血液循環(huán)中miR－126作為標志物對2型糖尿病腎臟疾病患者診斷的臨床意義

郭曉莉 陳艷 馬衛(wèi)國 王清艷 杜燕 李莎莎

·論著·

血液循環(huán)中miR－126作為標志物對2型糖尿病腎臟疾病患者診斷的臨床意義

郭曉莉 陳艷 馬衛(wèi)國 王清艷 杜燕 李莎莎

目的探討血液循環(huán)中miR－126作為標志物對2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）腎臟疾病患者診斷的臨床意義。方法選擇2008年1月至2015年12月西安醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院腎病內分泌科住院的T2DM腎臟疾病患者80例，根據(jù)尿蛋白水平將患者分為糖尿病腎臟疾病（diabetic kidney disease，DKD）組（40例）和糖尿病尿蛋白正常組（T2DM組，40例）。DKD組根據(jù)患者尿蛋白含量又分為微量蛋白尿組（22例）、大量蛋白尿組（18例）。選擇同期性別及年齡相近的健康志愿者40例作為健康對照組。對80例患者行空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL－C）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triacylglycerol，TG）、血白蛋白（albumin，Alb）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL－C）、血肌酐（SCr）、血漿D－二聚體等指標檢測并估算腎小球濾過率（estimation of glomerular filtration rate，eGFR），應用實時熒光定量PCR法檢測所有患者血液循環(huán)中miR－126水平。比較miR－126與重要臨床指標的相關性。采用單因素、多因素線性回歸分析，確定影響2型糖尿病腎臟疾病及DKD中微量蛋白尿和大量蛋白尿患者的危險性因素。結果T2DM組、DKD組和健康對照組組間比較，在年齡、性別方面差異無統(tǒng)計學意義（P＞0．05），具有可比性。與健康對照組比較，T2DM組在FBG、HbA1c、SCr、miR－126相對表達量方面差異有統(tǒng)計學意義（P＜0．05）；DKD組在BMI、平均血壓值、FBG、HbA1c、TC、LDL－C、TG、Alb、白蛋白／肌酐、SCr、eGFR、miR－126相對表達量方面差異有統(tǒng)計學意義（P＜0．05）。與T2DM組比較，DKD組在平均血壓值、TG、Alb、白蛋白／肌酐、SCr、eGFR、miR－126相對表達量方面差異有統(tǒng)計學意義（P＜0．05）。miR－126與TC、LDL－C呈負相關（P＜0．05），與HDL－C呈正相關（P＜0．05）。Cox比例風險回歸模型多因素分析結果顯示，F(xiàn)BG＞4 mmol／L、HbA1c＞5%、LDL－C＞2 mmol／L、miR－126相對表達量＜25是影響2型糖尿病腎臟疾病患者的危險性因素（P＜0．05）。FBG＞8 mmol／L、HbA1c＞9%、LDL－C＞4 mmol／L、miR－126相對表達量＜4、TG＞2 mmol／L是影響DKD患者微量蛋白尿和大量蛋白尿的危險性因素（P＜0．05）。結論血液循環(huán)中miR－126相對表達量偏低是影響2型糖尿病腎臟疾病患者的危險性因素。在2型糖尿病腎臟疾病患者臨床診斷中，血液循環(huán)中miR－126水平可作為其標志物或治療靶點。

miR－126；2型糖尿??；糖尿病腎臟疾??；臨床診斷

糖尿病腎臟疾?。╠iabetic kidney disease，DKD）是由于糖代謝發(fā)生異常所致的腎小球硬化并伴尿蛋白含量大于正常值，是糖尿病全身性微血管病變表現(xiàn)之一，也是導致終末期腎臟疾病的主要原因［1］。該病的臨床特征主要是蛋白尿、漸進性腎功能損傷、水腫、高血壓，晚期會出現(xiàn)嚴重性腎衰竭［2］。目前，通過藥物治療可以減緩或延緩該病的進展，但仍然缺乏有效的臨床手段阻止DKD走向晚期腎衰竭階段。微小核糖核酸（microRNA，miRNA）是一種小分子非編碼RNA，其主要作用機制是通過抑制或降解靶基因的mRNA參與機體多種生理及病理過程［3］。有研究顯示，特異性miRNA在DKD患者的腎臟組織可見，其表達豐度在一定程度上可以反映患者病情的變化［4］。此外，有研究團隊發(fā)現(xiàn)了很多胰島特異性的miRNAs，并指出這些miRNAs與胰島的發(fā)育、胰島素的生成及分泌、胰島素的作用密切相關［5］。本研究為探討血液循環(huán)中miR－126作為標志物對2型糖尿病腎臟疾?。═2DKD）患者診斷的臨床意義，應用熒光定量聚合酶鏈式反應（polymerase chain reaction，PCR）檢測各組患者血液循環(huán)中miR－126的相對表達水平，并應用多因素線性回歸分析影響2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus， T2DM）、DKD的危險性因素。

資料與方法

一、研究對象與分組

選擇2008年1月至2015年12月西安醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院腎病內分泌科住院的T2DKD患者80例，男50例，女30例，年齡32～67歲，平均年齡（55．2±12．2）歲。根據(jù)尿蛋白水平將患者分為DKD組（40例）和糖尿病尿蛋白正常組（T2DM組，40例）。DKD組40例，男24例，女16例；年齡32～66歲，平均年齡（55．0±12．3）歲。T2DM組40例，男26例，女14例；年齡34～67歲，平均年齡（55．5±12．1）歲。DKD組根據(jù)患者尿蛋白含量又分為微量蛋白尿組22例和大量蛋白尿組18例。另選擇同期性別及年齡相近的健康志愿者40例作為健康對照組，男24名，女16名，年齡32～64歲，平均（55．3±12．4）歲。T2DM組、DKD組和健康對照組在年齡、性別方面差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。本研究獲得我院醫(yī)學倫理學委員會批準，且所有研究對象均知情同意。

二、納入和排除標準

1．納入標準 T2DM組尿蛋白排泄率（urinaryalbumin excretion rate，UAER）＜30 mg／d，DKD組UAER≥30 mg／d，微量蛋白尿組UAER在30～300 mg／d，大量蛋白尿組UAER＞300 mg／d；符合1999年世界衛(wèi)生組織關于T2DM病的診斷標準［6］；簽署T2DKD治療知情同意書患者。

2．排除標準 繼發(fā)性或其他類型糖尿病，惡性腫瘤、外傷、感染及自身免疫性疾病患者；既往有嚴重冠心病、肝腎功能衰竭等基礎疾?。晃春炇餞2DKD治療知情同意書患者。

三、方法

1．基本資料記錄 患者入院時應詳細記錄其性別、年齡，測量身高、體質量及血壓，根據(jù)病例結合臨床記錄其糖尿病病程。體質量指數(shù)（body mass index，BMI）＝體質量（kg）／身高2（m2）。

2．生化指標檢測 收集所有組別患者的清晨空腹外周靜脈血2～10 ml及尿液，應用深圳雷杜公司RT7200全自動血液分析儀檢測血常規(guī)。應用日本奧林巴斯公司AU2700型全自動生化分析儀測定空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL－C）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triacylglycerol，TG）、血白蛋白（albumin，Alb）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL－C）、蛋白尿、血肌酐、血漿D－二聚體等指標，計算白蛋白／肌酐比值。一部分血清轉移至1．5 ml離心管中，－80℃保存?zhèn)溆谩?/p>

3．腎小球濾過率估算（estimation of glomerular filtration rate，eGFR） eGFR＝a×（血肌酐／b）c× 0．993年齡。其中，a值：女性黃種及白種人＝144，男性＝141；女性黑人＝166，男性黑人＝163。b值：男性＝0．9，女性＝0．7。c值：女性，血肌酐≤11．97 μmol／L者為－0．329，血肌酐＞11．97μmol／L者為－1．209；男性，血肌酐≤11．97μmol／L者為－0．411，血肌酐＞11．97μmol／L者為－1．209［7］。

四、實時熒光定量PCR

將保存的血清在室溫下充分溶解，根據(jù)RNA提取試劑盒操作說明進行總RNA提??；將提取的總RNA根據(jù)反轉錄試劑盒說明合成cDNA；根據(jù)SYBR Green熒光定量PCR試劑盒說明，制備20μl反應體系，在Thermo Fisher Scientific 7900HT熒光定量PCR儀中擴增，反應條件為95℃預變性10 min、95℃15 s、60℃60 s、40個循環(huán)（上游引物UCGUACCGUGAGUAAUAAUGC；下游引物CGCAAGGATGACACGCAAATTCGTGAAGCG TTCCATATTTTT）［8］。

五、統(tǒng)計學處理

應用SPSS19．0統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料以均值±標準差表示，多組計量資料的比較采用方差分析，兩組計量資料的比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用秩和（χ2）檢驗。相關性研究采用Spearman秩相關性分析。采用單因素、多因素線性回歸分析，確定影響T2DM、DKD患者的危險性因素，P＜0．05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、檢測指標

與健康對照組比較，T2DM組在FBG、HbA1c、血肌酐、miR－126相對表達量方面差異有統(tǒng)計學意義（P＜0．05）；DKD組在BMI、平均血壓值、FBG、HbA1c、TC、LDL－C、TG、Alb、白蛋白／肌酐、血肌酐、eGFR、miR－126相對表達量方面差異有統(tǒng)計學意義（P＜0．05）。與T2DM組比較，DKD組在平均血壓值、TG、Alb、白蛋白／肌酐、血肌酐、eGFR、miR－126相對表達量方面差異有統(tǒng)計學意義（P＜0．05）。（表1）

表1 各組臨床檢測指標的比較±s）

表1 各組臨床檢測指標的比較±s）

注：與健康對照組相比，aP＜0．05，bP＜0．01；與T2DM組相比，c P＜0．05

項目 T2DM組（n＝40）DKD組（n＝40）健康對照組（n＝40）02平均血壓值（mmHg） 86．39±10．28 97．20±10．29ac82．46±9．72糖尿病病程（年） 10．21±2．39 10．38±2．31 0 FBG（mmol／l） 8．67±2．24b 8．60±1．22b 4．05±0．39 HbA1c（%） 8．89±2．73b 9．33±2．64b 4．72±0．58 TC（mmol／L） 4．43±1．21 4．69±1．15b 4．01±0．55 LDL－C（mmol／L） 2．81±1．34 4．42±1．53a 2．15±0．51 HDL－C（mmol／L） 1．25±0．23 1．26±0．21 1．23±0．24 TG（mmol／L） 1．71±0．55 2．52±1．32bc1．62±0．61 Alb（mg／d） 6．21±2．67 225．35±102．54bc5．51±1．16白蛋白／肌酐（mg／mmol） 1．01±0．61 27．65±11．49bc0．88±0．50血肌酐（μmol／L） 66．19±13．69a120．32±39．43bc52．17±10．54 eGFR［ml·min－1·（1．73 m2）－1］ 95．28±10．38 65．30±15．77bc100．43±14．29 miR－126相對表達量 11．32±2．34b 4．38±1．03bc25．39±3．BMI（kg／m2） 25．33±3．55 26．29±5．03a 24．31±4．62

二、miR－126與重要臨床指標的相關性分析

相關性分析結果顯示，miR－126與TC（r＝－0．03，P＜0．01）、LDL－C（r＝－0．03，P＜0．01）呈負相關，與HDL－C呈正相關（r＝0．02，P＜0．01）。miR－126與FBG、HbAlc、TG、血肌酐及蛋白尿均無顯著相關性（r值分別為0．54、0．44、－0．48、0．38、0．20，P均＞0．05）。

三、影響T2DKD患者的多因素分析

Cox比例風險回歸模型多因素分析結果顯示，F(xiàn)BG＞4 mmol／L、HbA1c＞5%、LDL－C＞2 mmol／L、miR－126相對表達量＜25是影響T2DKD患者的危險性因素（P＜0．05）。（表2）

四、影響DKD患者微量蛋白尿和大量蛋白尿患者的多因素分析

Cox比例風險回歸模型多因素分析結果顯示，F(xiàn)BG＞8 mmol／L、HbA1c＞9%、LDL－C＞4 mmol／L、miR－126相對表達量＜4、TG＞2 mmol／L是影響DKD患者微量蛋白尿和大量蛋白尿的危險性因素（P＜0．05）。（表3）

討 論

DKD在糖尿病患者中的發(fā)生率約為20%～40%。目前，關于DKD的發(fā)病機制尚不十分清楚，在臨床治療上主要是通過控制血糖、血壓及糾正血脂異常實現(xiàn)患者短期改善，但這些治療方法只能減慢DKD進展至腎衰竭的進程，并不能逆轉或阻止病情發(fā)展。微小RNA（miRNAs）是長度約為22個核苷酸的一類小的非編碼RNA。在人體中，主要通過與靶mRNA的3，非編碼區(qū)部分或完全互補結合，發(fā)揮其介導靶mRNA抑制其蛋白質翻譯的作用［9］。國內外相關文獻報道，miRNAs在血漿、紅細胞、血小板和有核細胞介質中被發(fā)現(xiàn)［10］。有研究指出，miRNAs與糖尿病的發(fā)病機制有關［11］。因此，在深入認識DKD發(fā)病機制的背景下，提出miRNAs在DKD中的靶向調控作用有可能成為DKD的新的標志物及治療靶點，對其DKD發(fā)病的關鍵環(huán)節(jié)進行干預，防止疾病的發(fā)生及發(fā)展，對改善DKD患者的預后意義重大。

miR－126是miRNAs中的一類，其靶基因是胰島素受體底物1（insulin receptor substrate－1，IRs1）。IRs1作為胰島素信號系統(tǒng)的重要調節(jié)者，使得miR－126能夠通過靶向抑制IRS1誘導胰島素抵抗［12］。有研究指出，內皮細胞中高濃度miR－126水平在血管生成中起著關鍵作用［13］。還有研究表明，T2DM患者血液循環(huán)中miR－126水平低于正常健康人群［14］。此外，血液循環(huán)中miR－126水平的變化已被報道與DKD、糖尿病微血管損傷和終末期腎臟疾病的發(fā)展相關［15］。本研究旨在探討血液循環(huán)中miR－126作為標志物對T2DKD患者診斷的臨床意義，其結果顯示，與健康對照組比較，T2DM組和DKD組血液循環(huán)中miR－126水平均顯著降低（P＜0．05）。此外，T2DM組的FBG、HbA1c、血肌酐，DKD組的BMI、平均血壓值、FBG、HbA1c、TC、LDL－C、TG、蛋白尿、白蛋白／肌酐、血肌酐、eGFR與健康對照組比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0．05）。這或許提示上述因素是T2DKD患者以及DKD患者微量蛋白尿和大量蛋白尿患者中的危險性因素。

王勾琴等［16］研究指出miRNAs中miR－150－5p和miR－155－5p可能參與DKD發(fā)生和發(fā)展的病理過程，并且上述非編碼RNA有望成為DKD早期診斷及判斷預后的潛在分子標志物。魯雙艷等［17］指出血漿miR－126在T2DM組和糖耐量正常組表達量差異無統(tǒng)計學意義，而miR－375在T2DM組表達上調，對T2DM診斷具有潛在應用價值。Zampetaki等［18］研究則指出在T2DM患者中miR－28－3p過表達，而miR－126及另外12個根據(jù)基因芯片差異性表達結果選取的miRNAs表達下調，加上從正常糖耐量到糖耐量受損再到糖尿病過程中miR－126表達水平逐漸下降，充分說明非糖尿病患者血液循環(huán)中miR－126水平下降是糖尿病的重要預測指標。本研究中FBG偏高、HbA1c偏高、LDL－C偏高和miR－126相對表達量偏低是影響T2DKD患者的危險性因素（P＜0．05），與Park等［19］研究結論一致。此外，為了比較不同蛋白尿組血液循環(huán)中miR－126的表達水平，本研究進一步探討影響DKD患者微量蛋白尿和大量蛋白尿患者的危險性因素，研究結果顯示，F(xiàn)BG水平偏高、HbA1c水平偏高、LDL－C水平偏高、miR－126相對表達量偏低和TG水平偏高是影響DN患者微量蛋白尿和大量蛋白尿的危險性因素（P＜0．05）。miR－126與T2DM及DKD相關的機制或許是由于miR－126可通過下調Ebox阻抑蛋白控制轉化生長因子β1誘導的Ⅰ型膠原α2表達。另外，miR－126是一種內皮細胞特異性表達的miRNA，其表達水平下降可介導糖尿病患者內皮損傷，損傷的機制可能是通過抑制eNOS而降低一氧化氮的生物活性，或由降低p65蛋白的巰基亞硝基化作用而激活核因子的表達，進而降低蛋白質的巰基亞硝基化作用［20］。此外，miR－126能被各種細胞主動或被動分泌，并以微囊泡、Ago蛋白復合物或高密度脂蛋白的形式運輸至受體細胞并發(fā)揮生物學功能，這或許也是其中的機制之一。

表2 影響T2DM和DKD的多因素分析

表3 影響微量蛋白尿和大量蛋白尿患者的多因素分析

綜上所述，在T2DKD患者臨床診斷中，血液循環(huán)中miR－126水平可作為其標志物或治療靶點。

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Clinical significance of miR－126 as marker in the diagnosis of type 2 diabetic kidney disease

GUO Xiaoli，CHEN Yan，MA Wei－guo，WANG Qing－yan，DU Yan，LI Sha－sha．Department of Nephrology，the First Affiliated Hospital of Xi＇an Medical University，Xian710077，China

CHEN Yan，E－mail：guoxiaoli1978a＠163．com

ObjectiveTo explore the clinical significance of miR－126 as a marker in the diagnosis of type 2 diabetic kidney disease（T2DKD）．MethodsFrom Jan．2008 to Dec．2015，80 patients with T2DKD in our hospital were selected．The patients were divided into T2DKD group（n＝40）and diabetic control group（T2DM group，n＝40）according to the level of urinary protein．According to the patient＇s urine protein content T2DKD group was divided into microalbuminuria subgroup（n＝22）and macroalbuminuria group（n＝18）．Forty healthy volunteers were selected as healthy control group（n＝40）．The estimated glomerular filtration rate（eGFR），and levels of FBG，HbA1c，HDL－C，TC，TG，LDL－C，triacylglycerol（TG），urinary protein，serum creatinine，plasma D－two dimmer were determined．The miR－126level was detected by real－time fluorescence quantitative PCR．The correlation between miR－126 and important clinical indicators was analyzed．Univariate and multivariate linear regression analysis was used to determine the risk factors of T2DKD patients with microalbuminuria and macroalbuminuria．ResultsAmong T2DM group，T2DKD group and healthy control group，there was no significant difference in age and sex（P＞0．05）．As compared with the healthy control group，There was significant difference in the levels of FBG，HbA1c，serum creatinine and the relative expression of miR－126 between healthy control group and T2DM group（P＜0．05）．Between T2DKD group and healthy control group，there was significant difference in the BMI，F(xiàn)BG，HbA1c，the average value of blood pressure，TC，LDL－C，TG，urinary protein，albumin／creatinine，serum creatinine，eGFR，and the relative expression of miR－126．Between T2DM group and T2DKD group，there was significant difference in the average blood pressure，TG，urinary protein，albumin／creatinine，serum creatinine，eGFR，the relative expression of miR－126（P＜0．05）．MiR－126 was negatively correlated with TC and LDL－C（P＜0．05），and positively correlated with HDL－C（P＜0．05）．Cox proportional hazard regression model revealed that the risk factors of T2DKD patients included FBG＞4 mmol／L，HbA1c＞5%，LDL－C＞2 mmol／L，and miR－126 relative expression＜25（P＜0．05）．The risk factors of T2DKD patients with microalbuminuria and macroalbuminuriawere included FBG＞8 mmol／L，HbA1c＞9%，LDL－C＞4 mmol／L，miR－126 relative expression＜4，and TG＞2 mmol／L（P＜0．05）．ConclusionsLow relative expression of miR－126in blood circulation is a risk factor for T2DKD patients．In the clinical diagnosis of T2DKD，the levels of miR－126in the blood circulation can be used as a marker or therapeutic target．

miR－126；Type 2 diabetes mellitus；Diabetic kidney disease；Clinical diagnosis

2016－11－26

2017－04－03）

10．3969／j．issn．1671－2390．2017．06．009

710077 西安，西安醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院腎病科

陳艷，E－mail：guoxiaoli1978a＠163．com