化丙啶(propidium iodide，PI)一類小分子量、膜不可滲透的染料變得可滲透。與之相反的是，凋亡細(xì)胞保持完整片段化的凋亡小體，不會被7-ADD和PI所染色。焦亡所形成的小孔會使細(xì)胞迅速失去離子梯度，細(xì)胞內(nèi)的滲透壓激增，細(xì)胞吸水腫脹，隨之細(xì)胞膜破裂，細(xì)胞內(nèi)容物被釋放到細(xì)胞外[5]。膜破裂后，質(zhì)膜的內(nèi)部葉狀組織會暴露于細(xì)胞外液，因此可以用與內(nèi)部葉狀組織所分離的脂質(zhì)磷脂酰絲氨酸(phosphatidyl serine，PS)結(jié)合的Annexin V對內(nèi)部葉狀組織染色[6]。不同的是，在凋亡細(xì)胞中，PS是通過翻轉(zhuǎn)酶移位到質(zhì)膜的細(xì)胞外表面，被Annexin V所染色。細(xì)胞焦亡會出現(xiàn)DNA損傷并且在TUNEL測定中呈陽性，但是比細(xì)胞凋亡的程度低的多。另外，發(fā)生焦亡的細(xì)胞中存在很少梯帶狀的DNA。與凋亡相比，盡管也發(fā)生類似的染色質(zhì)凝聚但核仍保持完整性。在凋亡中，DNA的損傷由caspase激活的DNA酶(caspase activated DNase，CAD)所決定。細(xì)胞凋亡過程中，凋亡相關(guān)caspase會介導(dǎo)ICAD發(fā)生水解，進(jìn)而CAD被激活，在核小體間對染色體DNA加以剪切，細(xì)胞因此會出現(xiàn)梯帶狀DNA片段。細(xì)胞焦亡中，盡管caspase-1也可以在體外切割I(lǐng)CAD，但CAD仍然與其抑制劑ICAD結(jié)合。所以，細(xì)胞雖然會出現(xiàn)染色體DNA降解，但并不呈現(xiàn)大量DNA梯形條帶。除此以外，在光鏡下觀察焦亡細(xì)胞時(shí)，還發(fā)現(xiàn)細(xì)胞核周圍會形成氣球樣的囊泡[7]。

2 細(xì)胞焦亡的機(jī)制

2.1 經(jīng)典焦亡途徑

在激活caspase-1的過程中，炎性小體發(fā)揮重要作用。模式識別受體(pattern recognition receptors，PRRs)、凋亡相關(guān)微粒蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing CARD，ASC)和caspase-1前體(Pro-caspase-1)構(gòu)成細(xì)胞內(nèi)高分子蛋白復(fù)合物即炎性小體。在危險(xiǎn)信號刺激下，無活性的Pro-caspase-1被炎性小體處理，裂解成為有活性的caspase-1，進(jìn)而誘使細(xì)胞引起炎癥反應(yīng)，并且其還可以促進(jìn)pro-IL-1β和pro-IL-18的成熟，使其成為有活性的IL-1β和IL-18，釋放到細(xì)胞外，招募更多的炎癥細(xì)胞聚合，使炎癥反應(yīng)放大。依賴于caspase-1的細(xì)胞焦亡途徑稱為經(jīng)典焦亡途徑(圖2)。盡管對細(xì)胞焦亡做了許多研究，但是該途徑誘發(fā)細(xì)胞焦亡的機(jī)制還是不太清楚。2015年，研究人員利用CRISPR/CAS9全基因組敲除技術(shù)得到GSDMD-/-小鼠，對之進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)NLRC4、NLRP3及AIM2炎癥小體所介導(dǎo)的經(jīng)典焦亡途徑在GSDMD-/-小鼠身上均無法誘發(fā)[9]。此外又證實(shí)Pyrin炎癥小體介導(dǎo)的經(jīng)典焦亡途徑在GSDMD-/-小鼠身上同樣無法發(fā)生[10]。這些都顯示在NLRP3、NLRC4、AIM2及Pyrin等炎癥小體介導(dǎo)的經(jīng)典焦亡途徑中GSDMD蛋白中起到重要作用。在使用ATP及鞭毛蛋白分別刺激GSDMD-/-小鼠中骨髓巨噬細(xì)胞(BMDM)與野生型BMDM的試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)8 h內(nèi)GSDMD-/-細(xì)胞發(fā)生焦亡的數(shù)量明顯減少，試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)依賴caspase-1的焦亡途徑中GSDMD涉及參與，誘發(fā)細(xì)胞焦亡[11]。但是，Xu H等[10]研究卻表明在用ATP或鞭毛蛋白激活經(jīng)典焦亡途徑后的8 h～16 h內(nèi)，野生型和GSDMD-/-巨噬細(xì)胞的焦亡發(fā)生沒有顯著差別。一些研究還表明在所有脊椎動物中存在caspase-1的同系物，但是在哺乳動物體內(nèi)只存在caspase-4、caspase-5、caspase-11及GSDMD[12-14]。這些結(jié)果顯示GSDMD可能作為caspase-1的下游靶目標(biāo)參與經(jīng)典焦亡途徑，但可能不是依賴caspase-1經(jīng)典焦亡途徑所必需的，或者可能GSDMD只參與依賴caspase-1經(jīng)典焦亡途徑存中多條焦亡通路的一條。經(jīng)典焦亡途徑中的相關(guān)機(jī)制和必需分子仍需進(jìn)一步深入研究。

2.2 非經(jīng)典焦亡途徑

細(xì)胞焦亡的誘發(fā)除了依賴caspase-1的經(jīng)典途徑外，新近的研究也報(bào)道了在受到脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)刺激后，caspase-4、caspase-5及caspase-11可以與其直接結(jié)合并引起焦亡的發(fā)生[15-17]，此焦亡途徑與caspase-1誘發(fā)的焦亡過程存在著差異。依賴于caspase-4、caspase-5、caspase-11的這種細(xì)胞焦亡途徑稱為非經(jīng)典焦亡途徑。LPS與caspase-11特異性結(jié)合后，促進(jìn)活化縫隙連接蛋白1，使胞內(nèi)的ATP流出，釋放的ATP激活P2X7，使離子通道打開，胞內(nèi)的K+外流，胞外的Na+和Ca+內(nèi)流，質(zhì)膜完整性受損，胞內(nèi)內(nèi)容物外流，炎癥反應(yīng)引發(fā)。依賴caspase-11的非經(jīng)典焦亡途徑是經(jīng)由ATP介導(dǎo)的P2X7信號通路發(fā)生的，縫隙結(jié)合蛋白1是該通路所必需的。在此焦亡途經(jīng)中，縫隙結(jié)合大蛋白1的分裂可能經(jīng)由釋放ATP激活P2X7途徑誘發(fā)細(xì)胞死亡，也可能通過K+外流激活NLRP3炎癥小體影響caspase-1的活化和IL-1β的釋放。值得的注意的是，caspase-1與caspase-11緊密關(guān)聯(lián)，caspase-1也參與LPS誘發(fā)的依賴于caspase-11的非經(jīng)典焦亡途徑，無活性的Pro-IL-1β可以被活化的caspase-1切割處理形成成熟的IL-1β，隨之釋放到細(xì)胞外使炎癥反應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大。在此途經(jīng)中ASC和NLRP3參與，caspase-11的活化及細(xì)胞焦亡卻不依賴ASC和NLRP3，這表明Pro-caspase-1、NLRP3及ASC組成的炎癥小體雖然參與到依賴caspase-11的焦亡非經(jīng)典途徑，但不是介導(dǎo)此焦亡途徑所必需的。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)LPS刺激GSDMD-/-巨噬細(xì)胞后，IL-1β不會被分泌并且細(xì)胞不會出現(xiàn)焦亡的現(xiàn)象[9,11]。在受到LPS刺激后，GSDMD-/-巨噬細(xì)胞中caspase-1的活性及IL-1β的分泌受到了抑制，IL-1β的成熟卻沒有受影響[9]，表明在依賴caspase-11的焦亡非途徑中，caspase-1的活化和IL-1β的分泌與GSDMD蛋白相關(guān)，IL-1β的成熟與該蛋白無關(guān)。對小鼠在體進(jìn)行試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，LPS刺激GSDMD-/-、caspase-11-/-小鼠后，其致死率顯著降低[11]。caspase-4和caspase-5的相關(guān)研究表明GSDMD是caspase-4、caspase-5及Caspse-11誘發(fā)細(xì)胞焦亡所必需的。細(xì)胞發(fā)生焦亡的過程中GSDMD蛋白會分割成C端和N端，分裂后的N端誘發(fā)細(xì)胞焦亡，C端則是與N端結(jié)合抑制誘發(fā)焦亡。

圖2 細(xì)胞焦亡的分子機(jī)制[8]

3 細(xì)菌感染誘發(fā)細(xì)胞焦亡

3.1 志賀菌

志賀菌感染巨噬細(xì)胞后，會迅速引發(fā)巨噬細(xì)胞焦亡。細(xì)胞會出現(xiàn)DNA斷裂，質(zhì)膜完整性受損，胞質(zhì)空泡化，線粒體膜電勢消失等的焦亡現(xiàn)象。志賀菌的Ⅲ型分泌系統(tǒng)是誘發(fā)巨噬細(xì)胞焦亡所必需的。細(xì)胞焦亡研究認(rèn)為，志賀菌感染誘發(fā)巨噬細(xì)胞的焦亡是由T3SS效應(yīng)分子 IpaB 蛋白引起的，純化的 IpaB 蛋白能夠和 caspase-1 在體外直接結(jié)合[18]。其通過自發(fā)形成低聚化插入到宿主質(zhì)膜中形成離子通道，干擾溶酶體區(qū)室中單價(jià)無機(jī)陽離子的穩(wěn)態(tài)。值得注意的是，caspase家族的一些蛋白，如在細(xì)胞凋亡終端起執(zhí)行作用的 caspase-3 及LPS誘導(dǎo)的caspase-1上游激活蛋白 caspase-11 都不參與志賀菌感染誘發(fā)巨噬細(xì)胞的焦亡[18]。炎癥小體復(fù)合物上的 caspase-1 被激活后，將會對炎癥因子前體pro-IL-1β 和 pro-IL-18進(jìn)行切割，使其成熟，從死亡的巨噬細(xì)胞中釋放出來，引發(fā)宿主的炎癥反應(yīng)[18]。最近對此過程的研究表明，胞質(zhì)模式識別受體IPAF(ICE-protease-activating factor，IPAF)和ASC蛋白均會參與志賀菌IpaB 蛋白引發(fā)的caspase-1激活，其中 IPAF 蛋白是觸發(fā)巨噬細(xì)胞焦亡必需的，但ASC蛋白不是此通路中所必需的[19]。膜裂解，溶酶體滲漏，IPAD/ASC炎癥小體形成及caspase-1活化這一系列的反應(yīng)最終導(dǎo)致巨噬細(xì)胞的細(xì)胞焦亡[20]。

3.2 沙門菌

沙門菌是通過使自身形成的囊泡破裂，從而釋放到巨噬細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，觸發(fā)細(xì)胞焦亡。caspase-1的活化(IL-1β釋放的驅(qū)動劑)和IL-1β的分泌由稱為細(xì)胞質(zhì)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物的炎癥小體所介導(dǎo)[21]。所有經(jīng)典的炎癥小體包含Nod樣受體(nod-like receptors，NLRs)蛋白，但它們識別的病原體相關(guān)分子模式(pattern-associated molecular patterns，PAMPs)不同。沙門菌由NLRC4和NLRP3兩個(gè)典型炎癥小體所識別 。值得注意的是，NLRC4和NLRP3彼此相互作用并且可以協(xié)作激活caspase-1來對沙門菌感染做出反應(yīng)[22]。NLRC4炎癥小體能感應(yīng)PAMP鞭毛蛋白，以及沙門菌T3SS的組分，特別是SPI-1編碼的指針性蛋白PrgJ和PrgI，以活化caspase-1和觸發(fā)細(xì)胞焦亡。沙門菌感染期間是如何引發(fā)NLRP3炎癥小體激活的還不太清楚，只知道該過程需要細(xì)胞外的ATP和檸檬酸鹽[23-24]。細(xì)胞焦亡也可以通過依賴于caspase-11識別沙門菌LPS的非經(jīng)典途徑而產(chǎn)生。 在這條途徑中，caspase-11直接感應(yīng)細(xì)胞溶質(zhì)LPS作為釋放IL-1α的信號，介導(dǎo)細(xì)胞死亡而不需要NLRC4和NLRP3[25]。需要指出的是，caspase-11所介導(dǎo)的這種非經(jīng)典途徑也是需要caspase-1通過經(jīng)典途徑誘導(dǎo)對IL-1β的裂解[26]。一旦被激活，caspase-1/11隨之就會切割稱為gasdermin D的蛋白質(zhì)。在切割時(shí)，gasdermin D的N末端將易位至細(xì)胞膜，觸發(fā)細(xì)胞的破裂和IL-1b的釋放[9,11,27]。

3.3 耶爾森菌

耶爾森菌感染巨噬細(xì)胞，通過炎癥小體引起其發(fā)生焦亡。T3SS是耶爾森菌引發(fā)此反應(yīng)所必需的，其主要激活NLPR3和NLRC4炎癥小體，誘發(fā)細(xì)胞焦亡。來自細(xì)菌的已知易位效應(yīng)分子YopJ以及來自宿主細(xì)胞的受體相互作用蘇氨酸激酶 1(receptor-interacting/threonine kinase 1，RIPK1)，相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白(Fas-associated death domain，F(xiàn)ADD)，caspase-8都不涉及此過程[28]。caspase-1被鼠疫耶爾森菌T3SS轉(zhuǎn)位的未知配體所激活，進(jìn)而引發(fā)被激活巨噬細(xì)胞中依賴于caspase-1焦亡的發(fā)生[28]。誘發(fā)細(xì)胞焦亡的caspase-1，與引起凋亡的caspase結(jié)構(gòu)相關(guān)功能不同。細(xì)胞焦亡中caspase-1引發(fā)的DNA損傷的機(jī)制與凋亡中DNA切割的機(jī)制也不同。 caspasee-1能刺激炎性細(xì)胞因子IL-1β和IL-18的成熟和分泌。最終，炎癥細(xì)胞裂解，內(nèi)容物釋放，擴(kuò)增炎性細(xì)胞因子的生理效應(yīng)[5]。耶爾森菌感染的巨噬細(xì)胞，LPS會與TLR2和TLR3結(jié)合抑制caspase-3的激活，使巨噬細(xì)胞更易發(fā)生焦亡。需要注意的是，目前發(fā)現(xiàn)有兩個(gè)Yops能夠抑制caspase-1的激活，YopK可以抑制炎癥小體激活的初始，即LPS激活巨噬細(xì)胞[29]；YopM則在體外通過抑制caspase-1活性來阻斷LPS激活的巨噬細(xì)胞中焦亡，其主要是通過直接與caspase-1結(jié)合來隔離caspase-1，中止炎癥小體形成并且其在體內(nèi)的耶爾森菌引發(fā)病的作用也得到了證實(shí)[29]。

4 小結(jié)與展望

細(xì)胞焦亡是近期發(fā)現(xiàn)的一種新的細(xì)胞死亡方式，同時(shí)具有促炎性和凋亡的雙重特征，是機(jī)體內(nèi)重要的天然免疫反應(yīng)，在拮抗和清除病原感染以及內(nèi)源危險(xiǎn)信號中發(fā)揮重要作用，正逐步成為研究焦點(diǎn)。作為一種伴隨炎癥反應(yīng)的細(xì)胞死亡方式，細(xì)胞焦亡的意義并不亞于凋亡，在某些病理過程中，細(xì)胞焦亡甚至比凋亡更具實(shí)際意義。目前，相對凋亡這種迄今為止研究最為深入的細(xì)胞死亡方式，我們對細(xì)胞焦亡的認(rèn)識和研究才剛起步。因此，在其發(fā)生機(jī)制、調(diào)控機(jī)制及檢測技術(shù)方面都需更深入地進(jìn)行研究，為臨床防治及新藥開發(fā)提供新的思路。

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Progress on Pyroptosis Induced by Pathogenic Bacteria

WEI Zhao-hui,LIU Chao-ying,GAO Fei-long,WANG Shi-yu,YAN Yu-lin,GAO Hong

(CollegeofAnimalScienceandTechnology,YunnanAgriculturalUniversity,Kunming,Yunnan,650201,China)

Pyroptosis is a new form of programmed cell death activated by inflammatory caspases.Inflammasome and caspase protein family play important roles in process of pyroptosis.Pyroptosis mainly depends on caspase-1 activation,and caspase-4，caspase-5，caspase-11 can also mediate it.Pathogenic bacteria stimulate intracellular pattern recognition receptor,and can promote the formation of inflammasome,canonical pyroptosis depending on caspase-1 and non-canonical pyroptosis depending on caspase-4，caspase-5，caspase-11 start to mediate pyroptosis.The morphologic characteristics and molecular mechanisms of pyroptosis are distinct from those of apoptosis or necrosis.This paper summarized the morphologic characteristics，molecular mechanisms of pyroptosis and pathogenic bacteria inducing pyroptosis in order to provide a theoretical basis for further understanding of pyroptosis.

pyroptosis; pathogenic bacteria; inflammasome; caspase

2017-01-18

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(31260594，31660704)；云南省高校科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)支持計(jì)劃資助項(xiàng)目(云教科[2011]14號)；云南省現(xiàn)代農(nóng)業(yè)生豬產(chǎn)業(yè)技術(shù)體系建設(shè)項(xiàng)目(云財(cái)農(nóng)[2009]171號)

衛(wèi)朝輝(1992-)，男，安徽合肥人，碩士研究生，主要從事獸醫(yī)病理學(xué)與食品安全評價(jià)研究。*通訊作者

S852.33

A

1007-5038(2017)07-0078-05