侵襲性肺曲霉菌患者CT影像學(xué)與肺泡灌洗液半乳甘露聚糖檢測陽性之間關(guān)系

龔正，龔萍，金柱，張凌云，王永全，向光明，高寶安，陳世雄

（1.三峽大學(xué)呼吸病研究所宜昌市中心人民醫(yī)院，湖北宜昌443003；2.宜昌市秭歸縣人民醫(yī)院，湖北宜昌443600）

?胸部影像學(xué)?

侵襲性肺曲霉菌患者CT影像學(xué)與肺泡灌洗液半乳甘露聚糖檢測陽性之間關(guān)系

龔正1，龔萍2，金柱1，張凌云1，王永全1，向光明1，高寶安1，陳世雄1

（1.三峽大學(xué)呼吸病研究所宜昌市中心人民醫(yī)院，湖北宜昌443003；2.宜昌市秭歸縣人民醫(yī)院，湖北宜昌443600）

目的：觀察侵襲性肺曲霉菌（Invasive pulmonary aspergillosis，IPA）感染患者CT影像學(xué)特征與肺泡灌洗液半乳甘露聚糖（Galactomannan，GM）實驗陽性率之間的關(guān)系。方法：納入120例確診IPA感染患者，單因素Logistic回歸分析CT侵犯肺葉數(shù)、空氣新月征、暈輪征與肺泡灌洗液GM的關(guān)系。結(jié)果：IPA感染患者CT侵犯肺葉數(shù)、暈輪征與肺泡灌洗液GM實驗陽性率顯著相關(guān)。結(jié)論：CT影像學(xué)特征與肺泡灌洗液GM實驗陽性率顯著相關(guān)。

曲霉菌?。恢夤芊闻莨嘞匆?；體層攝影術(shù)，螺旋計算機

侵襲性肺曲霉菌?。↖nvasive pulmonary aspergillosis，IPA）為威脅生命的機會性感染，多發(fā)于免疫抑制的患者，臨床表現(xiàn)為肺毛細(xì)血管侵襲性曲霉菌病[1]。由于器官移植、干細(xì)胞移植、化療及免疫抑制劑的使用，近10年發(fā)病率顯著升高，流行病學(xué)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)全球每年約有20萬IPA感染患者，死亡率高達(dá)30%～90%[2]。肺組織病理學(xué)檢查及真菌培養(yǎng)是診斷IPA的金標(biāo)準(zhǔn)，但檢測時間長，敏感性低及屬有創(chuàng)檢查，不能廣泛應(yīng)用。影像學(xué)檢查及肺泡灌洗液半乳甘露聚糖（Galactomannan，GM）實驗檢測周期短，方法簡單，是診斷IPA的重要手段。本研究觀察我院120例確診IPA患者影像學(xué)特點及肺泡灌洗液GM，為疾病診斷提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料

收集本院2014年5月—2016年5月于我院住院期間經(jīng)支氣管鏡檢查或經(jīng)皮肺穿刺活檢病理學(xué)檢查確診的IPA感染患者120例。男60例，女60例，年齡20～82歲，平均（40±3.2）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡大于20歲，根據(jù)歐洲癌癥研究和治療組織/侵襲性真菌感染協(xié)作組和美國國立變態(tài)反應(yīng)和感染病研究院真菌病研究組（EORTC/MSG）共識[3]，確診為IPA感染?？拐婢委熐?，患者在簽署知情同意書后經(jīng)支氣管鏡留取肺泡灌洗液。所有患者均完成肺部CT檢查、電子支氣管鏡檢查。

1.2 實驗方法

收集患者肺泡灌洗液，酶聯(lián)免疫吸附實驗雙抗體夾心法測定血清GM。試劑盒購自Bio-Rad公司，按試劑盒說明書操作進行檢測。顯色溶液顯色至反應(yīng)停止后使用酶標(biāo)儀在450mm/630mm讀取吸光值。根據(jù)吸光值計算GM濃度。患者肺泡灌洗液GM數(shù)值計算公式：A指數(shù)=A測定/A標(biāo)準(zhǔn)血清。單次檢測A值大于0.7或兩次不同時點監(jiān)測A數(shù)大于0.5為陽性。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料采用卡方檢驗。采用單因素邏輯回歸分析影像學(xué)侵犯肺葉數(shù)、空氣新月征及暈輪征與肺泡灌洗液GM實驗陽性相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1 患者CT影像病灶數(shù)目與肺泡灌洗液GM實驗陽性率相關(guān)性分析

通過優(yōu)勢比分析患者CT影像病灶數(shù)目與肺泡灌洗液GM實驗陽性率之間的關(guān)系。先采用肺葉數(shù)分層分析，分析肺葉數(shù)與GM實驗陽性率之間的相關(guān)強度。然后通過單因素回歸分析評價肺葉數(shù)與GM實驗陽性率之間的關(guān)系。如表1所示，研究發(fā)現(xiàn)GM實驗陽性率與病灶侵犯1個肺葉數(shù)（OR=0.223，95%CI為0.103～0.483）、2個肺葉數(shù)（2.852，95%CI為1.346～6.042）、3個肺葉數(shù)、4個肺葉數(shù)、5個肺葉數(shù)相關(guān)。侵犯肺葉數(shù)越多，則OR值越高，提示侵犯肺葉數(shù)越多，則診斷為IPA的可靠性越高。單因素回歸分析發(fā)現(xiàn)侵犯肺葉數(shù)與GM實驗陽性率顯著相關(guān)。

表1 患者CT影像病灶侵犯肺葉數(shù)單變量分析（n=120）

2.2 患者暈輪征、空氣新月征與GM實驗陽性率關(guān)系

120例患者中，20例（16.67%）出現(xiàn)空氣新月征（圖1），其中13例患者肺泡灌洗液GM實驗陽性；有37例（30.83%）出現(xiàn)暈輪征（圖2），其中34例患者肺泡灌洗液GM實驗陽性?？諝庑略抡髋cGM實驗陽性率無相關(guān)性（1.459，95%CI為0.537～3.967），而暈輪征與GM實驗陽性率相關(guān)（15.543，95%CI為4.416～54.701）。

表2 患者CT暈輪征、空氣新月征變量分析（n=120）

圖1 男，56歲，肺曲霉菌病，右上肺可見空氣新月征。圖1a：治療前，病灶周圍可見暈征。圖1b：伏立康唑治療后3月，病灶周圍滲出部分吸收。圖2男，32歲，肺曲霉菌病，右上肺可見團塊影并暈輪征。圖2a：治療前，塊影病灶周圍可見暈征。圖2b：伊曲康唑治療后6月，病灶周圍滲出大部分部分吸收。Figure 1.Male,56 years old,IPA,the air crescent sign in the right upper lobe.Figure 1a:Halo sign around the lesions.Figure 1b:Surrounding effusion lesions were partially absorbed after 3-month voriconazole treatment.Figure 2.Male,32 years old,IPA,a mass with halo sign was shown in the right upper lobe.Figure 2a:Halo sign was shown around the lesion.Figure 2b:Surrounding effusion lesions were mostly absorbed after 6-month voriconazole treatment.

3 討論

GM為曲霉菌細(xì)胞壁中的一類多糖，在曲霉菌侵犯肺組織時可釋放吸收入血，血清中中性粒細(xì)胞可吞噬分解GM，中性粒細(xì)胞功能受損的血液系統(tǒng)疾病患者、化療后粒細(xì)胞缺乏患者血清GM濃度高，有較高的GM實驗陽性診斷率。而呼吸系統(tǒng)疾病患者免疫功能正?；蛏缘停珿M實驗陽性率低于已報道的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者。確診為血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者IPA的診斷中，GM的敏感性和特異性高達(dá)90%左右，多項大型臨床隨機對照研究發(fā)現(xiàn)GM實驗可有效預(yù)測侵襲性肺曲霉菌感染患者，從而減少高危血液病所致的免疫抑制患者經(jīng)驗性抗曲霉菌治療[4]。大量研究證實肺泡灌洗GM實驗診斷IPA的敏感性和特異性高于血清GM實驗[5]。Mohammadi等[6]研究了16例IPA患者，以單次吸光值大于0.5為陽性值標(biāo)準(zhǔn)，肺泡灌洗液GM敏感性和特異性高達(dá)85.7%和93.3%。Maertens等[7]研究了99例血液系統(tǒng)疾病患者，以單次陽性值大于1.0為標(biāo)準(zhǔn)，肺泡灌洗液GM特異性高達(dá)93.0%（95%CL為0.88～0.99）。Sadique等研究發(fā)現(xiàn)3 d以內(nèi)抗真菌治療不影響肺泡灌洗液GM實驗準(zhǔn)確性。提示若患者不合并血液系統(tǒng)疾病，免疫功能正常的呼吸系統(tǒng)疾病患者，應(yīng)行肺泡灌洗液GM實驗檢查，提高疾病診斷陽性率。IPA感染患者肺泡灌洗液GM濃度高于血清濃度，GM陽性率高于血清檢測，提示抗真菌治療前肺泡灌洗液GM實驗對診斷IPA較血清學(xué)監(jiān)測更有價值，二者聯(lián)合監(jiān)測可協(xié)同診斷。

CT影像學(xué)表現(xiàn)是診斷IPA的重要指標(biāo)，肺部病灶動態(tài)改變是判斷疾病進展及觀察療效的重要方法，真菌感染肺葉數(shù)及侵犯范圍大小與病情嚴(yán)重程度相關(guān)，IPA感染患者肺部CT影像學(xué)常為多發(fā)病灶，早期多為斑片狀影，隨病灶擴散，可表現(xiàn)為周圍有暈輪征的多發(fā)實變病灶，危重患者病灶進展迅速，可進展為壞死基礎(chǔ)上的空洞，本研究發(fā)現(xiàn)真菌侵犯肺葉數(shù)的增加，優(yōu)勢比隨之提高，肺泡灌洗液GM試驗陽性率隨感染曲霉菌肺葉數(shù)增加而升高。盡管侵犯肺葉數(shù)不屬于診斷IPA的特異性表現(xiàn)，但可作為診斷IPA的一個影像學(xué)表現(xiàn)的輔助指標(biāo)?？諝庑略抡魇荌PA的典型影像學(xué)表現(xiàn)，雖然極少數(shù)結(jié)核患者及腫瘤患者影像學(xué)可表現(xiàn)空氣新月征，但空氣新月征仍然是侵襲性肺曲霉菌感染的較為可靠征象，通常提示疾病穩(wěn)定期[8]，病理學(xué)表現(xiàn)為感染曲霉菌的周圍肺壞死組織溶解并被白細(xì)胞釋放蛋白分解酶溶解吸收，病灶炎癥趨于局限化，IPA處于恢復(fù)階段。有趣的是，本研究發(fā)現(xiàn)空氣新月征患者GM實驗多為陰性，空氣新月征與GM實驗陽性率無顯著相關(guān)性，推測可能為病灶趨于穩(wěn)定，真菌處于休眠狀態(tài)，半乳甘露聚糖吸濃度顯著降低，肺泡灌洗液GM濃度較低，期待更多大樣本研究予以證實。暈輪征在病理上常提示肺出血。Kuhlman等[9]于80年代首次報道暈輪征是診斷IPA的重要特征，但暈輪征是一種非特異性表現(xiàn)，出血性疾病如惡性腫瘤、結(jié)核均可出現(xiàn)暈輪征。本研究發(fā)現(xiàn)IPA患者的暈輪征與GM實驗陽性率顯著相關(guān)。暈輪征提示曲霉菌侵犯血管，真菌多處于生長活躍期，毛細(xì)血管損傷后，滲出紅細(xì)胞局限于病灶周圍，為疾病快速進展表現(xiàn)，GM實驗陽性率可因此而顯著升高。

綜上所述，肺泡灌洗液GM實驗有助于IPA的診斷判斷。CT影像學(xué)特征結(jié)合肺泡灌洗液可作為IPA疾病診斷及治療的重要輔助指標(biāo)。

[1]Leeflang MM,Debets-Ossenkopp YJ,Wang J,et al.Galactomannan detection for invasive aspergillosis in immunocompromised patients[J].Cochrane Database Syst Rev,2015,30(12):CD007394.

[2]Thornton CR.Breaking the mould—novel diagnostic and therapeutic strategies for invasive pulmonary aspergillosis in the immune deficient patient[J].Expert Rev Clin Immunol,2014,10(6):771-780.

[3]Tsitsikas DA,Morin A,Araf S,et al.Impact of the revised(2008)EORTC/MSG definitions for invasive fungal disease on the rates of diagnosis of invasive aspergillosis[J].Med Mycol,2012,50(5):538-542.

[4]Guo YL,Chen YQ,Wang K,et al.Accuracy of BAL galactomannan in diagnosing invasive aspergillosis:a bivariate Meta analysis and systematic review[J].Chest,2010,138(4):817-824.

[5]Swoboda KE,Sikora M,Piskorska K,et al.Diagnosis of Invasive Pulmonary Aspergillosis[J].Adv Exp Med Biol,2016,1(6):1-12.

[6]Mohammadi S,Khalilzadeh S,Goudarzipour K,et al.Bronchoalveolar galactomannan in invasive pulmonary aspergillosis:a prospective study in pediatric patients[J].Med Mycol,2015,53(7):709-716.

[7]Maertens J,Maertens V,Theunissen K,et al.Bronchoalveolar lavage fluid galactomannan for the diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis in patients with hematologic diseases[J].Clin Infect Dis,2009,49(11):1688-1693.

[8]Choi SH,Kang ES,Eo H,et al.Aspergillus galactomannan antigen assay and invasive aspergillosis in pediatric cancer patients and hematopoietic stem cell transplant recipients[J].Pediatr Blood Cancer,2013,60(2):316-322.

[9]Kuhlman JE,Fishman EK,Siegelman SS.Invasive pulmonary aspergillosis in acute leukemia:characteristic findings on CT,the CT halo sign,and the role of CT in early diagnosis[J].Radiology,1985,157(3):611-614.

Relationship of CT imaging features and positive bronchoalveolar galactomannan for invasive pulmonary aspergillosis

GONG Zheng1,GONG Ping2,JIN Zhu1,ZHANG Ling-yun1,WANG Yong-quan1,XIANG Guang-ming1,GAO Bao-an1,CHEN Shi-xiong1
(1.Institute of Respiratory Diseases of the Three Gorges University,Yichang Center People’s Hospital,Yichang Hubei 443003,China;2.Zigui County People’s Hospital,Yichang Hubei 443600,China)

Objective:To evaluate relationship between CT imaging features and positive bronchoalveolar galactomannan(GM)for invasive pulmonary aspergillosis(IPA).M ethods:One hundred and twenty patients with IPA were enrolled in this study.The levels of GM were measured in bronchoalveolar lavage(BAL).Univariate logistic regression analysis was performed with GM in BAL and involved lung lobe number,existence of air crescent sign and halo sign.Result:The positive rate of GM in BAL is correlated with the number of involved lung lobes and existence of halo sign on CT.Conclusion:GM in BAL may be an important marker for diagnosing IPA,and GM in BAL is correlated with CT features.

Aspergillosis;Bronchoalveolar lavage fluid;Tomography,spiral computed

R563；R519.8；R814.42

A

1008－1062（2017）01－0027－03

2016-05-24；

2016-07-15

龔正（1978-），男，湖北宜昌人，主治醫(yī)師。E-mail：gongzheng119898@163.com

陳世雄，三峽大學(xué)呼吸病研究所宜昌市中心人民醫(yī)院，443003。E-mail：yccsyz@sohu.com

宜昌市醫(yī)療衛(wèi)生科研基金項目（KFJ2013009）。