犬包蟲病防治專用驅(qū)蟲藥——吡喹酮咀嚼片的研制與應(yīng)用

胡燕+游錫火+呂劍恒

棘球蚴病又稱之為包蟲病，是一種古老的人畜共患寄生蟲疾病，呈世界性分布，可導(dǎo)致全球性的公共衛(wèi)生和經(jīng)濟(jì)問題，給患者及其家庭帶來極大的痛苦和沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。其中亞洲、非洲、南美洲是包蟲病流行最為嚴(yán)重的地區(qū)，受威脅人口達(dá)15億。中國在亞洲乃至世界包蟲病流行分布中占有非常重要的地位：我國存在囊型和泡型包蟲病兩種，以囊型包蟲病為主，主要分布于我國新疆、青海、西藏、四川、甘肅、寧夏、內(nèi)蒙古等西部省、自治區(qū)，受威脅人口達(dá)6，000萬。

包蟲病的病原為棘球絳蟲，屬兩宿主寄生蟲，主要包括細(xì)粒棘球絳蟲（主要循環(huán)于犬和家畜動(dòng)物之間）和多房棘球絳蟲（主要循環(huán)于野生嚙齒類動(dòng)物與狐貍、狼等野生動(dòng)物之間），人也是該病的重要中間宿主，但不參與循環(huán)，多因?yàn)榻佑|感染的犬而得病。自弄清包蟲病生活史以來，人類經(jīng)歷了一個(gè)半世紀(jì)的時(shí)間試圖控制和消滅包蟲病，世界各國都以“切斷病原循環(huán)鏈”為方針，從管理、教育和實(shí)施必要措施等三個(gè)方面開展綜合性控制，形成了一些行之有效的控制模式。家犬和牧犬是我國包蟲病傳播的主要來源，加強(qiáng)對(duì)犬的管理，定期對(duì)犬實(shí)施藥物驅(qū)蟲，完全阻斷蟲卵對(duì)環(huán)境的污染，是我國包蟲病的主要控制方針。

新疆畜牧科學(xué)院獸醫(yī)研究所聯(lián)合北京中農(nóng)華威制藥股份有限公司歷經(jīng)十年研制成功了具有誘食性的吡喹酮咀嚼片，經(jīng)在新疆、四川、青海等地大量臨床試驗(yàn)證明，吡喹酮咀嚼片在農(nóng)牧區(qū)犬只的自動(dòng)吞服率可達(dá)85%以上，保證了藥物的吞服率和對(duì)犬只體內(nèi)棘球絳蟲的驅(qū)除率，為包蟲病防控工作的順利實(shí)施與開展奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。本文就世界以及我國包蟲病流行和防控策略、犬包蟲病防控專用藥物--吡喹酮咀嚼片的特點(diǎn)優(yōu)勢(shì)以及臨床驅(qū)除細(xì)粒棘球絳蟲效果進(jìn)行介紹。

1世界各地包蟲病防控現(xiàn)狀。

目前，雖然包蟲病幾乎流行于整個(gè)世界范圍，但僅有少數(shù)幾個(gè)國家和地區(qū)取得了較為明顯的防控成效，例如冰島、新西蘭和塞浦路斯三個(gè)島嶼國家，還有澳大利亞的塔斯馬尼亞島和阿根廷稱之的馬爾維納斯群島（英國稱之的?？颂m群島）兩個(gè)地區(qū)或島嶼?？偨Y(jié)這些國家和地區(qū)近150年的包蟲病防控經(jīng)驗(yàn)和成果可以得出：他們主要采取在開展教育的前提下，切斷病原循環(huán)鏈的兩個(gè)階段，即對(duì)犬至少每6周驅(qū)蟲1次（一年8次），同時(shí)投入大量人力、物力、財(cái)力建設(shè)屠宰場(chǎng)，對(duì)綿羊等中間宿主嚴(yán)加屠宰管制，銷毀帶蟲臟器。在這些國家中，澳大利亞和新西蘭曾經(jīng)均屬囊型包蟲病高度流行區(qū)，兩國對(duì)包蟲病的防控極為重視，經(jīng)過近百年的努力，新西蘭和澳大利亞塔斯馬尼亞島于2002年宣布消除包蟲病。這些成功的實(shí)例充分說明包蟲病是可以控制和消滅的。

2我國包蟲病防控策略及試點(diǎn)成效。

2.1我國包蟲病防控策略。

鑒于我國包蟲病高發(fā)區(qū)的流行特點(diǎn)以及社會(huì)經(jīng)濟(jì)條件特征，我國包蟲病防控工作者總結(jié)了近三十年的防控成效和經(jīng)驗(yàn)，提出了“單向切斷病原循環(huán)鏈的控制策略”，即無蟲卵污染驅(qū)蟲的模式。具體的措施是采取“犬犬投藥、月月驅(qū)蟲”的成蟲期前驅(qū)蟲，該措施是目前最有效的切斷病原循環(huán)鏈的方法。經(jīng)大量臨床試驗(yàn)試點(diǎn)證明，采用這種驅(qū)蟲方式，只要堅(jiān)持連續(xù)進(jìn)行，在驅(qū)蟲密度和有效驅(qū)蟲比例保證下，可在措施實(shí)施后5～20年時(shí)間內(nèi)，取得迅速有效控制。

2.2我國包蟲病防控試點(diǎn)成效。

自上世紀(jì)八十年代以來，我國包蟲病防控在各試點(diǎn)主要集中在對(duì)終末宿主犬的管理上，采用了“單項(xiàng)滅絕病原”的防控策略。

2.2.1新疆結(jié)合包蟲病控制原理、國外控制經(jīng)驗(yàn)以及新疆地區(qū)包蟲病流行特點(diǎn)和社會(huì)因素，采取以“犬犬投藥、月月驅(qū)蟲”為核心的綜合性控制措施。該措施在新疆呼圖壁縣（1987-1990年）和溫宿縣（1990-1994年）進(jìn)行了區(qū)域性試驗(yàn)，取得非常明顯的控制效果，呼圖壁縣犬細(xì)粒棘球絳蟲的平均感染率從控制前的18.5%減少到0，羊的平均感染率從88.8%減少到26.2%；溫宿縣犬細(xì)粒棘球絳蟲平均感染率從控制前的14.7%減少到0。兩縣新生羊包蟲病平均感染率比控制前減少了85%以上。在牧業(yè)縣———裕民縣的試點(diǎn)表明，在5年內(nèi)，綿羊包蟲病從55%下降到5%以下。證明該控制方案是可行有效的，且可被廣大農(nóng)牧民接受。

2.2.2甘肅自1990年開始建立防治包蟲病專業(yè)隊(duì)伍，采用“犬犬投藥、月月驅(qū)蟲”對(duì)試驗(yàn)點(diǎn)（皇城羊場(chǎng)）全部犬進(jìn)行高密度無污染性驅(qū)蟲，對(duì)廣大居民開展包蟲病危害和防控知識(shí)宣傳教育，在集中屠宰季節(jié)獸醫(yī)進(jìn)行檢疫，并將包蟲病病料和其他廢棄物集中后進(jìn)行無害化處理。綜合防治試點(diǎn)共進(jìn)行了2年5個(gè)月，犬細(xì)粒棘球絳蟲感染率由26.67%下降到0；羊感染率由77.15%下降到17.4%，新生綿羊由28.95%下降到8.53%，取得了明顯控制效果。2.2.3青海1991年～1993年，青海省海晏縣在所轄地區(qū)開展了以“犬犬投藥、月月驅(qū)蟲”為模式的包蟲病防控工作，主要采取行政加強(qiáng)組織領(lǐng)導(dǎo)、專業(yè)人員提供技術(shù)支撐、民間防疫員和群眾廣泛參與配合等一系列綜合防治措施。通過為期三年的綜合防治，取得了顯著的防治效果和經(jīng)濟(jì)效益。犬細(xì)粒棘球絳蟲感染率由63.64%下降為0；1歲綿羊感染率由47.50%下降為7.14%；2歲羊感染率由56.93%下降為9.25%，獲得了明顯的社會(huì)和生態(tài)效益。

2.2.4四川甘孜州和阿壩州“包蟲病防治項(xiàng)目”從2005年底開始實(shí)施，截至2009年覆蓋31個(gè)流行縣。主要采取措施包括家牧犬進(jìn)行登記并管理、實(shí)施多輪次藥物驅(qū)蟲等措施。通過對(duì)犬只感染細(xì)粒棘球絳蟲狀況調(diào)查，犬只感染率下降明顯，平均感染率下降33.76%，防治工作取得了很大的進(jìn)展和成效。

3吡喹酮咀嚼片的研制以及臨床驅(qū)蟲效果

3.1吡喹酮咀嚼片的研制

吡喹酮是國際上公認(rèn)的驅(qū)除犬細(xì)粒棘球絳蟲的首選化學(xué)藥品，為白色或類白色結(jié)晶性粉末，味苦，屬廣譜抗寄生蟲病藥物，于1975年由Seubere首次合成，德國拜耳、E-Merck公司開發(fā)成功。1980年，E-Merck公司以商品名Cesol率先上市，目前已在世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用，吡喹酮的問世是抗寄生蟲藥物的一項(xiàng)重大突破，其具有給藥劑量小、療效高、療程短、代謝快的特點(diǎn)。endprint

目前國內(nèi)外有吡喹酮片劑、注射劑、植入劑等多種含吡喹酮的制劑問世，其中吡喹酮片主要用于人、畜蠕蟲病的治療，尤其在血吸蟲病的防治中起了關(guān)鍵作用。對(duì)犬的細(xì)粒棘球絳蟲病防治中，吡喹酮是首選藥物之一。但吡喹酮味苦且有不良?xì)馕叮胀ㄟ拎幤荒苎谏w吡喹酮的苦味和不良?xì)馕?。由于犬的嗅覺和味覺高度敏感，因此，絕大多數(shù)犬不能主動(dòng)咀嚼食用普通吡喹酮片，即不能投服給藥。

新疆畜牧科學(xué)院獸醫(yī)研究所主持了“七·五”、“八·五”國家攻關(guān)專題“棘球蚴病綜合防治措施的研究”，在項(xiàng)目執(zhí)行期間，研制出了犬用吡喹酮藥餌（哈江等，1987，1989）。該吡喹酮藥餌以脂肪/淀粉為餌劑，并對(duì)該藥餌進(jìn)行了犬細(xì)粒棘球絳蟲的驅(qū)蟲效果評(píng)價(jià)，以2.5㎎/㎏劑量給藥，對(duì)25日齡細(xì)粒棘球絳蟲的驅(qū)蟲率達(dá)到了100%，犬主動(dòng)取食率達(dá)84.4%。張文寶等（1988）以2.1㎎/㎏劑量給藥，取得了100%的驅(qū)蟲率，是國內(nèi)吡喹酮驅(qū)除犬細(xì)粒棘球絳蟲有效劑量的最低量記錄。而后在新疆呼圖壁縣和溫宿縣建立了2個(gè)示范點(diǎn)，連續(xù)3～5年在這兩個(gè)縣內(nèi)實(shí)施了“犬犬投藥，月月驅(qū)蟲”的控制技術(shù)措施，證明該劑型可以極大程度的減輕大批量家犬驅(qū)蟲藥物集中投放的工作難度，為該病從源頭—終末宿主徹底控制提供了有效技術(shù)手段，對(duì)示范地區(qū)有效控制包蟲病的流行起到了關(guān)鍵作用。針對(duì)吡喹酮藥餌近20年的高頻度重復(fù)使用導(dǎo)致的自動(dòng)吞服效果下降、犬拒食現(xiàn)象增多、并有一定數(shù)量犬只拒絕自動(dòng)吞食藥餌等問題，開始了改進(jìn)劑型與適口性的研究。在2005年，新疆畜牧科學(xué)院獸醫(yī)研究所與北京中農(nóng)華威制藥股份有限公司聯(lián)合攻關(guān)，以選擇食肉動(dòng)物所喜愛食物為核心，研制出適合于片劑生產(chǎn)工藝的誘食性核心劑，并從上百個(gè)組方中，篩選確定各成分的最佳比例，同時(shí)對(duì)吡喹酮實(shí)施包埋處理制備成微囊，再與常用的藥用輔料組合，制備成片劑，有效掩蓋了吡喹酮的苦味和不良?xì)馕?，制備出符合國家要求、可產(chǎn)業(yè)化的吡喹酮咀嚼片。該咀嚼片極大程度掩蓋了吡喹酮的苦味和不良?xì)馕?，同時(shí)具備誘食性，使犬能主動(dòng)取食，并在一定范圍內(nèi)不會(huì)因過量食用而發(fā)生中毒現(xiàn)象，咀嚼片性質(zhì)穩(wěn)定，易于保存，方便攜帶和使用，價(jià)格低廉，符合我國包蟲病防控工作的實(shí)際需要。

3.2吡喹酮咀嚼片的優(yōu)勢(shì)

為解決犬拒食普通吡喹酮片的難題，新疆畜牧科學(xué)院獸醫(yī)研究所聯(lián)合北京中農(nóng)華威制藥股份有限公司于2016年4月研制出具有誘食性的吡喹酮片———愛普銳克，并獲得農(nóng)業(yè)部頒發(fā)的新獸藥證書[（2016）新獸藥證字29號(hào)]及批準(zhǔn)文號(hào)[獸藥字（2016）010012904]，并經(jīng)農(nóng)業(yè)部批準(zhǔn)將具有誘食性的吡喹酮片正式命名為吡喹酮咀嚼片。該項(xiàng)目是國家攻關(guān)專題，列為科技部全國科技支疆項(xiàng)目，國家“十一·五”科技支撐項(xiàng)目，國家公益性行業(yè)（農(nóng)業(yè)）科研資助項(xiàng)目，2010年通過國家“十一·五”科技支撐計(jì)劃課題成果驗(yàn)收，同時(shí)其核心關(guān)鍵技術(shù)誘食劑的篩選獲得了國家發(fā)明專利《動(dòng)物自動(dòng)吞食劑》（專利號(hào)：ZL200710180053.6）。

包蟲病是國家和地方各級(jí)政府近十幾年來下大力氣防控的人畜共患寄生蟲病，在該病的防治過程中給犬驅(qū)蟲是最重要、最關(guān)鍵、最有效的防治手段。由于普通吡喹酮片具有苦味和令犬厭惡的氣味，而且按照2015年版《中國獸藥典》中質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)的吡喹酮片不具有誘食性，使得幾乎所有犬都對(duì)普通吡喹酮片出現(xiàn)拒食或回吐的現(xiàn)象，因此投服效果差，難以驅(qū)凈犬小腸內(nèi)的棘球絳蟲，無法切斷包蟲病傳播鏈條。

愛普銳克極大程度地掩蓋了吡喹酮的苦味和不良?xì)馕叮哂泻芎玫恼T食性，使犬只等食肉動(dòng)物可以主動(dòng)咀嚼和/或吞食，經(jīng)大量臨床試驗(yàn)證明，其自動(dòng)吞食率可達(dá)85%以上，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超于普通吡喹酮片的吞服率（普通吡喹酮片必須夾在犬喜愛的食物當(dāng)中進(jìn)行給藥），有效解決了農(nóng)牧地區(qū)家牧犬投藥難的問題，極大程度降低防疫人員對(duì)傳染源的投藥難度、工作強(qiáng)度以及給藥時(shí)的危險(xiǎn)性（避免被犬咬傷），同時(shí)還確保了對(duì)家牧犬的驅(qū)蟲密度。產(chǎn)品有效降低了吡喹酮在動(dòng)物胃腸道中的副作用，使得藥物進(jìn)入機(jī)體后具有穩(wěn)定的血藥濃度，減少了藥物的降解，增加了藥物的吸收率。

3.3吡喹酮咀嚼片驅(qū)蟲效果

吡喹酮咀嚼片研制成功后，在我國西部地區(qū)開展了大量的臨床應(yīng)用及投喂效果試驗(yàn)，以考證產(chǎn)品的自動(dòng)吞服率以及驅(qū)蟲效果。產(chǎn)品在新疆庫爾勒市給當(dāng)?shù)?00條當(dāng)?shù)赝练N犬進(jìn)行了投喂，將吡喹酮咀嚼片設(shè)了三個(gè)給藥劑量組，同時(shí)設(shè)普通吡喹酮片為對(duì)照藥品組和空白對(duì)照組，投藥后72小時(shí)，通過糞檢犬帶科絳蟲蟲卵并做計(jì)數(shù)。同時(shí)對(duì)另外的885條犬做藥物自動(dòng)吞服試驗(yàn)情況觀察記錄（表1）。

結(jié)果顯示，吡喹酮咀嚼片組與吡喹酮片組實(shí)驗(yàn)犬服用吡喹酮后，實(shí)驗(yàn)犬飲水、采食、排尿、生活習(xí)性等通過72h臨床觀察，均表現(xiàn)正常；吡喹酮咀嚼片的主動(dòng)咀嚼食用率為94.8%，而對(duì)照藥品吡喹酮片必須混合在食物中或夾在饅頭中犬才能食入。

吡喹酮咀嚼片組按7.5mg/kg、5mg/kg、2.5mg/kg給藥后，72 h糞便中蟲卵減少率為100%，吡喹酮片組按5mg/kg給藥后，72 h糞便中蟲卵減少率為100%，均達(dá)到治愈標(biāo)準(zhǔn)（表2）。

通過試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了，吡喹酮咀嚼片以吡喹酮7.5mg/kg、5mg/kg、2.5mg/kg劑量對(duì)自然感染的犬帶科絳蟲均取得了100%的驅(qū)蟲效果，并且給藥后犬只的生活習(xí)性均無明顯改變，從而也避免了蟲體對(duì)藥物產(chǎn)生抗性。該措施相對(duì)國外防治措施具有投資少（每年每犬藥費(fèi)約為10元左右）、簡便易行、收效快的特點(diǎn)，很適合我國大面積推廣應(yīng)用。

4包蟲病的綜合防控策略。

預(yù)防和控制包蟲病要根據(jù)疾病的流行特點(diǎn)，采取綜合性的防治策略切斷其傳播鏈條。

4.1充分發(fā)揮行政管理部門的組織協(xié)調(diào)作用

包蟲病的防控必須在多部門共同協(xié)作下完成，包括畜牧、衛(wèi)生、水利、教育、宣傳等，各個(gè)部門應(yīng)進(jìn)行全面的合作，行政主管部門做好各部門的組織協(xié)調(diào)，有計(jì)劃有步驟的開展防治工作，并堅(jiān)持不懈的執(zhí)行。

4.2加強(qiáng)宣傳教育

應(yīng)在包蟲病高發(fā)區(qū)采用多種通俗易懂的方式進(jìn)行包蟲病相關(guān)知識(shí)的普及與推廣，在少數(shù)民族地區(qū)，使用當(dāng)?shù)卣Z言編寫宣傳材料，從兒童到老年人均應(yīng)進(jìn)行健康教育，做到人人皆知包蟲病。對(duì)于干部、屠宰人員、農(nóng)牧民、犬主、學(xué)生、喇嘛等重點(diǎn)人群應(yīng)做重點(diǎn)宣傳教育。另外，還應(yīng)加強(qiáng)對(duì)防治機(jī)構(gòu)的人員進(jìn)行專業(yè)知識(shí)的培訓(xùn)。

4.3消滅傳染源，控制傳播途徑，保護(hù)易感者

包蟲病的主要終末宿主是犬，而且人類包蟲病主要是經(jīng)過犬感染的，如何防治家牧犬、消滅野犬對(duì)預(yù)防包蟲病具有重要的意義。因此應(yīng)加強(qiáng)對(duì)當(dāng)?shù)氐娜贿M(jìn)行登記管理，采取“犬犬投藥，月月驅(qū)蟲”的防治策略，同時(shí)使用EG95疫苗對(duì)羊進(jìn)行免疫，保證水源的清潔衛(wèi)生。

4.4加強(qiáng)屠宰管理，嚴(yán)格處理病畜內(nèi)臟

由于牛羊臟器包囊內(nèi)的每一個(gè)頭節(jié)在犬體內(nèi)均可發(fā)育成為絳蟲，因此加強(qiáng)屠宰管理對(duì)于預(yù)防包蟲病特別重要。應(yīng)禁止家畜在野外宰殺，集中在屠宰點(diǎn)進(jìn)行，嚴(yán)格遵守動(dòng)物屠宰及檢疫制度，對(duì)病畜臟器進(jìn)行無害化處理，不得隨意拋棄和喂犬。

4.5培養(yǎng)良好衛(wèi)生習(xí)慣

勤洗手，不喝生水、不玩狗，這些都是預(yù)防包蟲病的重要環(huán)節(jié)，對(duì)于防疫人員更應(yīng)做好個(gè)人防護(hù)。endprint