三陰性及非三陰性乳腺癌超聲、臨床病理特征的回顧性分析

賈志鶯，張銀華，冷曉玲，馬富成

（新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，新疆烏魯木齊830011）

?乳腺影像學(xué)?

三陰性及非三陰性乳腺癌超聲、臨床病理特征的回顧性分析

賈志鶯，張銀華，冷曉玲，馬富成

（新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，新疆烏魯木齊830011）

目的：探討三陰性（TNBC）及非三陰性乳腺癌（NTNBC）的超聲及臨床病理特征。方法：選取我院46例TNBC及50例NTNBC，回顧性分析兩組病例的聲像圖及臨床、病理特征，比較其差異。結(jié)果：TNBC患者的平均年齡為（48.49±11.66）歲，腫塊大小平均（4.69±3.78）cm，聲像圖常見邊緣小分葉征（P＜0.01）。NTNBC患者的平均年齡為（46.83±9.12）歲，腫塊大小平均（2.61±0.91）cm，聲像圖常見毛刺征（P＜0.01）、內(nèi)部微鈣化（P＜0.01）、后方回聲衰減（P＜0.05）。兩組間腋下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：TNBC與NTNBC兩組間超聲及臨床病理特點(diǎn)不同，具有一定特征性表現(xiàn)。

乳腺腫瘤；超聲檢查，多普勒，彩色

雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、原癌基因人表皮生長因子受體-2（HER-2或C-erbB-2）是評價(jià)乳腺癌最為常用的分子生物學(xué)指標(biāo)，決定了乳腺癌的治療方案及預(yù)后。其中ER、PR及HER-2均為陰性的乳腺癌為三陰性乳腺癌（Triple negative breast cancer，TNBC），易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,預(yù)后差，且對化療不敏感，是致死率較高的一類乳腺癌[1]。超聲作為當(dāng)前診斷乳腺疾病的首選影像學(xué)檢查，診斷乳腺癌的準(zhǔn)確率可達(dá)到85%以上[2]，因此本文回顧性分析了46例TNBC及50例非三陰性乳腺癌（Non-triple negative breast cancer，NTNBC）的聲像圖表現(xiàn)及臨床病理特征，通過兩組間的對照總結(jié)，以期獲取更有臨床意義的超聲診斷經(jīng)驗(yàn)。

1 材料和方法

1.1 臨床資料

選取2015年1—6月首診于新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院并住院治療的患者，均為新疆常住超過10年的人口，病例資料完整，入院前均未行放化療，手術(shù)后或穿刺活檢病理組織學(xué)證實(shí)為TNBC，免疫組化結(jié)果顯示為ER（-）、PR（-）、HER-2（-）～（+）/（++）。選擇同時(shí)期相同條件下經(jīng)病理及免疫組化證實(shí)的NTNBC患者50例作為對照。

1.2 儀器與方法

采用Philips IU22及GE LOGIQ E9超聲診斷儀，探頭頻率5～12MHz及6～15MHz?；颊呷∑脚P位，全面探查雙側(cè)乳腺、雙側(cè)腋下及鎖骨區(qū)淋巴結(jié)，對乳腺癌灶采取多切面掃查，獲取灰階圖、彩色多普勒圖及頻譜多普勒相關(guān)參數(shù)并存入工作站。由本院兩名高年資超聲醫(yī)師共同回顧性判讀聲像圖并達(dá)成共識。乳腺癌的典型聲像圖表現(xiàn)為：形態(tài)不規(guī)則、邊緣毛刺狀或蟹足狀、小分葉、內(nèi)部低回聲、微鈣化、后方回聲衰減、縱橫比≥0.71、內(nèi)部血流Adler分級在Ⅱ～Ⅲ級或穿支血流，同側(cè)腋下淋巴結(jié)腫大。乳腺腫塊血流評價(jià)參照Adler分級[3]分為0～Ⅲ級：0級，無血流信號；Ⅰ級，少量血流，1～2處點(diǎn)狀血流；Ⅱ級，中量血流，1條主要血流長度超過病灶的半徑或有幾條小血管；Ⅲ級，豐富血流，4條以上血管，或血管相互連通交織成網(wǎng)狀。

1.3 病理及免疫組化方法

ER和PR蛋白的表達(dá)以細(xì)胞核內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽性染色，采用半定量法，分為“-”陰性和“（+）～（+++）”陽性4個(gè)級別，其中“+”以上均為陽性表達(dá)，記為ER（+）或PR（+），“-”則記為ER（-）或PR（-）。對HER-2染色則根據(jù)細(xì)胞膜的染色狀況：完全沒有著色或＜10%的腫瘤細(xì)胞有細(xì)胞膜著色為（-）；大于10%的腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)微弱、不完整的細(xì)胞膜著色為（+）；＞10%的腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)弱至中度完整的細(xì)胞膜著色為（++）；＞10%的腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)強(qiáng)的、完整的細(xì)胞膜著色為（+++），將HER-2（-）～（+）判定為陰性，HER-2（+++）為陽性，HER-2（++）則根據(jù)FISH試驗(yàn)進(jìn)一步來檢驗(yàn)基因有無擴(kuò)增，無擴(kuò)增則定義為陰性，有擴(kuò)增則定義為陽性。TNBC即ER、PR、HER-2三項(xiàng)指標(biāo)均為陰性，其中任何一項(xiàng)或多項(xiàng)指標(biāo)陽性即為NTNBC。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，對理論頻數(shù)小于40的計(jì)數(shù)資料采用費(fèi)歇爾精確概率檢驗(yàn)法，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

46例TNBC患者中，年齡在33～72歲，平均（48.49±11.66）歲，漢族21例，維吾爾族17例，回族5例，哈薩克族2例，蒙古族1例。其中6例為多發(fā)病灶（病灶數(shù)≥2，選取最大腫塊為觀察目標(biāo)），41例為單發(fā)病灶，左乳23例，右乳23例，其中外上象限21例，內(nèi)上象限9例，外下象限4例，內(nèi)下象限3例，9例因腫塊巨大占據(jù)大部分乳腺無法判斷象限。

50例NTNBC患者中，年齡26～68歲，平均（46.83±9.12）歲，漢族25例，維吾爾族17例，回族3例，哈薩克族4例，錫伯族1例。其中42例為單發(fā)病灶，8例為多發(fā)病灶（病灶數(shù)≥2，選取最大腫塊為觀察目標(biāo)），右乳21例，左乳29例，其中外上象限24例，內(nèi)上象限11例，外下象限9例，內(nèi)下象限6例。

46例TNBC中，病理證實(shí)為44例浸潤性導(dǎo)管癌，1例基底細(xì)胞癌，1例低分化癌。50例TNBC中，病理證實(shí)為47例浸潤性導(dǎo)管癌，1例浸潤性小葉癌，1例髓樣癌，1例黏液癌。

2.2 超聲聲像圖表現(xiàn)

圖1a TNBC，大小約2.2 cm×1.8 cm，超聲可見腫塊邊緣分葉狀改變，形態(tài)較規(guī)則，后方回聲無衰減。圖1b同一病例，光鏡下，病理為浸潤性導(dǎo)管癌，鏡下腫瘤呈分葉狀生長，腫瘤細(xì)胞異型性大，核大，深染，核分裂象多見，腫瘤周圍圍繞淋巴細(xì)胞，與周圍界限清楚。圖2a TNBC，大小約5.4 cm×5.2 cm，邊緣分葉狀，內(nèi)部有液化，后方回聲增強(qiáng)。圖2b同一病例，光鏡下，病理為浸潤性導(dǎo)管癌，鏡下腫瘤呈膨脹性生長，腫瘤細(xì)胞融合狀，泡狀核，核仁明顯，腫瘤中央可見多灶壞死，周圍圍繞淋巴細(xì)胞，與周圍界限清楚。Figure 1a.TNBC,about 2.2 cm×1.8 cm,the sonogram showed lobular edge and regular shape without echo attenuation behind.Figure 1b.The same patient,microscopic observation:invasive ductal carcinoma,the tumor growed in a lobulated pattern.The tumor cells had obvious atypia with large,dark colored nuclei and frequent caryokinesis.The periphery of the tumor was clear with lymphocyte infiltration.Figure 2a.TNBC,about 5.4 cm×5.2 cm,the sonogram showed lobular edge,internal liquefaction with echo enhancement behind.Figure 2b.The same patient,microscopic observation:the tumor grow in a bulged pattern.The tumor cells were syncretic with vesicular and prominent nuclei.Central necrosis was frequent.The periphery of the tumor was clear with lymphocyte infiltration.

46例TNBC病灶大小在0.6～14 cm，平均大小在（4.69±3.78）cm，其中16例腫塊最大徑≥5 cm，治療前超聲診斷準(zhǔn)確率為82.6%（38/46）。50例NTNBC大小在0.7～5.0 cm，平均大小（2.61±0.91）cm，僅2例最大徑達(dá)5.0 cm，治療前超聲診斷準(zhǔn)確率為90%（45/50）。兩組間乳腺癌大小的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。兩組間各超聲征象對照，其中“毛刺”征（P＜0.01）、邊緣小分葉（P＜0.01）、內(nèi)部微鈣化（P＜0.01）、后方回聲衰減（P＜0.05）的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而周邊高回聲“暈”、縱橫比、內(nèi)部血流Adler分級、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 TNBC與NTNBC乳腺腫塊大小

表2 TNBC及NTNBC超聲征象對照

3 討論

國外文獻(xiàn)報(bào)道，TNBC占所有乳腺癌的10%～17%[4]，國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道約占全部乳腺癌的16%～26%[5]。在新疆，歐江華等[6]學(xué)者隨訪新疆腫瘤醫(yī)院5年乳腺癌病例，TNBC占全部乳腺癌的24.62%，與國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道較一致，但略高于國外報(bào)道。

3.1 TNBC與NTNBC的臨床病理特征

TNBC好發(fā)于絕經(jīng)前婦女[4，7]，50歲以前非洲裔美國婦女發(fā)病可達(dá)全部乳腺癌的39%[7]，預(yù)后差，對內(nèi)分泌治療無效，臨床缺少確切的靶向治療方案，但對化療敏感，新輔助化療對TNBC有較高的總緩解率及病理緩解率。NTNBC中多數(shù)病例因?yàn)榫邆鋬?nèi)分泌藥物治療的靶點(diǎn)，適合內(nèi)分泌治療，手術(shù)切除率高，預(yù)后較好，生存率較TNBC高[8-9]。TNBC及NTNBC的病理類型均以浸潤性導(dǎo)管癌為主，但是TNBC侵襲性強(qiáng)，組織學(xué)分級相對較高，是一種分子分型、病理特性和臨床特征更特殊的類型[10]，易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，死亡率高。可見分子生物學(xué)指標(biāo)ER、PR及HER-2的表達(dá)情況是決定乳腺癌治療方案及預(yù)后、指導(dǎo)內(nèi)分泌治療的重要因素。

3.2 TNBC的超聲特征

Uematsu等[11]發(fā)現(xiàn)TNBC在MR上常表現(xiàn)為邊緣規(guī)整的良性腫塊征象，與本組病例超聲所見類似。本文中TNBC多表現(xiàn)為低回聲腫塊，有較規(guī)則的外形（76.1%），最常出現(xiàn)的惡性特征為邊緣小分葉征（P＜0.01）（圖1a，1b），較少伴有毛刺征（P＜0.01）、內(nèi)部微鈣化（P＜0.01）、后方回聲衰減（P＜0.05）等，與以往報(bào)道一致[12-14]。本文僅11例（23.9%）TNBC伴后方回聲衰減，分析原因可能由于TNBC腫塊較大，內(nèi)部常出現(xiàn)壞死液化、少有鈣化，導(dǎo)致后方回聲無改變或增強(qiáng)（圖2a，2b）。張慶慧等[15]認(rèn)為TNBC內(nèi)常有不同程度的淋巴細(xì)胞浸潤及壞死，可能是TNBC后方回聲較少出現(xiàn)衰減的原因。正是因?yàn)門NBC具有較少的惡性征象，易被誤診為良性病變，超聲診斷準(zhǔn)確率較NTNBC低。TNBC在縱橫比、周邊暈征、內(nèi)部血流信號等方面與NTNBC的差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，反映了兩組乳腺癌間具有的一些共性，乳腺癌各向生長速度不同，縱向生長較橫向生長速度快，因此縱橫比常≥0.71。當(dāng)乳腺癌向周邊浸潤性生長并周圍組織水腫、增厚時(shí)形成高回聲暈，是乳腺癌的間接超聲征象。作為一種血管依賴性病變，乳腺癌內(nèi)新生血管是彩色多普勒血流成像的病理基礎(chǔ)，因此瘤體內(nèi)常有豐富的血流信號，血管走行迂曲，穿支血流多見。

3.3 NTNBC的超聲特征

本文NTNBC與TNBC的聲像圖相比，具備較多典型的惡性征象，包括邊緣“毛刺”征（50%）、內(nèi)部微鈣化（60%）及后方回聲衰減（48%），與乳腺良性病變的聲像圖有明顯不同，超聲診斷準(zhǔn)確率高。乳腺癌尤其是浸潤性導(dǎo)管癌所表現(xiàn)出的惡性征象均基于其病理改變，組織學(xué)顯示“毛刺”征是由乳腺小導(dǎo)管及周圍結(jié)締組織增生形成，其間可有癌細(xì)胞浸潤[16]，當(dāng)瘤體內(nèi)細(xì)胞溶解后有碎屑及鈣鹽沉積形成時(shí)[9]即表現(xiàn)為散在分布或簇狀堆積的微鈣化，因腫塊內(nèi)含有多量的纖維、膠原組織及鈣化，后方回聲可出現(xiàn)衰減。陳敏等[17]報(bào)道認(rèn)為腫瘤周邊高回聲暈、微鈣化及后方回聲衰減的浸潤性導(dǎo)管癌，其ER表達(dá)多為陽性，與本文結(jié)果較一致。

另外，本文表1顯示TNBC與NTNBC兩組間大小差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，前者體積較大。而吉茹等[7]統(tǒng)計(jì)天津腫瘤醫(yī)院乳腺癌病例后認(rèn)為兩組間大小差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析原因可能是因?yàn)樾陆靥幤h(yuǎn)，尤其是農(nóng)村婦女醫(yī)療保健知識匱乏，常等到癥狀明顯時(shí)就醫(yī)，其次是TNBC發(fā)病年齡輕，易被忽視，而且腫塊常缺乏典型惡性超聲表現(xiàn)，也易誤診而錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)。

腋窩淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移是決定乳腺癌預(yù)后的獨(dú)立因素，超聲通過對淋巴結(jié)大小、形態(tài)、內(nèi)部結(jié)構(gòu)及血流分布等變化來判斷是否伴有轉(zhuǎn)移，在治療前能夠作出較準(zhǔn)確的診斷。本文表2顯示NTNBC與TNBC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為56.5%、44%，兩組間腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。雖有報(bào)道[18]稱TNBC更易合并腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但吉茹等[7]回顧性分析了200例乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)TNBC與NTNBC的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與本結(jié)果一致，因此仍有待于做大樣本病例隨訪進(jìn)一步總結(jié)。

綜上所述，乳腺癌超聲征象與分子生物學(xué)指標(biāo)表達(dá)之間存在一定聯(lián)系，TNBC聲像圖具有腫瘤體積較大、形態(tài)較規(guī)則、邊緣“小分葉”征多見的特點(diǎn)，預(yù)后差，死亡率較高，應(yīng)采取積極的化療。NTNBC超聲圖像顯示瘤體直徑多在2～5 cm，常伴“毛刺”征、微鈣化及后方回聲衰減等征象，預(yù)后較好，適合內(nèi)分泌治療。因此當(dāng)發(fā)現(xiàn)具有上述任一征象的乳腺腫塊時(shí)，應(yīng)首先行超聲引導(dǎo)下穿刺活檢取得病理及免疫組化結(jié)果，再作出進(jìn)一步診療。

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Retrospective analysis on ultrasonic and clinicopathologic features of triple and non-triple negative breast cancer

JIA Zhi-ying,ZHANG Yin-hua,LENG Xiao-ling,MA Fu-cheng
(Affiliated Tumor Hospital of Xinjiang Medical University,Urumqi 830011,China)

Objective:To investigate the ultrasonic features and clinicopathologic characteristics of the triple negative breast cancer(TNBC)and non-triple negative breast cancer(NTNBC).M ethods:Forty-six TNBC and 50 NTNBC cases were analyzed retrospectively,to compare the difference of ultrasonograms and clinicopathologic features.Results:The average age of TNBC group was 48.49±11.66 years old,the mean size of tumors was(4.69±3.78)cm,and the sign of lobular tumor edge frequently occurred(P<0.01).The average age of NTNBC group was 46.83±9.12 years old,the mean size of tumors was(2.61±0.91)cm.In the NTNBC group,the signs of spiculation(P＜0.01),micro-calcification(P<0.01)and posterior echo attenuation(P<0.05)showed statistically significant difference.There was no statistically significant difference in axillary lymph node metastasis rate.Conclusion:The features of ultrasonograms and clinicopathology were different between NTNBC and TNBC,which had their own characteristics.

Breast neoplasms;Ultrasonography,Doppler,color

R737.9；R445.1

A

1008－1062（2017）01－0023－04

2016-04-19

賈志鶯（1976-），女，河北人，副主任醫(yī)師。E-mail：mldjzy@163.com

賈志鶯，新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院超聲科，830011。E-mail：mldjzy@163.com

新疆維吾爾自治區(qū)自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（2014211C114）。