頸動脈粥樣硬化與缺血性卒中的相關性研究

郭森

【摘要】頸動脈粥樣硬化可導致缺血性卒中的發(fā)生，易損斑塊是缺血性卒中的重要危險因素。易損斑塊主要的特點有活躍的炎性反應、大的脂質核和薄的纖維帽、內膜剝蝕以及表面血小板聚集、斑塊出現(xiàn)裂隙、斑塊內出血、斑塊肩部及基底部有較多新生微血管等。頸動脈斑塊的形成與年齡、收縮壓及吸煙關系密切，這三者是頸動脈斑塊形成的獨立危險因素。并未發(fā)現(xiàn)與性別、舒張壓、單核細胞計數(shù)、超敏 C 反應蛋白、血糖、血脂、肌酐、β2微球蛋白有直接聯(lián)系。易損斑塊引起缺血性卒中可能機制是易損斑塊所致管腔狹窄、斑塊易損性、易損斑塊局部血流動力學改變及斑塊內新生血管與動脈粥樣硬化易損斑塊的形成和發(fā)展。早期識別易損斑塊，對于缺血性卒中的預防及高危人群的風險評估有著重要的現(xiàn)實意義。

【關鍵詞】頸動脈粥樣硬化；易損斑塊 ；缺血性卒中

【中圖分類號】R544.1 【文獻標識碼】A 【文章編號】2095-6851（2017）07--01

頸動脈粥樣硬化斑塊是缺血性卒中（ischemicstroke，IS）的重要病因。尸體解剖研究證實，在頸動脈粥樣硬化的基礎上，易損斑塊不可預測地突然破損、血小板激活、血栓形成是 IS 重要的發(fā)病機制。因此，易損斑塊與卒中的發(fā)生率具有密切關系。我們將近年來對頸動脈易損斑塊與 IS 關系的研究綜述如下：

1.易損性斑塊的病理特點

易損性斑塊是一種炎癥反應，是指動脈內膜的脂質、碳水化合物和血液成分的灶狀沉積，平滑肌細胞增生及膠原纖維增多，伴有壞死及鈣化等多種病理變化過程，是一種累及全身動脈的疾病。易損斑塊，即不穩(wěn)定斑塊，是指易發(fā)生破裂，產生血栓并快速進展為致病的動脈粥樣硬化斑塊。易損斑塊主要的特點有[1]： 活躍的炎性反應； 大的脂質核和薄的纖維帽；內膜剝蝕以及表面血小板聚集；斑塊出現(xiàn)裂隙；斑塊內出血；斑塊肩部及基底部有較多新生微血管等。

2.易損性斑塊的血清學檢查指標

參與內皮細胞損傷導致動脈粥樣硬化形成過程的某些血液蛋白質成分，如超敏C-反應蛋白（ high-sensitivity C-reactive protein， hs-CRP） 、低密度脂蛋白（ low density lipoprotein，LDL） 、基質金屬蛋白酶（ matrix metalloproteinases，MMP） 等的異常變化可能提示血管的病理學變化，在臨床上常常試圖被用作預測斑塊穩(wěn)定性的標志。

hs-CRP 是全身性炎癥反應的敏感標志物，一種急性時相反應性物質，是由肝臟在白細胞介素-1（ interleukin 1， IL-1） 、白細胞介素-6（ interleukin 6， IL-6） 的刺激下產生的。有研究證明其在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，并與心、腦、外周動脈粥樣硬化的嚴重程度相一致。hs-CRP 的升高對于動脈粥樣硬化的預測有很大價值。

LDL是重要的內皮損傷因素，可被巨噬細胞攝取形成泡沫細胞，而且氧化修飾后的LDL 即oxLDL 除可損傷內皮細胞和平滑肌細胞外，還能上調巨噬細胞集落刺激因子和單核細胞趨化蛋白-1 基因的表達，從而使炎癥反應放大，誘導斑塊不穩(wěn)定性。Nishi 等的研究表明，富含巨噬細胞的斑塊穩(wěn)定性明顯下降， oxLDL 水平明顯高于不富含巨噬細胞斑塊[2]。

MMP 升高與纖維帽變薄密切相關，MMP 幾乎可降解所有膠原纖維成分，病理學檢查證實在斑塊肩部和纖維帽等易破裂處MMP過度表達，高MMP-9 血清水平對預測易損性斑塊的敏感性和特異性較高。

3.易損性斑塊的超聲診斷特點

B型超聲能夠初步判斷頸動脈斑塊的性質，根據(jù)超聲回聲把斑塊分為[3]（1）穩(wěn)定斑塊：強回聲斑塊，表面光滑的等回聲斑塊及以強回聲為主的混合回聲斑塊。（2）易損斑塊：低回聲斑塊，表面粗糙的等低回聲斑塊，不均質回聲型斑塊、潰瘍斑塊。基于大量病理研究[4]，斑塊內新生血管密度與斑塊的穩(wěn)定性密切相關。破裂型斑塊中新生血管密度最高，為穩(wěn)定性斑塊的4倍；易損斑塊中新生血管密度也明顯增加，為穩(wěn)定性斑塊的2倍[5]。但常規(guī)的超聲缺乏對斑塊成分的進一步認識，尤其是缺乏對斑塊病變發(fā)展程度的動態(tài)認識。三維超聲中的管壁結構顯像技術能為臨床提供頸動脈斑塊更為詳細的信息 ，進而對頸動脈斑塊進行分類和分級。有學者通過超聲造影定量頸動脈斑塊中的造影劑，來判定斑塊內的新生血管，間接對斑塊的易損性作出判斷。超聲造影三維成像可以更全面的反映頸動脈軟斑內新生血管的空間分布特點，為進一步研究頸動脈易損斑塊立體解剖結構及整體微血管灌注情況提供一種新的方法[6]。

4.易損性斑塊

頸動脈粥樣硬化斑塊引起 IS 的機制有以下4 種[7]：①動脈粥樣硬化斑塊不斷增大，直接阻塞血管，引起前循環(huán)供血區(qū)的梗死。②斑塊不穩(wěn)定、破裂，破裂的斑塊栓塞遠端的血管，引起動脈-動脈性腦梗死。③破裂或未破裂的斑塊表面粗糙，血小板和凝血因子被激活，形成血栓性腦梗死。④因頸動脈狹窄使頸動脈遠端的灌注壓下降，導致分水嶺區(qū)供血不足，形成邊緣帶梗死或低灌注性梗死。頸動脈易損斑塊較穩(wěn)定性斑塊更易發(fā)生 IS。

頸動脈易損斑塊引起 IS的 可能機制是：

4.1 易損性斑塊所致管腔狹窄：Schminke 等[8]采用超聲技術對32例患者的38個頸動脈斑塊連續(xù)觀察 18個月，發(fā)現(xiàn)呈顯著低回聲、表面不規(guī)則或有潰瘍的斑塊增長>20%，提示易損斑塊具有不穩(wěn)定性。目前認為，頸動脈狹窄率<50%時，不會引起明顯的血流動力學障礙；當頸動脈狹窄>70%時，在合并全身血壓下降等因素時，才會發(fā)生低灌注損傷—分水嶺腦梗死。

4.2 斑塊的易損性：

4.2.1 纖維帽和脂質核心是影響斑塊穩(wěn)定性的兩個重要因素。有研究顯示[9]，隨著脂核的增大，覆蓋脂核的纖維帽越薄，斑塊越容易破裂。Saba L 等研究證實了破損纖維帽和同側癥狀存在相關性，提示破損纖維帽可以作為潛在腦血管病的預測因子。而Takaya 等的研究進一步指出，對于頸動脈50-70% 狹窄的患者，有薄或破損的纖維帽、斑塊內出血、壞死脂質核心的比例和血管壁的厚度與后續(xù)腦血管事件的發(fā)生密切相關。Homburg PJ 等發(fā)現(xiàn)頸動脈潰瘍斑塊與斑塊體積、狹窄程度和富于脂質的壞死核心成分顯著相關，即使在輕度狹窄的患者，相反鈣化與潰瘍斑塊沒有相關性。

4.2.2 斑塊易損性的另一重要方面為斑塊的易侵蝕性。大約25% ～30%的血栓形成處沒有斑塊破裂，但可見到內皮被侵蝕的現(xiàn)象。Virmani[10]通過尸檢發(fā)現(xiàn)，侵蝕斑塊表面的內皮缺失或缺少。內皮細胞具有擴血管、抗凝血、抗白細胞與血小板黏附、抗炎及抗平滑肌細胞增殖等作用。內皮缺失或功能不良時，其抗血栓功能減弱，從而促進血栓的形成[11]。有研究證明，炎性反應是動脈粥樣斑塊破裂的關鍵因素。在動脈粥樣硬化形成的早期，白細胞粘附于血管內皮細胞，并遷入內皮下攝取脂質轉化為泡沫細胞。中性粒細胞在炎性反應部位的聚集是一個復雜的病理生理學過程，包括邊集、滾動、粘附和移行等階段，而且每個階段均有相關炎性介質的參與。C 反應蛋白（CRP）、白細胞介素 6（IL-6）就是其中兩個重要的炎性因子。他們能促進斑塊內巨噬細胞對內源性低密度脂蛋白的攝取，誘導泡沫細胞的產生，可導致其他一系列細胞因子的合成和釋放，而且相互促進釋放，在炎性反應中起協(xié)同作用，從而引起中性粒細胞、嗜堿性粒細胞等炎性細胞的聚集，誘導內皮細胞和中性粒細胞表達細胞間黏附分子等多種炎性反應。其中炎性因子如白細胞介素1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、細胞間黏附分子、CRP 等均參與了動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，導致內皮缺失或缺少的發(fā)生。

4.3 易損斑塊局部血流動力學改變：頸動脈因其解剖特點，在動脈迂曲或擴張?zhí)?，血流易形成湍流。一方面湍流可對斑塊產生反復的沖擊、壓迫，導致血管內膜的破壞，促進斑塊形成和造成不穩(wěn)定。斑塊形成到一定程度后，引起的血流動力學障礙，又會進一步刺激斑塊的生長。

4.4 新生血管與斑塊的易損性：Moreno等研究發(fā)現(xiàn)在人的主動脈斑塊中，新生血管的密度隨著斑塊中炎癥反應、斑塊內出血以及薄纖維帽粥樣硬化斑塊的增加而增加，認為新生血管與薄纖維帽粥樣硬化斑塊的形成與破裂關系密切。Kolodgie等發(fā)現(xiàn)在猝死患者冠脈的破裂斑塊脂質核中存在斑塊內出血，認為出血為新生血管破裂所至。斑塊內出血后導致紅細胞增加，紅細胞膜富含膽固醇，斑塊內出血后紅細胞釋放脂質，可使斑塊內脂質增多。紅細胞的脂質氧化物和鐵催化的反應產物是強力的炎性細胞化學趨化物，可導致巨噬細胞聚集，誘發(fā)炎癥反應。同時，動脈粥樣硬化患者的紅細胞膜對氧化反應較正常人更為敏感，這可能與紅細胞分解后經氧化修飾等反應產生的HbLDL、血紅素、氧化磷脂、游離鐵等物質有關，以上因素促進脂質的沉積和薄纖維帽粥樣硬化斑塊的形成和破裂。

綜上所述，頸動脈粥樣硬化可導致IS的發(fā)生，易損斑塊是 IS的重要危險因素。早期識別易損斑塊，對于 IS 的預防及高危人群的風險評估有著重要的現(xiàn)實意義。他汀類及抗血小板聚集藥物作為公認的 IS 二級預防藥物[15]，在一定程度上也起到穩(wěn)定斑塊的作用。多項大型臨床研究均證實，他汀類藥物可穩(wěn)定斑塊，顯著降低患者心腦血管事件的發(fā)生率和病死率。抗血小板聚集藥物，還可以抑制動脈粥樣硬化病變的進展，預防動脈粥樣硬化斑塊的破裂。但如何降低不穩(wěn)定性斑塊的形成、如何穩(wěn)定易損斑塊，仍是基礎和臨床研究的重要任務，尚需進一步深入的研究。

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