醫(yī)療器械注冊資料技術(shù)審評探討

【作 者】儲云高，錢虹，朱穎峰上海市食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證審評中心，上海市，200020

醫(yī)療器械注冊資料技術(shù)審評探討

【作 者】儲云高，錢虹，朱穎峰上海市食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證審評中心，上海市，200020

該文首先簡單介紹了醫(yī)療器械注冊申報資料要求的主要內(nèi)容，其次選取椎體成形手術(shù)系統(tǒng)作為示例產(chǎn)品對其注冊研究資料的技術(shù)審評進(jìn)行探討，期望能夠為醫(yī)療器械注冊申請人準(zhǔn)備注冊申報資料和技術(shù)審評人員進(jìn)行技術(shù)審評提供參考。

研究資料；技術(shù)審評

0 引言

1 椎體成形手術(shù)系統(tǒng)

1.1 臨床應(yīng)用

經(jīng)皮椎體成形手術(shù)(Percutaneous Vertebroplasty，PVP)系統(tǒng)和經(jīng)皮椎體后凸成形手術(shù)(Percutaneous Kyphoplasty，PKP)系統(tǒng)目前主要用于治療骨質(zhì)疏松所致的椎體壓縮性骨折。PVP是在X光透視引導(dǎo)下，經(jīng)皮穿刺通過椎體的椎弓根或椎體的側(cè)后方往椎體輸注骨水泥。PKP對PVP做了進(jìn)一步改進(jìn)，經(jīng)皮穿刺建立椎體通道后，通過椎體球囊擴(kuò)張導(dǎo)管先在椎體內(nèi)形成空腔，再輸注骨水泥[4]，見圖1。這樣，骨水泥可以在低壓力下注射，從而大大減少了滲漏的風(fēng)險[5]。

圖1 經(jīng)皮椎體后凸成形手術(shù)過程示意圖Fig.1 Percutaneous kyphoplasty process diagram

1.2 管理類別

按照國家總局歷年發(fā)布的“醫(yī)療器械產(chǎn)品分類界定文件”和最新發(fā)布的《醫(yī)療器械分類規(guī)則》[6]，結(jié)合手術(shù)系統(tǒng)的預(yù)期目的、結(jié)構(gòu)特征和使用方法，PVP手術(shù)系統(tǒng)按照第二類醫(yī)療器械管理，PKP手術(shù)系統(tǒng)因“椎體球囊擴(kuò)張導(dǎo)管”是第三類醫(yī)療器械，作為整體應(yīng)按照第三類醫(yī)療器械管理。兩種手術(shù)系統(tǒng)的具體組成和管理類別見表1。

表1 PVP手術(shù)系統(tǒng)與PKP手術(shù)系統(tǒng)組成和管理類別Tab.1 The composition and management category of PVP surgical system and PKP surgical system

考慮到省級食品藥品監(jiān)督管理局只負(fù)責(zé)本轄區(qū)內(nèi)第二類醫(yī)療器械注冊技術(shù)審評和行政審批，而且該類產(chǎn)品已明確列入《免于進(jìn)行臨床試驗第二類醫(yī)療器械目錄》，下文主要就管理類別歸為第二類醫(yī)療器械管理的組成部件的研究資料進(jìn)行分析探討，臨床評價資料部分不再進(jìn)行贅述。

2 研究資料技術(shù)審評探討

椎體成形手術(shù)系統(tǒng)（以下簡稱系統(tǒng)）作為一次性使用的無菌手術(shù)器械，核心環(huán)節(jié)在于產(chǎn)品的設(shè)計，原材料控制和生產(chǎn)工藝。下面就組件組成及原材料，技術(shù)指標(biāo)的制定及依據(jù)，生產(chǎn)工藝的質(zhì)量控制等方面進(jìn)行了探討。

2.1 組成及原材料

系統(tǒng)的組件組成及功能如表2所示，研究資料中需給出產(chǎn)品關(guān)鍵部位（如頭部和螺紋部分）的俯視圖和剖面圖。例如：穿刺針頭端，骨鉆頭端和引導(dǎo)絲頭端的剖面圖并標(biāo)識尺寸。

（3）移情易性法：護(hù)理人員可通過播放安靜、舒緩的音樂轉(zhuǎn)移初產(chǎn)婦的注意力，使其能夠平復(fù)心態(tài)、緩解產(chǎn)后疼痛感；同時，護(hù)理人員還可播放一些兒童歌曲，讓產(chǎn)婦更快進(jìn)入到母親這一角色中去，提升產(chǎn)婦的自信心以及使命感。

表2 組件組成及功能Tab.2 The composition and function of component

系統(tǒng)中各組件主要由金屬材料和高分子材料制成，其中金屬材料部分大都直接采用符合YY/T 0294.1—2005《外科器械 金屬材料 第1部分：不銹鋼》和/或GB/T 1220—2007《不銹鋼棒》要求的不銹鋼，研究資料中需明確產(chǎn)品采用的不銹鋼材料的具體代號和/或牌號，并提交相應(yīng)的成分符合性報告。高分子材料部分大都采用醫(yī)用級高分子材料，目前已有的醫(yī)用高分子標(biāo)準(zhǔn)有YY/T 0114—2008《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚乙烯專用料》、YY/T 0242—2007《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚丙烯專用料》、YY/T 0806—2010《醫(yī)用輸液、輸血、注射及其他醫(yī)療器械用聚碳酸酯專用料》等，研究資料中需明確具體的高分子材質(zhì)，并提交相應(yīng)的支持性資料（如粒料檢測報告）。

2.2 技術(shù)指標(biāo)的制定

2.2.1 物理指標(biāo)

雖然目前還沒有完全適用于該系統(tǒng)中各個組件的國家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，但是可以參照類似產(chǎn)品和相關(guān)產(chǎn)品的國家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，再結(jié)合實際使用情況制定相應(yīng)的產(chǎn)品技術(shù)指標(biāo)。

（1）經(jīng)皮穿刺針（包括內(nèi)芯和外管）和擴(kuò)張?zhí)准òㄒ龑?dǎo)絲、擴(kuò)張?zhí)坠?、骨鉆）類似通常的骨科手術(shù)器械，產(chǎn)品的表面質(zhì)量，包括外觀、表面缺陷和表面粗糙度，力學(xué)性能中的硬度指標(biāo)，不銹鋼產(chǎn)品的耐腐蝕性能都需要考慮。硬度指標(biāo)對應(yīng)的試驗方法標(biāo)準(zhǔn)有GB/T 230.1—2009《金屬材料 洛氏硬度試驗方法》、GB/T 231.1—2009《金屬材料 布氏硬度試驗方法》和GB/T 4340.1—2009《金屬材料 維氏硬度試驗方法》，耐腐蝕指標(biāo)對應(yīng)的試驗方法標(biāo)準(zhǔn)有YY/T 0149—2006《不銹鋼醫(yī)用器械 耐腐蝕性能試驗方法》。除了以上通用的技術(shù)指標(biāo)外，根據(jù)器械的臨床實際使用情況，穿刺針和骨鉆需考慮鋒利度，切削性能，扭矩性能，以及各個組件配套使用時的配合性能。

（2）骨水泥注入套件主要用于混勻和輸注骨水泥，筒身部分類似于常用的注射器，可以參照GB 15810—2001《一次性使用無菌注射器 第1部分：手動注射器》部分條款制定相應(yīng)的物理指標(biāo)。根據(jù)骨水泥注入套件臨床使用情況，還需考慮攪拌性能，密封耐壓性能，以及與輸送管的連接牢固度。

（3）球囊加壓裝置的結(jié)構(gòu)與血管球囊擴(kuò)張導(dǎo)管的球囊充壓裝置類似，僅僅是適用范圍不一樣而已，可以參照YY 0450.3—2007《一次性使用無菌血管內(nèi)導(dǎo)管輔件 第3部分：球囊擴(kuò)張導(dǎo)管用球囊充壓裝置》制定物理指標(biāo)。

2.2.2 化學(xué)指標(biāo)

系統(tǒng)組件在臨床使用過程中與人體發(fā)生直接接觸，而這些金屬材料和高分子材料大都源自工業(yè)，因此需考慮化學(xué)指標(biāo)的要求。目前系統(tǒng)組件采用環(huán)氧乙烷進(jìn)行滅菌處理，組件需參照GB 15980—1995《一次性使用醫(yī)療用品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》的規(guī)定執(zhí)行環(huán)氧乙烷殘留量不大于10 μg/g的要求。由醫(yī)用高分子材料制成的骨水泥注入套件在實際使用過程中對骨水泥進(jìn)行攪拌并輸注，而骨水泥是直接長期植入人體的，所以骨水泥注入套件還需考慮可萃取金屬含量、酸堿度、還原物質(zhì)（易氧化物）指標(biāo)?；瘜W(xué)指標(biāo)的試驗方法可以參照GB/T 14233.1—2008《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第1部分：化學(xué)分析方法》進(jìn)行規(guī)定。

2.2.3 微生物指標(biāo)

該系統(tǒng)雖然類似于常規(guī)的骨科手術(shù)工具，但是考慮到實際的臨床使用，組件需按照GB 15980—1995《一次性使用醫(yī)療用品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》的規(guī)定對產(chǎn)品實行無菌要求；相應(yīng)的試驗方法可以參照GB 14233.2—2005《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第2部分：生物學(xué)試驗方法》進(jìn)行規(guī)定。

2.2.4 生物學(xué)相容性評價

系統(tǒng)組件在臨床使用過程中與人體發(fā)生直接接觸，這些組件的材料在與人體之間相互作用時，必須不得對人體產(chǎn)生不良反應(yīng)，因此需考慮生物學(xué)指標(biāo)的要求。根據(jù)組件接觸人體的部位和時間，依據(jù)GB/ T 16886.1—2011《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗》進(jìn)行生物學(xué)評價。經(jīng)皮穿刺針和擴(kuò)張?zhí)坠苄杩紤]細(xì)胞毒性、刺激和遲發(fā)型超敏反應(yīng)三項。骨水泥注入套件在實際使用過程中對骨水泥進(jìn)行攪拌并輸注，而骨水泥是直接長期植入人體的，所以骨水泥注入套件還需考慮熱原和內(nèi)毒素。生物學(xué)指標(biāo)的試驗方法可以參照GB/T 16886醫(yī)療器械生物學(xué)評價系列標(biāo)準(zhǔn)和GB/T 14233.2—2005《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第2部分：生物學(xué)試驗方法》進(jìn)行規(guī)定。

2.3 生產(chǎn)工藝及質(zhì)量控制

本次討論產(chǎn)品的基本生產(chǎn)工藝如圖2和圖3所示。

圖3 骨水泥注入套件和球囊加壓裝置生產(chǎn)工藝示意圖Fig.3 Production process diagram of bone cement injection kit and balloon pressurization device

上述2個工藝流程圖，基本顯示了椎體成形手術(shù)系統(tǒng)器械二類組件的生產(chǎn)過程，申報資料中需明確整個生產(chǎn)過程中的特殊過程和關(guān)鍵工藝，如注塑、清洗、包裝和滅菌等，并提供這些特殊過程的確認(rèn)資料以及關(guān)鍵工藝的驗證資料。同時企業(yè)需明確原材料及生產(chǎn)工藝工程中涉及的各種加工助劑的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，提供經(jīng)清洗過程后加工助劑殘留控制的驗證資料。圖2和圖3中我們可以看出手術(shù)系統(tǒng)主要在凈化車間進(jìn)行加工、組裝和包裝，因此凈化車間環(huán)境直接關(guān)系產(chǎn)品質(zhì)量，應(yīng)提交凈化車間的檢測報告和確認(rèn)報告。

無菌產(chǎn)品應(yīng)提供產(chǎn)品有效期（貨架壽命）的驗證資料，包括包裝系統(tǒng)的性能穩(wěn)定性驗證資料。其中有效期研究可以參考《無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報資料指導(dǎo)原則》。對于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，則需嚴(yán)格按照GB 18279.1—2015《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌環(huán)氧乙烷 第1部分：醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制的要求》的規(guī)定進(jìn)行確認(rèn)和控制，并提交滅菌確認(rèn)資料。審評重點關(guān)注滅菌產(chǎn)品族的評價和確認(rèn)，主要的滅菌過程參數(shù)，如預(yù)真空壓力、溫度、濕度、壓力、環(huán)氧乙烷純度及濃度、滅菌時間、解析時間和溫度。

3 結(jié)語

隨著生物醫(yī)用材料和臨床手術(shù)方式的不斷發(fā)展，各種創(chuàng)新的醫(yī)療器械必將不斷涌現(xiàn)。作為技術(shù)審評人員除了密切關(guān)注相應(yīng)的法規(guī)文件、標(biāo)準(zhǔn)的更新變化之外，更應(yīng)該關(guān)注臨床手術(shù)所使用器械的最新進(jìn)展，只有密切地結(jié)合臨床，從實際使用出發(fā)，才能充分地做好醫(yī)療器械的技術(shù)審評工作。

[1] 中華人民共和國國務(wù)院. 醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例[EB/OL]. 2014-03-07. http://www.cfda.gov.cn/WS01/CL1100/97814.html.

[2] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 醫(yī)療器械注冊管理辦法[EB/OL]. 2014-07-30. http://www.cfda.gov.cn/WS01/CL1101/103756.html.

[3] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式[EB/OL]. 2014-09-05. http://www.sda.gov. cnWS01/CL0087/106095.html.

[4] 甘強, 胡偵明, 郝杰, 等. 經(jīng)皮椎體后凸成形術(shù)椎體擴(kuò)張器的臨床應(yīng)用和進(jìn)展[J]. 實用骨科雜志, 2010,16(6): 429-432.

[5] 李路, 楊翔宇, 黃維琛, 等. 經(jīng)皮椎體成形術(shù)和經(jīng)皮椎體后凸成形術(shù)治療骨質(zhì)疏松性脊柱壓縮骨折的療效對比觀察[J]. 貴陽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報, 2014, 36(3): 45-47.

[6] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 醫(yī)療器械分類規(guī)則[EB/OL]. 2015-07-14. http://www.cfda.gov.cn/WS01/CL1101/124222.html.

Discussion on Technical Evaluation for Medical Device Registration Material

【 Writers 】CHU Yungao, QIAN Hong, ZHU Yingfeng
Center for Certification & Evaluation, SHFDA, Shanghai, 200020

research material, technical evaluation

F203

A

10.3969/j.issn.1671-7104.2017.04.014

1671-7104(2017)04-0286-03

2017-02-06

儲云高，E-mail: 358277599@qq.com

【 Abstract 】This article first introduces the main contents of the requirements for medical device registration. Secondly, this article chooses the vertebral forming surgery system as an example to discuss the technical evaluation for the registration research material. The article hopes to provide a reference for the applicant who prepare the registration material and the technical evaluator who make the evaluation for the medical device registration.