HER-2陽性乳腺癌術(shù)后輔助治療的臨床療效和預(yù)后分析

何 楊,彭玉珍,方 芳

(皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 弋磯山醫(yī)院 1.腫瘤內(nèi)科;2.甲乳外科，安徽 蕪湖 241001)

HER-2陽性乳腺癌術(shù)后輔助治療的臨床療效和預(yù)后分析

何 楊1,彭玉珍1,方 芳2

(皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 弋磯山醫(yī)院 1.腫瘤內(nèi)科;2.甲乳外科，安徽 蕪湖 241001)

目的：分析46例HER-2陽性乳腺癌患者術(shù)后輔助治療的臨床療效，探討影響無病生存期(DFS)的預(yù)后因素。方法：隨訪2011年10月～2016年2月HER-2陽性乳腺癌術(shù)后行輔助治療的患者46例，按是否聯(lián)合曲妥珠單抗治療分為觀察組和對(duì)照組，觀察組(EC-TH組)21例，對(duì)照組(EC-T組)25例。無病生存期DFS及單因素預(yù)后分析采用Kaplan-Meier法，Log-rank法對(duì)比進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)；多因素預(yù)后分析采用COX回歸分析；不良反應(yīng)采用秩和檢驗(yàn)。結(jié)果：①與EC-T組相比，EC-TH組的DFS顯著延長(zhǎng)(χ2=4.827，P=0.028)。②單因素分析發(fā)現(xiàn)，雌孕激素受體狀態(tài)、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、術(shù)后病理TNM分期及不同分組治療方案是本研究中HER-2陽性乳腺癌DFS的影響因素(P<0.05)。COX多因素回歸分析進(jìn)一步得出：區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、術(shù)后病理TNM分期及不同分組給予的治療方案是HER-2陽性乳腺癌DFS的預(yù)后獨(dú)立影響因素(P<0.05)。③兩組不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論：術(shù)后輔助化療聯(lián)合曲妥珠單抗治療HER-2陽性乳腺癌可有效提高無病生存期，不良反應(yīng)可耐受。區(qū)域淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移、術(shù)后病理TNM分期較早及聯(lián)合曲妥珠單抗治療的HER-2陽性乳腺癌患者DFS較長(zhǎng)。

HER-2陽性乳腺癌；輔助治療；臨床療效；預(yù)后

HER-2的表達(dá)狀況與乳腺癌患者的預(yù)后密切相關(guān)，HER-2陽性提示腫瘤具有高度侵襲性[1]。現(xiàn)有研究證實(shí)，以曲妥珠單抗(herceptin,治療方案中簡(jiǎn)稱H)為代表的HER-2靶向藥物應(yīng)用可顯著降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和死亡風(fēng)險(xiǎn)[2-3]。本文回顧性總結(jié)了我院2011年10月～2016年2月HER-2陽性乳腺癌輔助治療的臨床應(yīng)用情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性篩選2011年10月～2016年2月我院收治的乳腺癌患者46例，均為女性，年齡35～70歲，中位年齡49歲。入選標(biāo)準(zhǔn)∶①原發(fā)病灶均行規(guī)范外科手術(shù)治療；②病理診斷明確；③HER-2陽性(診斷標(biāo)準(zhǔn)為HER-2免疫組化檢測(cè)或FISH檢測(cè)HER-2陽性)；④ECOG評(píng)分≤1；⑤相關(guān)檢查排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；⑥化療前檢查血常規(guī)、肝腎功能及心電圖無明顯異常，心臟彩超左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≥50%；⑦治療前未接受過靶向治療及化放療；⑧已簽署治療知情同意書。兩組患者的臨床資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 兩組患者臨床資料比較

臨床病理資料觀察組對(duì)照組χ2P年齡/歲0.6360.425 <49109 ≥491116病理分級(jí)0.6970.706 Ⅱ1213 Ⅱ～Ⅲ66 Ⅲ36雌孕激素受體0.0060.938 陰性1214 陽性911Ki670.4470.504 ≤14%42 >14%1723原發(fā)腫瘤大小0.6970.706 pT166 pT21213 pT336區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1.6180.203 陰性1412 陽性713病理TNM分期0.5180.772 pⅠ66 pⅡ1112 pⅢ47

1.2 治療方法 對(duì)照組25例，予以EC-T方案治療(表柔比星60 mg/m2靜脈滴注，d1；環(huán)磷酰胺600 mg/m2靜脈滴注，d1，每3周重復(fù)1次，4周期；后序貫予以多西他賽75 mg/m2靜脈滴注，d1，每3周重復(fù)1次，4周期；共8周期)。觀察組21例，予以EC-TH方案治療(同對(duì)照組化療方案，多西他賽化療同時(shí)予曲妥珠單抗靜滴，首劑8 mg/kg，之后維持劑量6 mg/kg，每3周重復(fù)1次，H治療時(shí)間共1年)。上述兩組在使用多西他賽及曲妥珠單抗前常規(guī)予以抗過敏處理。觀察組在EC 4周期化療結(jié)束后、T每2周期化療后、H維持治療期間每3個(gè)月復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標(biāo)記、胸片、乳腺及腋下淋巴結(jié)B超、腹盆腔B超等)；基線、3個(gè)月、6個(gè)月和9個(gè)月時(shí)行心臟彩超監(jiān)測(cè)心功能，如出現(xiàn)LVEF<50%或較治療前數(shù)值下降≥16%，則暫停治療，跟蹤檢測(cè)LVEF，數(shù)值恢復(fù)≥50%方可繼續(xù)用藥。對(duì)照組在EC 4周期化療結(jié)束后、T每2周期化療后復(fù)查(內(nèi)容同上)。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 不良反應(yīng)按照NCI-CTC 2.0標(biāo)準(zhǔn)分為0～4級(jí)。

1.4 隨訪 隨訪時(shí)間從手術(shù)后第1天開始，隨訪內(nèi)容包括上述復(fù)查內(nèi)容，截止到2016年12月31日。無病生存期(disease-free survival，DFS)定義為初次治療到第1次復(fù)發(fā)，包括局部復(fù)發(fā)和(或)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或因任何原因死亡之間的時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 用SPSS 16.0軟件作統(tǒng)計(jì)分析，臨床資料采用卡方檢驗(yàn)及Fisher確切概率法；無病生存期DFS及單因素預(yù)后分析采用Kaplan-Meier法計(jì)算，Log-rank法對(duì)比進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)；多因素預(yù)后分析采用COX回歸分析；不良反應(yīng)采用秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 無病生存分析 本研究共納入46例患者，截止隨訪時(shí)間2016年12月31日，中位隨訪時(shí)間30.5個(gè)月(14～64個(gè)月)；無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病例列為截尾病例，無失訪病例。觀察組(EC-TH組)中位隨訪時(shí)間31個(gè)月(22～64個(gè)月)，有1例出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移(5%)；對(duì)照組(EC-T組)中位隨訪時(shí)間29個(gè)月(14～46個(gè)月)，有5例出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移(20%)。兩組生存資料經(jīng)Log-rank法進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)，結(jié)果提示與EC-T組相比，EC-TH組的DFS顯著延長(zhǎng)(χ2=4.827，P=0.028，圖1)。

圖1 兩組無病生存期(DFS)曲線比較

2.2 預(yù)后相關(guān)的單因素分析 影響因素賦值如下：①病理分級(jí)Ⅱ?yàn)?，Ⅱ～Ⅲ為1，Ⅲ為2；②雌孕激素受體陰性為0，陽性為1；③Ki67表達(dá)≤14%為0，>14%為1；④原發(fā)腫瘤大小pT1為0，pT2為1，pT3為2；⑤區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性為0，陽性為1；⑥TNM分期pⅠ為0，pⅡ?yàn)?，pⅢ為2；⑦分組EC-TH組為0，EC-T組為1；⑧截尾為0，復(fù)發(fā)為1。

采用Kaplan-Meier法分析后發(fā)現(xiàn)，雌孕激素受體狀態(tài)(χ2=4.467,P=0.035)、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況(χ2=5.633,P=0.018)、術(shù)后病理TNM分期(χ2=5.631,P=0.038)及不同分組治療方案(χ2=4.827，P=0.028)是本研究中HER-2陽性乳腺癌DFS的影響因素。

2.3 預(yù)后相關(guān)的多因素分析 影響因素賦值同上。采用COX多因素回歸模型分析進(jìn)一步得出：區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、術(shù)后病理TNM分期及不同分組治療方案是HER-2陽性乳腺癌DFS的獨(dú)立影響因素(P<0.05，表2)。

2.4 不良反應(yīng)對(duì)比 兩組患者治療相關(guān)不良反應(yīng)多表現(xiàn)為骨髓抑制，以白細(xì)胞減少為著，予以粒細(xì)胞集落刺激因子治療后基本可恢復(fù)正常值。惡心嘔吐及肌肉關(guān)節(jié)痛多表現(xiàn)為Ⅰ～Ⅱ，無需特殊處理。脫發(fā)發(fā)生率高，且多為Ⅲ～Ⅳ(P>0.05，表3)。上述不良反應(yīng)均未導(dǎo)致相關(guān)性死亡，患者均可耐受。

表2 HER-2陽性乳腺癌DFS的COX多因素分析

影響因素βSEWaldχ2PHR95%可信區(qū)間最低值最高值區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1.8270.8454.6750.0316.2131.18632.538術(shù)后病理TNM分期2.4621.2034.1890.04111.7291.110123.940分組治療方案2.2561.0864.3150.0389.5421.13680.158雌孕激素受體-0.092 0.7700.0140.9050.9120.2024.129

表3 兩組不良反應(yīng)比較

不良反應(yīng)觀察組對(duì)照組0Ⅰ～ⅡⅢ～Ⅳ0Ⅰ～ⅡⅢ～ⅣZP白細(xì)胞減少39931210-0.0730.942血紅蛋白減低81217162-0.7820.434血小板減少81128161-0.1400.889惡心嘔吐1011012130-0.0250.980心臟毒性19202410-0.7480.455肌肉關(guān)節(jié)痛15601870-0.0420.966脫發(fā)23162419-0.2270.821

3 討論

HER-2是表皮生長(zhǎng)因子受體家族的成員之一,其異常激活后會(huì)導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[4-5]。在原發(fā)性乳腺癌患者中,約有20%～30%表現(xiàn)出HER-2過表達(dá)或者基因擴(kuò)增[6]。已有研究證實(shí)，HER-2的表達(dá)情況是乳腺癌患者重要的預(yù)后指標(biāo)，也是抗HER-2分子靶向藥物療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

曲妥珠單抗(赫賽汀)是第一個(gè)抗HER-2的人源化單克隆抗體，相關(guān)研究及臨床報(bào)道集中于曲妥珠單抗治療晚期乳腺癌方面。而國(guó)內(nèi)外乳腺癌治療指南均推薦曲妥珠單抗作為HER-2陽性乳腺癌輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)方案[7]，相關(guān)研究報(bào)道[8]曲妥珠單抗用于HER-2陽性乳腺癌的術(shù)后輔助治療，可以明顯提高早期乳腺癌治愈機(jī)會(huì)，并有效降低患者復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)。其中Slamond等[9]的B-31/NSABP-9831研究提示蒽環(huán)類、環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇類藥物化療聯(lián)合曲妥珠單抗靶向藥物輔助治療早期乳腺癌效果優(yōu)于該化療方案單純應(yīng)用不聯(lián)合曲妥珠單抗。Jones等[10]的BCIRG006研究證實(shí)了多西他賽、卡鉑聯(lián)合曲妥珠單抗可以作為對(duì)心臟安全要求更高患者的另一個(gè)選擇。

本研究回顧性納入46例HER-2陽性術(shù)后乳腺癌患者，均符合2016中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)制定的乳腺癌診治指南與規(guī)范指南關(guān)于術(shù)后輔助化療及曲妥珠單抗輔助治療原則[7]，按是否接受了曲妥珠單抗靶向治療分為EC-TH組和EC-T組(考慮到表柔比星的心臟毒性較阿霉素小，故選用表柔比星)。根據(jù)術(shù)后隨訪資料統(tǒng)計(jì)分析，隨訪時(shí)間內(nèi)EC-TH組的DFS達(dá)95.2%，高于EC-T組(80.0%),提示術(shù)后應(yīng)用曲妥珠單抗聯(lián)合化療輔助治療可顯著延長(zhǎng)患者的DFS。

一般認(rèn)為，乳腺癌患者的發(fā)病年齡<35歲的青年乳腺癌為影響預(yù)后的高危因素[11-12]，本研究納入的46例患者年齡均≥35歲，故未予賦值分析年齡對(duì)DFS預(yù)后影響。按照乳腺癌分子分型的標(biāo)志物檢測(cè)判定標(biāo)準(zhǔn)以14%判斷Ki67高低的界值，46例患者中Ki67≤14%僅有6例，故亦未予賦值分析。

根據(jù)雌孕激素受體的表達(dá)情況HER-2陽性乳腺癌可分為L(zhǎng)uminal B樣HER-2陽性型、ERBB2+型，其中Luminal B樣患者雌孕激素受體(+)，ERBB2+型患者雌孕激素受體(-)[13]?，F(xiàn)有國(guó)內(nèi)外相關(guān)報(bào)道[14-16]對(duì)于受體表達(dá)情況是否為HER-2陽性乳腺癌的獨(dú)立預(yù)后因素結(jié)論尚不一致，本研究雖然發(fā)現(xiàn)經(jīng)單因素分析后發(fā)現(xiàn)ERBB2+型患者DFS較短(P<0.05)，可能由于Luminal B樣HER-2陽性型乳腺癌患者尚可接受內(nèi)分泌治療，預(yù)后相對(duì)較好。但經(jīng)進(jìn)一步COX多因素回歸分析未能顯示雌孕激素受體陽性是DFS獨(dú)立保護(hù)因素。

一般來說，腫塊越大，區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目越多，則TNM分期越晚，患者預(yù)后越差。MSKCC模型[17]設(shè)計(jì)了以多個(gè)臨床病理因素為變量的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)模型，統(tǒng)計(jì)了9個(gè)相關(guān)變量，亦證實(shí)了有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及轉(zhuǎn)移數(shù)目的增加對(duì)乳腺癌預(yù)后的影響。本研究預(yù)后分析未發(fā)現(xiàn)腫塊體積對(duì)患者無病生存時(shí)間的確切影響，但發(fā)現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)狀況和術(shù)后病理TNM分期是影響HER-2陽性乳腺癌DFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)?？赡苁怯捎诔霈F(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者pTNM分期也相對(duì)較晚，說明在影響手術(shù)后HER-2陽性乳腺癌無病生存時(shí)間上pTNM分期中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況是主要的預(yù)后指標(biāo)。該結(jié)論也與郭晨明等回顧總結(jié)558例我國(guó)HER-2陽性乳腺癌預(yù)后影響因素的Meta分析結(jié)果一致[18]。

本研究中兩組患者的不良反應(yīng)主要集中在骨髓抑制、脫發(fā)及惡心嘔吐等方面，除了白細(xì)胞減少和脫發(fā)Ⅲ～Ⅳ發(fā)生率較高，其他反應(yīng)均為Ⅰ～Ⅱ輕度反應(yīng)。蒽環(huán)類化療藥物和曲妥珠單抗心臟毒性主要表現(xiàn)為無癥狀LVEF下降直至心力衰竭[19]。有報(bào)道[20]顯示：應(yīng)用曲妥珠單抗治療HER-2陽性乳腺癌的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，無癥狀LVEF下降率約為10%左右，心力衰竭的發(fā)生率為0.5%～2.5%，但未出現(xiàn)因治療引起的心源性死亡病例。本研究中46例患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的心臟毒性反應(yīng)及心臟彩超左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)顯著下降，這可能與化療前嚴(yán)格進(jìn)行心電圖及心臟彩超排除不符合入選標(biāo)準(zhǔn)者有關(guān)。經(jīng)秩和檢驗(yàn)分析后發(fā)現(xiàn)，兩組各種不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度相近，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

綜合指南及以上分析結(jié)果，原發(fā)灶>1.0 cm(>0.5 cm酌情)且心功能正常的HER-2陽性(免疫組化檢測(cè)或FISH檢測(cè)陽性)乳腺癌的術(shù)后輔助治療推薦聯(lián)用曲妥珠單抗，可以延長(zhǎng)無病生存時(shí)間，且不良毒副反應(yīng)未見明顯增加。由于區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、術(shù)后病理TNM分期是影響DFS獨(dú)立預(yù)后因素，且術(shù)后予以曲妥珠單抗輔助治療具有保護(hù)因素，故有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及pTNM分期較晚的HER-2陽性乳腺癌患者，術(shù)后輔助治療更強(qiáng)調(diào)曲妥珠單抗聯(lián)合化療的及時(shí)應(yīng)用。

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Analysis on the clinical effect and prognosis in patients with HER-2 positive breast cancer following postoperative adjuvant therapy

HE Yang,PENG Yuzhen,FANG FANG

Department of Medical Oncology,The First Affiliated Hospital of Wannan Medical college,Wuhu 241001,China

Objective：To assess the clinical efficacies of postoperative adjuvant therapy for patients with HER-2 positive breast cancer,and investigate the factors affecting disease-free survival(DFS).Methods: Follow-up was performed in 46 women with HER-2 positive breast cancer undergone postoperative adjuvant therapy in our hospital from October 2011 to February 2016.The patients were allocated to observational group(EC-TH group,n=21) and control group(EC-T group,n=25) according to presence or absence of trastuzumab therapy.Kaplan-Meier product-limit method was used and univariate analysis was performed to estimate the DFS and prognosis,respectively,and the log-rank test was used to compare the difference in groups.Cox proportional models were fitted for multivariate analysis.Rank-sum test was performed to compare adverse reactions in patients in therapy.Results:①Patients in EC-TH group had longer DFS than those in EC-T group(χ2=4.827,P=0.028);②Univariate analysis indicated that hormone receptor level,regional lymph node metastasis,TNM stage and treatment were factors affecting DFS in patients of HER-2 positive breast cancer(P<0.05).The multifactor analysis demonstrated that regional lymph node metastasis,TNM stage and treatment were independent factors affecting DFS(P<0.05);③The adverse reactions remained no significant difference between groups(P>0.05).Conclusion:Combined trastuzumab with adjuvant chemotherapy can significantly improve the DFS in patients with HER-2 positive breast cancer,and the toxicity can be in tolerable limit.Patients of HER-2 positive breast cancer with no regional lymph nodes metastasis,early TNM stage and combined trastuzumab therapy have longer DFS.

HER-2 positive breast cancer；adjuvant therapy；clinical effect；prognosis

1002-0217(2017)04-0333-05

2017-02-08

何 楊(1976-)，女，主治醫(yī)師，碩士，(電話)0553-5739060，(電子信箱)heyang322@sina.com； 方 芳，女，主任醫(yī)師，副教授，碩士生導(dǎo)師，(電子信箱)tianfang.5000@aliyun.com，通信作者。

R 737.9

A

10.3969/j.issn.1002-0217.2017.04.008