碳酸司維拉姆輔助治療尿毒癥合并高磷血癥效果觀察

徐巧瑩，趙蕙琛，李曉靜，劉慶珍，王園園，于奎鵬，傅余芹(山東大學(xué)第二醫(yī)院，濟(jì)南250033)

?

碳酸司維拉姆輔助治療尿毒癥合并高磷血癥效果觀察

徐巧瑩，趙蕙琛，李曉靜，劉慶珍，王園園，于奎鵬，傅余芹
(山東大學(xué)第二醫(yī)院，濟(jì)南250033)

目的 觀察磷結(jié)合劑碳酸司維拉姆治療尿毒癥合并高磷血癥的臨床效果。方法 選擇行維持性血液透析的尿毒癥合并高磷血癥患者120例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各60例。在常規(guī)血液透析治療基礎(chǔ)上，觀察組給予碳酸司維拉姆1.6 g/次，3次/d，對(duì)照組給予醋酸鈣1.334 g/次、3次/d。2周后抽取靜脈血，應(yīng)用自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清磷、鈣、甲狀旁腺素、堿性磷酸酶、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、尿素氮、肌酐水平。結(jié)果 治療后兩組血清磷、鈣磷乘積、甲狀旁腺素水平均較治療前下降，觀察組血清磷、鈣磷乘積低于對(duì)照組(P均<0.05)。觀察組血清低密度脂蛋白膽固醇、尿素氮、肌酐水平較治療前下降(P均<0.05)，對(duì)照組上述指標(biāo)與治療前比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)。觀察組血清高密度脂蛋白膽固醇水平與治療前比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，對(duì)照組較治療前明顯下降(P<0.05)。結(jié)論 碳酸司維拉姆可在短期內(nèi)降低血清磷水平，在降磷的同時(shí)還可改善血脂代謝和腎功能。

尿毒癥；維持性血液透析；高磷血癥；碳酸司維拉姆；醋酸鈣；脂代謝

隨著腎功能的下降，腎臟對(duì)血清磷的排泄逐漸下降，故慢性腎功能衰竭患者常伴有高磷血癥。長(zhǎng)期高磷血癥可繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)[1]、礦物質(zhì)和骨代謝異常[2]、心臟瓣膜及血管轉(zhuǎn)移性鈣化[3]，是透析患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。腸道磷結(jié)合劑服用方便、見(jiàn)效快，可有效降低血清磷水平。目前口服磷結(jié)合劑主要包括含金屬類(如醋酸鈣、氫氧化鋁等)及非含金屬類(如碳酸司維拉姆等)。研究顯示，長(zhǎng)期應(yīng)用含鈣的磷結(jié)合劑，可出現(xiàn)耐藥、高鈣血癥等問(wèn)題，進(jìn)而增加轉(zhuǎn)移性鈣化、死亡等風(fēng)險(xiǎn)；長(zhǎng)期服用含鋁的磷結(jié)合劑易引起鋁蓄積，進(jìn)而損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起癡呆等。碳酸司維拉姆作為一種不含鈣的磷結(jié)合劑，在降低血磷的同時(shí)不會(huì)引起血鈣升高、不會(huì)增加轉(zhuǎn)移性鈣化的風(fēng)險(xiǎn)。2015年8月～2016年5月，我們對(duì)尿毒癥合并高磷血癥的維持性血液透析患者，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予碳酸司維拉姆口服治療，觀察治療前后礦物質(zhì)骨代謝、脂代謝及腎功能指標(biāo)的變化，并與含鈣磷結(jié)合劑醋酸鈣的治療進(jìn)行比較，為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇同期在我院行維持性血液透析的的尿毒癥合并高磷血癥患者120例，男74例、女46例，年齡26～78(53.28±11.25)歲?；颊咝芯S持血液透析6個(gè)月以上，血清磷均>1.78 mmol/L，血清校正鈣均<2.5 mmol/L(血清校正鈣>2.5 mmol/L時(shí)選用非含鈣磷結(jié)合劑)。排除惡性腫瘤、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、特發(fā)性高鈣血癥及肝功能異?；颊?。將患者隨機(jī)分成觀察組和對(duì)照組各60例，觀察組男36例、女24例，年齡(52.63±11.01)歲；對(duì)照組男38例、女22例，年齡(53.92±11.55)歲。兩組性別、年齡具有可比性。

1.2 治療方法 兩組均在常規(guī)治療(包括嚴(yán)格控制高磷食物的攝入、常規(guī)血液透析4 h/次、3次/周)的基礎(chǔ)上給予口服降磷藥物。觀察組給予碳酸司維拉姆(800 mg/片)口服，對(duì)照組給予醋酸鈣(0.667 g/片)口服，均2片/次、3次/d，2周為一療程。

1.3 檢測(cè)方法 治療前及治療2周后，抽取患者肘靜脈血5 mL，離心取血清，應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)礦物質(zhì)骨代謝指標(biāo)[磷、鈣、全段甲狀旁腺素(iPTH)、堿性磷酸酶(ALP)]、脂代謝指標(biāo)(TC、TG、LDL-C、HDL-C)、腎功能指標(biāo)(BUN、Cr)水平。對(duì)血清白蛋白低于40 g/L者的血清鈣水平進(jìn)行校正，血清校正鈣=血清總鈣+(40-血清白蛋白)×0.8×0.249 5。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后礦物質(zhì)骨代謝指標(biāo)比較 見(jiàn)表1。治療前兩組血清鈣、磷、鈣磷乘積、iPTH、ALP比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)。治療2周后兩組血清磷、鈣磷乘積、iPTH水平均較治療前下降(P均<0.05)，觀察組血清磷、鈣磷乘積水平低于對(duì)照組(P均<0.05)。

表1 兩組治療前后礦物質(zhì)骨代謝指標(biāo)比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05。

2.2 兩組治療前后脂代謝指標(biāo)比較 見(jiàn)表2。治療前兩組血清HLD-C、LDL-C、TC、TG比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)。治療2周后觀察組血清LDL-C水平較治療前下降(P均<0.05)，HLD-C、TC、TG水平較治療前無(wú)明顯變化；對(duì)照組血清HLD-C水平較治療前下降(P<0.05)，LDL-C、TC、TG水平較治療前無(wú)明顯變化(P均>0.05)。

表2 兩組治療前后脂代謝指標(biāo)比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05。

2.3 兩組治療前后腎功能指標(biāo)比較 治療前兩組血清BUN、Cr比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)。治療2周后觀察組血清BUN、Cr水平較治療前下降(P均<0.05)，對(duì)照組血清BUN、Cr水平較治療前無(wú)明顯變化(P均>0.05)。

表3 兩組治療前后腎功能指標(biāo)比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05。

3 討論

慢性腎功能衰竭患者常并發(fā)明顯的礦物質(zhì)骨代謝紊亂，尤其高磷血癥，引起骨質(zhì)疏松、骨折、骨軟化、血管、軟組織及心臟瓣膜等異位鈣化，是導(dǎo)致死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。有研究[6]顯示，慢性腎功能衰竭患者中，血清磷每增加1 mg/dL，病死率增加18%。當(dāng)血液透析患者的血清磷控制在1.13～1.78 mmol/L時(shí)，死亡風(fēng)險(xiǎn)可下降38%[7]。因此，有效降低高血磷在慢性腎功能衰竭患者的治療中有重要意義。研究[8,9]表明，維持性血液透析可降低患者的血清磷水平，且增加透析頻率與延長(zhǎng)透析時(shí)間均可明顯增加血清磷的清除；但患者需要承受生活質(zhì)量下降、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)增加等多方面的問(wèn)題，進(jìn)而對(duì)其依從性造成了嚴(yán)重的影響。腸道磷結(jié)合劑可降低血清磷水平，其經(jīng)濟(jì)、安全有效，在臨床上已得到廣泛應(yīng)用。

目前口服磷結(jié)合劑主要包括含金屬類(如醋酸鈣、氫氧化鋁等)及非含金屬類(如碳酸司維拉姆等)。研究[10，11]表明，長(zhǎng)期服用含鈣的磷結(jié)合劑可導(dǎo)致耐藥、高鈣血癥等不良反應(yīng)，長(zhǎng)期服用含鋁的磷結(jié)合劑易損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起癡呆。碳酸司維拉姆作為非含金屬類降磷藥物，長(zhǎng)期服用不僅降磷效果顯著，不會(huì)出現(xiàn)體內(nèi)金屬蓄積，而且能夠調(diào)節(jié)血脂、炎性因子水平[12，13]，為慢性腎功能衰竭患者帶來(lái)更大的收益。但由于碳酸司維拉姆較昂貴，大部分患者無(wú)法長(zhǎng)期服用，因此本研究以2周為一療程，在嚴(yán)格低磷飲食及規(guī)律血液透析治療的基礎(chǔ)上，給予不同的磷結(jié)合劑口服，觀察其短期療效與安全性。結(jié)果顯示，觀察組血清磷、鈣磷乘積、iPTH水平均較治療前下降，且觀察組血清磷、鈣磷乘積低于對(duì)照組。表明碳酸司維拉姆與醋酸鈣在短期內(nèi)均可顯著降低血清磷水平、降低轉(zhuǎn)移性鈣化風(fēng)險(xiǎn)，前者效果更佳。碳酸司維拉姆的優(yōu)越性考慮與其本身作用機(jī)制有關(guān)，它是一種不含金屬的陽(yáng)離子聚合體，主要成分是多聚鹽酸丙烯胺，在胃腸道內(nèi)直接與磷結(jié)合，并隨糞便排出體外，同時(shí)碳酸司維拉姆與磷的結(jié)合效率不受胃酸抑制劑的影響，故與醋酸鈣相比，能使更多的磷被吸附并排出體外[14]。

慢性腎功能衰竭患者脂代謝紊亂的發(fā)生率較高，主要表現(xiàn)為HDL-C降低，LDL-C、中等密度脂蛋白膽固醇(MDL-C)、TG增高，是慢性腎功能衰竭患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究顯示，行規(guī)律血液透析的尿毒癥患者口服碳酸司維拉姆治療高磷血癥8周后，血清TC、LDL-C水平可明顯下降[15，16]。表明碳酸司維拉姆在降磷的同時(shí)，還可調(diào)節(jié)血脂水平。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后血清LDL-C水平較治療前下降，血清HDL-C水平無(wú)明顯變化；而對(duì)照組治療前后血清LDL-C水平無(wú)明顯變化，反而對(duì)機(jī)體有益的血清HLD-C水平出現(xiàn)明顯下降。表明碳酸司維拉姆在降低血清磷的同時(shí)，還可以降低血清LDL-C水平，穩(wěn)定血清HDL-C水平。其機(jī)制可能與碳酸司維拉姆直接結(jié)合膽汁酸，從而影響脂代謝有關(guān)[17]。而醋酸鈣在脂代謝方面沒(méi)有給患者帶來(lái)良好收益，反而可能加重脂代謝紊亂。

既往有學(xué)者[18]發(fā)現(xiàn)，碳酸司維拉姆可吸收尿毒癥毒素，如硫酸吲哚酚等。本研究結(jié)果顯示，與醋酸鈣相比，碳酸司維拉姆可降低透析患者血清BUN、Cr水平，機(jī)制考慮與其在胃腸道內(nèi)吸收了部分BUN、Cr有關(guān)。碳酸司維拉姆也展示了其在改善維持性血液透析患者腎功能方面的優(yōu)越性。

因此，對(duì)于尿毒癥合并高磷血癥的維持性透析患者，即使在短期內(nèi)給予碳酸司維拉姆治療，也可以達(dá)到降低血清磷、延緩轉(zhuǎn)移性鈣化的治療目的，其降磷效果較醋酸鈣更加顯著；同時(shí)碳酸司維拉姆還可降低血清LDL-C水平，穩(wěn)定HDL-C水平及改善腎功能，從而改善尿毒癥患者的預(yù)后。但關(guān)于碳酸司維拉姆的長(zhǎng)期療效還有待于進(jìn)一步研究。

[1] Levin A, Bakris GL, Molitch M, et al. Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and phosphorus in patients with chronic kidney disease: results of the study to evaluate early kidney disease[J]. Kidney Int, 2007,71(1):31-38.

[2] Rouached M, El Kadiri Boutchich S, Al Rifai AM, et al. Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and phosphorus in patients with chronic kidney disease: results of the study to evaluate early kidney disease[J]. Kidney Int, 2008,74(3):389-390.

[3] 姜鴻,徐志宏,張凌,等.慢性腎臟病3～5期透析前患者礦物質(zhì)及骨代謝紊亂的調(diào)查分析[J].中國(guó)血液凈化雜志,2012,11(7):360-364.

[4] Adeney KL, Siscovick DS, Ix JH, et al. Association of serum phosphate with vascular and valvular calcification in moderate CKD[J]. J Am Soc Nephrol, 2009,20(2):381-387.

[5] Kendrick J, Chonchol M. The role of phosphorus in the development and progression of vascular calcification[J]. Am J Kidney Dis, 2011,58(5):826-834.

[6] Palmer SC, Hayen A, Macaskill P, et al. Serum levels of phosphorus, parathyroid hormone, and calcium and risks of death and cardiovascular disease in individuals with chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis[J]. JAMA, 2011,305(11):1119-1127.

[7] Danese MD, Belozeroff V, Smirnakis K, et al. Consistent control of mineral and bone disorder in incident hemodialysis patients[J]. Clin J Am Soc Nephrol, 2008,3(5):1423-1429.

[8] Lacson E Jr, Xu J, Suri RS, et al. Survival with three-times weekly in-center nocturnalversus conventional hemodialysis[J]. J Am Soc Nephrol, 2012, 23 (4): 687-695.

[9] Group FHNT, Chertow GM, Levin NW, et al. In-center hemodialysis six times per week versusthree times per week[J]. N Engl J Med, 2010, 363 (24): 2287-2300.

[10] Lin YF, Chen YM, Hung KY, et al. Benefits of sevelamer on markers of bone turnover in Taiwanese hemodialysis patients[J]. J Formos Med Assoc, 2010,109(9):663-672.

[11] Raggi P, Vukicevic S, Moyses RM, et al. Ten-year experience with sevelamer and calcium salts as phosphate binders[J]. Clin J Am Soc Nephrol, 2010,5(Suppl 1):S31-40.

[12] Jamal SA, Fitchett D, Lok CE, et al. The effects of calcium-based versus non-calcium-based phosphate binders on mortality among patients with chronic kidney disease: a meta-analysis[J]. Nephrol Dial Transplant, 2009,24(10):3168-3174.

[13] Braunlin W, Zhorov E, Guo A, et al. Bile acid binding to sevelamer HCl[J]. Kidney Int, 2002,62(2):611-619.

[14] 杜藝,李宓,李杰,等.骨化三醇聯(lián)合鹽酸司維拉姆對(duì)慢性腎功能衰竭患者血清甲狀旁腺激素的影響[J/OL].中華臨床醫(yī)師雜志(電子版),2011,5(2):137-138.

[15] Lin YF, Chien CT, Kan WC, et al. Pleiotropic effects of sevelamer beyond phosphate binding in end-stage renal disease patients: a randomized, open-label, parallel-group study[J]. Clin Drug Investig, 2011,31(4):257-267.

[16] Vlassara H, Uribarri J, Cai W, et al. Effects of sevelamer on HbA1c, inflammation, and advanced glycation end products in diabetic kidney disease[J]. Clin J Am Soc Nephrol, 2012,7(6):934-942.

[17] Lin HH, Liou HH, Wu MS, et al. Long-term sevelamer treatment lowers serum fibroblast growth factor 23 accompanied with increasing serum Klotho levels in chronic haemodialysis patients[J]. Nephrology (Carlton), 2014,19(11):672-678.

[18] Brandenburg VM, Jahnen-Dechent W, Ketteler M. Sevelamer and the bone-vascular axis in chronic kidney disease: bone turnover, inflammation, and calcification regulation[J]. Kidney Int Suppl, 2009,114:26-33.

山東大學(xué)第二醫(yī)院青年基金項(xiàng)目(Y2014010009)。

傅余芹(E-mail: yuqinfuhappy@sina.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.26.028

R692.5

B

1002-266X(2017)26-0083-03

2017-04-11)