停用核苷和核苷酸類藥物抗HBV后誘發(fā)慢加急性肝衰竭的臨床特征

胡高飛， 李小鵬， 吳振平， 梅 清， 李 丹， 張文苑， 余婷婷， 程 娜， 張倫理

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院 感染病科， 江西省肝臟再生醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 南昌 330006)

論著/其他

停用核苷和核苷酸類藥物抗HBV后誘發(fā)慢加急性肝衰竭的臨床特征

胡高飛， 李小鵬， 吳振平， 梅 清， 李 丹， 張文苑， 余婷婷， 程 娜， 張倫理

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院 感染病科， 江西省肝臟再生醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 南昌 330006)

目的 探討患者停用核苷和核苷酸類藥物(NAs)抗HBV后誘發(fā)慢加急性肝衰竭(ACLF)的臨床特征。方法 回顧性分析2014年6月-2016年10月南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的確診為ACLF的患者865例，其中因停藥誘發(fā)ACLF的患者137例(停藥組)，非停用NAs誘發(fā)ACLF的患者728例(非停藥組)，詳細(xì)記錄患者抗病毒藥物種類、規(guī)范抗病毒持續(xù)時(shí)間、停藥方式、停藥至發(fā)生肝衰竭時(shí)間、停藥后監(jiān)測(cè)情況、肝臟基礎(chǔ)疾病、進(jìn)展為ACLF后30 d病死率等。計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。結(jié)果 非停藥組728例患者中治愈或好轉(zhuǎn)、死亡或無(wú)效分別為389例和339例。137例停藥組患者中慢性病毒性肝炎基礎(chǔ)69例，其中治愈或好轉(zhuǎn)、死亡或無(wú)效分別為40例和29例；肝硬化基礎(chǔ)68例，其中治愈或好轉(zhuǎn)、死亡或無(wú)效分別為16例和52例,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意(χ2=16.81,P<0.001)。137例停藥患者中停藥前服用拉米夫定占24.09%(33/137)，阿德福韋酯占34.31%(47/137)，拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯占11.68%(16/137)，恩替卡韋占27.01%(37/137)。停藥組誘發(fā)ACLF時(shí)的持續(xù)時(shí)間≤6個(gè)月占57.66%(79/137)，6～12個(gè)月占18.25%(25/137)，>12個(gè)月占23.36%(32/137)。結(jié)論 本研究提示NAs不當(dāng)停藥后易誘發(fā)ACLF。一旦停藥，要在停藥的前6個(gè)月內(nèi)密切觀察乙型肝炎病毒學(xué)、肝功能、肝臟影像學(xué)等變化。肝臟基礎(chǔ)疾病決定停藥后ACLF的發(fā)生及預(yù)后，長(zhǎng)期規(guī)范抗病毒治療對(duì)肝硬化患者尤為重要。

肝功能衰竭； 肝炎病毒, 乙型； 核苷類； 核苷酸類

在我國(guó)引起肝衰竭的主要病因是病毒感染，尤其是HBV，HBV相關(guān)肝衰竭占肝衰竭患者的80%以上。核苷和核苷酸類藥物(NAs)的長(zhǎng)期穩(wěn)定治療，可持續(xù)抑制病毒復(fù)制，控制疾病進(jìn)展，改善患者生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存時(shí)間[1-3]。由于患者對(duì)疾病認(rèn)知、經(jīng)濟(jì)壓力、醫(yī)療資源等的不足，自行停藥或停藥后未正規(guī)監(jiān)測(cè)，疾病復(fù)發(fā)可進(jìn)展為慢加急性肝衰竭(ACLF)，預(yù)后極差。本研究旨在通過(guò)對(duì)應(yīng)用NAs治療的慢性乙型肝炎和肝硬化患者進(jìn)行性別、年齡、HBV血清學(xué)、肝臟基礎(chǔ)及停藥等因素分析，探索停用NAs導(dǎo)致ACLF的臨床特征，為正確處理NAs抗-HBV治療中停藥提供臨床依據(jù)，以期使更多患者受益。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2014年6月-2016年10月本院收治的HBV相關(guān)ACLF患者865例,分為停藥組(因停止口服NAs抗病毒治療誘發(fā)的ACLF,n=137)和非停藥組(n=728)。所有患者ACLF臨床診斷均符合《肝衰竭診治指南(2012年版)》[4]，慢性乙型肝炎、肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)未成年人;(2)合并藥物、毒物、酒精、遺傳代謝性疾病等所致肝損傷;(3)合并其他急性嗜肝病毒、非嗜肝病毒感染;(4)合并肝臟或其他系統(tǒng)惡性腫瘤;(5)妊娠或哺乳期婦女。

1.2 儀器設(shè)備 血生化采用日立7600 型全自動(dòng)生化分析儀及其配套試劑檢測(cè);凝血功能采用日本Sys-mex CA1500 型全自動(dòng)血凝儀測(cè)定。凝血試劑盒和質(zhì)控品均為希森美康醫(yī)用電子有限公司提供的原裝配套試劑;乙型肝炎五項(xiàng)定量采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法，儀器為雅培Axsym 全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，試劑盒購(gòu)自美國(guó)雅培公司。HBV DNA 檢測(cè)采用熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)(FQ-PCR)技術(shù)，儀器為廈門安普利生物工程有限公司GeneLight9810熒光定量PCR儀，試劑盒為該公司配套試劑，HBV DNA載量≥500 IU/ml為陽(yáng)性，<500 IU/ml為陰性。各項(xiàng)檢測(cè)均嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。

1.3 研究方法 收集停藥組因停藥導(dǎo)致ACLF的NAs種類、持續(xù)抗病毒時(shí)間、停藥方式、停止抗病毒持續(xù)時(shí)間、肝臟基礎(chǔ)疾病、乙型肝炎血清標(biāo)志物、預(yù)后等資料。

1.4 療效評(píng)價(jià)及觀察 病情轉(zhuǎn)歸以患者入住本院至出院當(dāng)天為截止點(diǎn)，判定標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床治愈:①乏力、納差、腹脹、尿少、出血傾向和肝性腦病等臨床癥狀消失；②黃疸消退，肝臟恢復(fù)正常大?。虎鄹喂δ苤笜?biāo)基本恢復(fù)正常，PTA恢復(fù)正常。(2)臨床好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)：①乏力、納差、腹脹、出血傾向等臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，肝性腦病消失；②黃疽、腹水等體征明顯好轉(zhuǎn)[1]；③肝功能指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)(TBil降至正常值的8倍以下)。其余判定為無(wú)效、死亡。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 非停藥組728例患者中治愈或好轉(zhuǎn)、死亡或無(wú)效分別為389例(53.43%)和339例(46.57%)，16例(2.20%)進(jìn)展為ACLF后生存時(shí)間<30 d。

停藥組137例患者中只有1例在達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)[2]后正規(guī)停藥，后未規(guī)律至專科隨診監(jiān)測(cè)乙型肝炎病毒學(xué)、肝功能等變化；129例在隨診過(guò)程中出現(xiàn)HBV DNA陰轉(zhuǎn)、肝功能正常時(shí)，自行終止治療，且停藥后未至?？齐S診；5例為抗病毒療程<1個(gè)月，自行停藥；2例為抗病毒效果欠佳(有NAs耐藥可能)，自行終止治療。停藥組患者中男122例，女15例，年齡23～70歲，平均(43.54±9.61)歲，病程5～90 d，平均(23.39±17.41)d，住院天數(shù)為1～113 d，平均(34.67±26.00)d，治愈或好轉(zhuǎn)、死亡或無(wú)效分別為56例(40.88%)和81例(59.12%)，53例(38.69%)進(jìn)展為ACLF后生存時(shí)間<30 d。HBeAg陽(yáng)性75例，其中治愈或好轉(zhuǎn)、死亡或無(wú)效分別為29例和46例；HBeAg陰性62例，其中治愈或好轉(zhuǎn)、死亡或無(wú)效分別為27例和35例，二者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。停藥組患者一般資料比較詳見(jiàn)表1。

2.2 停用的NAs種類及誘發(fā)ACLF的時(shí)間 137例停藥患者中，拉米夫定占24.09%，阿德福韋酯占34.31%，拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯占11.68%，恩替卡韋占27.01%，阿德福韋酯聯(lián)合恩替卡韋占1.46%，替諾福韋占0.73%，阿德福韋酯聯(lián)合替比夫定占0.73%。持續(xù)抗病毒的時(shí)間1～192個(gè)月，平均18(8～34)個(gè)月，其中≤12個(gè)月占37.96%(52/137)，12～24個(gè)月占21.17%(29/137)，>24個(gè)月占40.88%(56/137)。停止抗病毒持續(xù)的時(shí)間1～96個(gè)月，平均(12.91± 0.24)個(gè)月，其中≤6個(gè)月占57.66%(79/137)， 6～12個(gè)月占18.25%(26/137)， >12個(gè)月占23.36%(32/137)。137例患者持續(xù)抗病毒及停止抗病毒的臨床分布特征詳見(jiàn)表2。

表1 停藥組患者的一般特征及臨床特點(diǎn)

注：1)僅對(duì)前3種藥物進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析

3 討論

目前NAs是我國(guó)大多數(shù)慢性乙型肝炎患者抗-HBV治療的優(yōu)先選擇，由于就診醫(yī)院、乙型肝炎知識(shí)水平、健康信念及社會(huì)支持等[5]影響而出現(xiàn)停藥現(xiàn)象，本研究中只有1例患者按照指南標(biāo)準(zhǔn)停止抗病毒治療，其余均為治療期間自行非正規(guī)停藥。Shouval等[6]及Hadziyannis等[7]發(fā)現(xiàn)未達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)而停用NAs的肝炎復(fù)發(fā)率高達(dá)80%以上,甚至進(jìn)展為HBV相關(guān)ACLF，且比例逐年升高[8-9]。究其原因：(1)NAs可有效抑制體內(nèi)HBV復(fù)制，Phillips等[10]發(fā)現(xiàn)體內(nèi)HBV的清除主要取決于HBV特異性CD8+T淋巴細(xì)胞的數(shù)量及功能狀態(tài)，長(zhǎng)期有效的抗病毒治療能夠恢復(fù)HBV特異性CD8+T淋巴細(xì)胞的功能[11]，但不足以清除病毒并建立持久的T淋巴細(xì)胞免疫反應(yīng),提示恢復(fù)程度不夠[12]，即不能清除HBV cccDNA，而cccDNA是病毒持續(xù)復(fù)制的來(lái)源[13]；(2)抗-HBV治療患者停用抗病毒藥物后，反彈的HBV迅速增殖，大量效應(yīng)T淋巴細(xì)胞及強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)對(duì)受感染肝細(xì)胞產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫損傷，導(dǎo)致大量肝細(xì)胞壞死，造成嚴(yán)重肝炎[13]。

本研究發(fā)現(xiàn)停藥誘發(fā)的ACLF的病死/自動(dòng)出院率(59.12%)高于非停藥組(46.57%)，提示停藥誘發(fā)ACLF后預(yù)后欠佳。停止NAs治療的患者6個(gè)月內(nèi)進(jìn)展為ACLF概率最高，提示停藥的6個(gè)月內(nèi)需密切監(jiān)測(cè)乙型肝炎病毒學(xué)、肝功能等，及時(shí)中斷疾病進(jìn)展，這與劉碧霞等[14]的報(bào)道一致。提示臨床醫(yī)生在向患者提供抗-HBV治療時(shí)，須交代患者長(zhǎng)期規(guī)律口服NAs治療的依從性，告知其不得擅自停藥，并建立嚴(yán)密的隨訪制度。 本研究提示肝硬化基礎(chǔ)的患者與慢性病毒性肝炎患者的預(yù)后比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示肝硬化基礎(chǔ)誘發(fā)ACLF的病死率或無(wú)效率更高，這與肝硬化假小葉結(jié)構(gòu)導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)障礙有關(guān)[15]。對(duì)拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋停藥后患者的預(yù)后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示任一種NAs停藥后均可誘發(fā)ACLF，且預(yù)后欠佳。由于本研究收集的阿德福韋酯聯(lián)合恩替卡韋、替諾福韋、阿德福韋酯聯(lián)合替比夫定病例數(shù)不足，未行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析比較。本研究統(tǒng)計(jì)分析停藥前患者的血清學(xué)HBeAg陽(yáng)性和陰性病例的預(yù)后結(jié)局，提示無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，這與巫貴成等[16]的報(bào)道一致。

目前尚無(wú)實(shí)現(xiàn)停藥后持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[17]。本研究提示肝硬化基礎(chǔ)患者長(zhǎng)期規(guī)范抗病毒治療較慢性病毒性肝炎患者尤為重要，抗HBV治療須在專科醫(yī)師指導(dǎo)下進(jìn)行，不得擅自停藥。若已自行停藥須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)乙型肝炎病毒學(xué)、肝功能等，尤其在停藥的6個(gè)月內(nèi)。拉米夫定、阿德福韋酯及恩替卡韋停藥后均誘發(fā)ACLF，且預(yù)后欠佳，提示上述任一種NAs均不得擅自停用。另外,本研究入組病例數(shù)量有限,今后有待進(jìn)行多中心、大樣本研究。

表2 停藥組患者NAs治療持續(xù)時(shí)間和停藥持續(xù)時(shí)間分布情況

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(本文編輯：林 姣)

Clinical features of acute-on-chronic liver failure induced by withdrawal of nucleos(t)ide analogues

HUGaofei,LIXiaopeng,WUZhenping,etal.

(DepartmentofInfectiousDiseases,TheFirstAffiliatedHospitalofNanchangUniversity&JiangxiKeyLaboratoryofLiverRegenerativeMedicine,Nanchang330006,China)

Objective To investigate the clinical features of patients with hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure (ACLF) induced by the withdrawal of nucleos(t)ide analogues (NAs). Methods A retrospective analysis was performed for the clinical data of 865 patients who were admitted to The First Affiliated Hospital of Nanchang University from June 2014 to October 2016 and diagnosed with ACLF. Among these patients, 137 experienced ACLF induced by drug withdrawal (withdrawal group) and 728 experienced ACLF not induced by drug withdrawal (non-withdrawal group). The type of antiviral drugs, duration of standard antiviral therapy, withdrawal way, time from withdrawal to the development of liver failure, monitoring after withdrawal, underlying liver diseases, and 30-day mortality after progression to ACLF were recorded in detail. Thet-test was used for comparison of continuous data between groups, and the chi-square test was used for comparison of categorical data between groups. Results Of all the 728 patients in the non-withdrawal group, 389 were cured or improved and 339 died or had no response. Of all the 137 patients in the withdrawal group, 69 had chronic viral hepatitis, among whom 40 were cured or improved and 29 died or had no response; 68 had liver cirrhosis, among whom 16 were cured or improved and 52 died or had no response; there was a significant difference (χ2=16.81,P<0.001). Of all the 137 patients in the withdrawal group, before withdrawal, 33 (24.09%) used lamivudine, 47 (34.31%) used adefovir dipivoxil, 16 (11.68%) used lamivudine combined with adefovir dipivoxil, and 37 (27.01%) used entecavir. Of all patients in the withdrawal group, when they developed ACLF, 79 (57.66%) had a duration of drug withdrawal of ≤6 months, 25 (18.25%) had a duration of 6-12 months, and 32 (23.36%) had a duration of >12 months. Conclusion Improper withdrawal of NAs can easily induce ACLF. The changes in virologic parameters, liver function parameters, and liver imaging findings should be closely monitored for patients with hepatitis B within 6 months after withdrawal. Underlying liver diseases determine the development and prognosis of ACLF after withdrawal, and long-term standard antiviral therapy is of great importance in patients with liver cirrhosis.

liver failure； hepatitis B virus； nucleosides； nucleotides

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.07.023

2017-01-16；

2017-01-27。

江西省科技支撐計(jì)劃社發(fā)項(xiàng)目(20151BBG70221)

胡高飛(1990-)，女，主要從事感染病學(xué)的研究。

張倫理，電子信箱：lunliz@126.com。

R575.3

A

1001-5256(2017)07-1320-04