中草藥及其活性成分對(duì)他克莫司藥動(dòng)學(xué)作用機(jī)制研究進(jìn)展①

萬(wàn) 景 劉亞妮 師少軍

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院藥學(xué)部，武漢430022)

中草藥及其活性成分對(duì)他克莫司藥動(dòng)學(xué)作用機(jī)制研究進(jìn)展①

萬(wàn) 景 劉亞妮 師少軍

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院藥學(xué)部，武漢430022)

他克莫司(Tacrolimus,Tac)是從筑波鏈霉菌(Streptomycestsukubaensis)發(fā)酵液中提取的一種代謝產(chǎn)物,其與環(huán)孢素(Cyclosporine A,CsA)同屬于鈣調(diào)磷酸酶抑制藥(Calcineurin inhibitors,CNIs)。其化學(xué)結(jié)構(gòu)屬23元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，具有高親脂性和不溶于水的特性。該藥主要通過(guò)抑制IL-2釋放,全面抑制T淋巴細(xì)胞來(lái)發(fā)揮免疫抑制作用。Tac在體內(nèi)、體外抑制淋巴細(xì)胞活性的能力分別比CsA強(qiáng)10～100倍[1]。1994年FDA批準(zhǔn)Tac用于實(shí)體器官移植，目前已廣泛用于各種器官移植術(shù)后排斥反應(yīng)的預(yù)防和治療，具有很好的療效。

由于Tac治療窗濃度較窄，藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異大,且術(shù)后不良反應(yīng)和并發(fā)癥較多，如真菌感染、高血壓、高血糖等,臨床上常需要聯(lián)合用藥。但聯(lián)合用藥將可顯著影響Tac濃度，濃度低時(shí)易出現(xiàn)移植排斥反應(yīng)，而濃度高又會(huì)導(dǎo)致毒性反應(yīng)，如腎毒性、肝毒性，故了解藥物相互作用的分子機(jī)制對(duì)提高治療作用,減少藥品不良反應(yīng)的發(fā)生具有重要意義[2]。Tac主要通過(guò)細(xì)胞色素P450(Cytochrome P450，CYP)3A 亞家族代謝，進(jìn)行脫甲基作用或羥化作用。同時(shí)，Tac亦是P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp) 的底物。此外，核受體孕烷X受體(Pregnane X receptor，PXR)、組成型雄烷受體(Constitutive androstane recptor，CAR)等上游基因也調(diào)控CYP3A和多藥耐藥(MDR1)基因的表達(dá)[3]。因此，CYP3A4、CYP3A5、CYP氧化還原酶、MDR1、PXR、CAR等基因多態(tài)性，以及影響這些藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體和核受體的聯(lián)合用藥均可能改變Tac的藥動(dòng)學(xué)特征[4,5]。

隨著中草藥作為補(bǔ)充和替代藥物(CAM)的應(yīng)用日益普及和國(guó)際化，中草藥-化學(xué)藥相互作用受到國(guó)內(nèi)外廣泛關(guān)注[6]，近年在國(guó)內(nèi)外發(fā)生了多例因中草藥相互作用所致毒副作用事件[7]。由于一些中草藥及其活性成分對(duì)CYP3A4、CYP3A5、P-gp、PXR、CAR等藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體和核受體具有誘導(dǎo)或抑制作用[6,7]，可與Tac發(fā)生藥動(dòng)學(xué)相互作用，進(jìn)而影響Tac的療效和毒副作用。本文將綜述移植患者臨床常用六種中草藥(生姜、北美黃蓮、五味子、貫葉連翹、枳實(shí)、枳殼)對(duì)Tac藥動(dòng)學(xué)的影響，并對(duì)作用機(jī)制進(jìn)行深入探討，旨在為Tac的臨床合理應(yīng)用、提高療效和減少毒副作用提供依據(jù)。

1 常用中草藥對(duì)Tac藥動(dòng)學(xué)的影響

1.1 生姜(Ginger) 生姜是姜科植物姜(Zingiber officinale Roscoe)的新鮮根狀莖，味辛辣，性微溫。生姜富含辛辣成分，包括萜類揮發(fā)油(Volatile oils)(1%～3%)。鮮姜最豐富的辛辣成分為姜辣素(Gingerols)，干姜中其含量略有減少，姜辣素化合物中藥理活性最強(qiáng)的組分為6-姜辣素(6-gingerol)。而干姜中主要有效成分為姜烯酚(Shogaols)，其為姜辣素脫水產(chǎn)物，其中6-姜烯酚(6-shogaol)含量最高[8]?，F(xiàn)代藥理研究表明，生姜揮發(fā)油、姜辣素和姜烯酚具有多重藥理活性，包括抗氧化、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗風(fēng)濕、抗腫瘤、防暈止吐、降糖、保護(hù)胃黏膜等生物活性，臨床可用于心腦血管疾病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、胃潰瘍等疾病的輔助治療[8,9]。

圖1 大鼠灌胃給予蒸餾水(對(duì)照組)、柚子汁、橙汁、葡萄柚汁、生姜汁和姜黃對(duì)Tac的藥時(shí)曲線下面積(AUC)的影響±s，n=3-5)[10]Fig.1 AUC values of tacrolimus pretreated with water,orange juice,grapefruit juice,pomelo juice,ginger juice,and turmeric juice ±s，n=3-5)[10] Note:*.P<0.05，vs water.

此外，尚有待進(jìn)一步深入研究探討生姜對(duì)CYPs和其他重要功能蛋白的確切作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)潛在的生姜-化學(xué)藥相互作用，以便減少和避免二者相互作用所致毒副作用。

1.2 北美黃蓮(Goldenseal) 北美黃連(植物名，HydrastisCanadensis)，屬毛莨科植物，產(chǎn)于北美洲，是北美民間常用草藥，其干燥根與根莖入藥，1830年《美國(guó)藥典》首次收載。其藥用價(jià)值主要體現(xiàn)在高含量異喹啉類生物堿，包括北美黃連堿(Hydrastine)2%～4%、小檗堿(Berberine)2%～3%、北美黃連次堿(Hydrastinine)、坎那定(Canadine)等[17]。此外還含有罌粟素、綠原酸、植物甾醇、樹(shù)脂、揮發(fā)油等成分。北美黃連具有抗菌消炎、鎮(zhèn)靜降壓、收斂止血、愈傷、利膽等作用，在臨床廣泛用于呼吸道、消化道、泌尿生殖道黏膜等炎癥治療[18]。

近年來(lái)已有不少北美黃蓮生物堿小檗堿導(dǎo)致Tac血藥濃度升高的個(gè)例報(bào)道[19,20]。Hou等[20]報(bào)道了1例特發(fā)性腎病綜合征患兒體內(nèi)小檗堿與Tac藥動(dòng)學(xué)相互作用。小檗堿可顯著影響Tac的體內(nèi)處置，顯著增加Tac的谷濃度(Co)和腎毒性。使用小檗堿(0.2 g，Tid)，Tac的Co從8 ng/ml增至22 ng/ml，而血清肌酐從62 μmol/L增至109 μmol/L。該患者基因型分別為：野生型CYP3A4*1B，突變型純合子CYP3A5*3/*3和突變型純合子MDR1 C3435T (T/T)。該患者攜帶CYP3A5*3/*3導(dǎo)致CYP3A5活性顯著降低；同時(shí)其攜帶MDR1C3435T (T/T)導(dǎo)致P-gp活性亦顯著降低。因此，小檗堿主要通過(guò)抑制CYP3A4導(dǎo)致Tac血藥濃度增加。當(dāng)降低Tac臨床劑量(0.1 mg/kg，Bid調(diào)整為3 mg，Qd)5日后，Tac的Co降至12 ng/ml，而血清肌酐降至84 μmol/L。一些體內(nèi)外研究同樣表明，北美黃蓮對(duì)CYP3A4和P-gp具有抑制作用[21,22]。

由于北美黃蓮常用于治療腹瀉，因此與Tac同時(shí)服用時(shí)，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)Tac的血藥濃度，根據(jù)治療藥物監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整劑量。

1.3 五味子(Schisandra chinensis) 五味子始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，被列為上品。五味子為木蘭科植物五味子Schisandra chinensis (Turcz.) Baill.和華中五味子Schisandra sphenanthera Rehd.et Wils.的干燥成熟果實(shí)；前者習(xí)稱“北五味子”，后者習(xí)稱“南五味子”。其主要有效成分為揮發(fā)性成分、木脂素類和有機(jī)酸類三大部分。其中木脂素類有：五味子素(Schizandrin)、五味子甲、乙、丙素(Schizandrin A、B、C)、五味子醇(Schizandrol)、五味子醇甲、乙(Schizandrol A、B)、五味子酯甲、乙、丙、丁、戊(Schisantherin A、B、C、D、E)等[23]。五味子及其活性成分具有保肝益腎、抗腫瘤、保護(hù)心腦血管、鎮(zhèn)靜催眠、抗炎、抗氧化等多種功能[24]。研究表明五味子可能部分通過(guò)Nrf2介導(dǎo)信號(hào)通路調(diào)節(jié)代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體發(fā)揮肝臟保護(hù)功能[25]。此外，不少研究表明五味子可作為CNIs(Tac、CsA)有效的輔助用藥，聯(lián)合應(yīng)用可緩解CNIs毒副作用[26,27]。

近年來(lái)，在健康受試者、移植受者以及大鼠體內(nèi)多項(xiàng)研究表明，五味子提取物(Schisandra chinensis extract,SchE)可顯著增加Tac的血藥濃度，提示SchE和五味子活性成分可作為Tac助減劑[28-34]。Xin等[30]在12例健康受者體內(nèi)研究了SchE對(duì)Tac藥動(dòng)學(xué)的影響。與單獨(dú)使用Tac比較，聯(lián)合服用SchE后Tac的峰濃度(Cmax)，AUCo-24均顯著增加[(66.4 vs 22.2 ng/ml；274.8 vs 129.5 ng/(h·ml)]。分析表明SchE通過(guò)抑制腸道CYP3A4和/或P-gp，導(dǎo)致吸收增加和腸道代謝減少所致(圖2)。14例肝臟移植受者同時(shí)服用Tac和SchE，與Tac單獨(dú)用藥組比較，聯(lián)合服藥組Tac的Cmax，AUC0-12和一階矩曲線下面積(AUMC0-12)分別增加了183%、212%和227%(P<0.01)[29]。Xin等[30]在腎移植受者體內(nèi)研究了SchE對(duì)Tac藥動(dòng)學(xué)的影響。64例受者隨機(jī)分為聯(lián)用藥組(Tac+SchE)和單用藥組(Tac)(n=32)，臨床觀察6個(gè)月。研究表明治療6個(gè)月后，聯(lián)用組患者Tac劑量下降34.0%，而谷濃度和濃度與劑量比值(C/D)分別增加100.5%和220.7%，與基線值比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；而單用藥組Tac劑量下降14.3%，而谷濃度和C/D比值分別增加7.74%和53.8%。治療6個(gè)月后，與單用藥組比較，聯(lián)用藥組的谷濃度和C/D分別增加了55.1%和94.5%(P<0.01)。肝臟移植和腎移植受者體內(nèi)SchE對(duì)Tac藥動(dòng)學(xué)作用機(jī)制尚不完全明確，但至少部分與其抑制CYP3A4、P-gp和其他轉(zhuǎn)運(yùn)體[如，有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(OATP1B1)]相關(guān)。Wang等[34]報(bào)道大鼠單次和多次灌胃給予五味子醇提取物可顯著增加Tac的AUC(7～12倍)和Cmax(10倍)，這與SchE抑制多種CYPs代謝酶相關(guān)。

圖2 12例健康受試者單獨(dú)服用他克莫司(Tac)和聯(lián)合服用五味子提取物(SchE)的藥-時(shí)曲線[28]Fig.2 Blood concentration-time curves of tacrolimus in 12 healthy volunteers after oral administration of tacrolimus alone and coadministrations with Schisandra sphenanthera extrac (SchE)

煉化產(chǎn)業(yè)產(chǎn)能過(guò)剩受周期波動(dòng)、政府因素和市場(chǎng)因素影響，同時(shí)跟煉化企業(yè)市場(chǎng)分布、企業(yè)自身的經(jīng)營(yíng)規(guī)模也是分不開(kāi)的，因此綜合考慮經(jīng)濟(jì)波動(dòng)、市場(chǎng)因素、政府因素和企業(yè)自身的影響，本文選取產(chǎn)能利用率作為解釋變量，經(jīng)濟(jì)波動(dòng)、政府投資、市場(chǎng)需求以及企業(yè)規(guī)模指標(biāo)作為被解釋變量，變量指標(biāo)選取的解釋如下：

多項(xiàng)人體和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)探討了五味子及其活性成分(如五味子素、五味子醇)升高Tac血藥濃度的機(jī)制[35-37]。Qin等[35]通過(guò)體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)研究了五酯片(SchE)對(duì)Tac在腸道和肝臟吸收和首過(guò)代謝的影響，結(jié)果表明五酯片具有抑制P-gp外排和CYP3A代謝作用，并且認(rèn)為減少腸道首過(guò)效應(yīng)是增加Tac口服生物利用度的主要原因。也有學(xué)者在體內(nèi)外進(jìn)一步了五味子6個(gè)主要活性成分(五味子甲、乙、丙素，五味子醇甲、乙，五味子酯甲)對(duì)Tac吸收和代謝的影響。大鼠灌胃給予五味子6個(gè)主要活性成分[0.024 mmol/(L·kg)]可不同程度增加Tac(1.89 mg/kg)的生物利用度(152.0%、109.6%、46.4%、41.4%、598.4%、159.5%)。體外研究表明6個(gè)活性成分均可不同程度抑制P-gp和CYP3A作用(五味子醇乙作用最強(qiáng))[36,37]。而Wang等[34]研究表明，五味子提取物對(duì)大鼠CYPs具有抑制或誘導(dǎo)多方面的影響。

因此，五味子及其活性成分具有顯著提高實(shí)體器官移植患者Tac血藥濃度的作用，但五味子不同活性成分(例如五味子素、五味子醇、五味子酯)對(duì)CYPs和P-gp的作用并不明確，其確切相互作用機(jī)制有待更進(jìn)一步深入研究。

1.4 貫葉連翹(Hypericum perforatum) 貫葉連翹為藤黃科植物貫葉連翹(HypericumperforatumL)的全草，別名貫葉金絲桃、小對(duì)葉草、千層樓等，在西方國(guó)家又名圣約翰草(St John′s Wort， SJW)。貫葉連翹中含有多種化學(xué)成分，常分為四類。苯并二蒽酮化合物：金絲桃素(Hypericin)、偽金絲桃素(Pseudohypericin)等；間苯三酚化合物：貫葉金絲桃素(Hyperforin)、加貫葉金絲桃素(Ad-hyperforin)等；黃酮類化合物：金絲桃苷(Hyperin)、斛皮苷(Quercitrin)、異斛皮苷(Isoquercitrin)、蘆丁(Rutin) 等；其他：揮發(fā)油、雙黃酮、膽堿、氨基酸等[38]。貫葉連翹及其有效成分具有抗抑郁、抗腫瘤、抗病毒、抗菌、止咳、鎮(zhèn)痛等多種藥理作用[39]。臨床上常用于治療輕、中度抑郁癥及焦慮癥。

已有個(gè)例報(bào)道和臨床試驗(yàn)研究SJW提取物對(duì)Tac藥動(dòng)學(xué)的作用[40-42]。Mai等[41]在10例腎移植受者體內(nèi)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，給予常規(guī)劑量Tac后聯(lián)用SJW提取物(600 mg，Qd)14 d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SJW可顯著降低Tac的AUC、Cmax和谷濃度(Ctrough)，降低幅度大于50%。經(jīng)劑量校正AUC中位數(shù)從180 ng/(h·ml)降至75.9 ng/(h·ml)；Cmax從23 ng/ml 降至12.7 ng/ml；Ctrough從10.8 ng/ml降至3.8 ng/ml(見(jiàn)圖3)。SJW通過(guò)調(diào)控核受體(PXR)誘導(dǎo)CYP3A4和P-gp可解釋以上現(xiàn)象。另一項(xiàng)在10名健康受試者體內(nèi)的研究同樣表明，服用SJW(300 mg，Tid×18 d)可顯著降低Tac的AUC[(306.9±175.8) ng/(h·ml) vs(198.7±139.6)ng/(h·ml)，P<0.01]；顯著增加表觀清除率(CL/F)[(349.0±126.0)ml·/(h·kg) vs(586.4±274.9)ml/(h·kg)，P<0.01]。這主要是SJW對(duì)CYP3A4和P-gp的誘導(dǎo)作用所致[42]。近年來(lái)大量體內(nèi)外研究表明，SJW是一種對(duì)代謝酶(CYP3A4)和轉(zhuǎn)運(yùn)體(P-gp)作用顯著的誘導(dǎo)劑，同時(shí)也是上游調(diào)控基因PXR的有效激動(dòng)藥，這是導(dǎo)致SJW-藥物相互作用的主要原因[38]。而且其誘導(dǎo)作用主要與貫葉金絲桃素含量相關(guān)，而黃酮類化合物、金絲桃素等關(guān)聯(lián)性不大[43,44]。

圖3 10例健康受試者單獨(dú)服用他克莫司(Tac)和聯(lián)合服用圣約翰草(SJW)的藥-時(shí)曲線[41]Fig.3 Blood concentration-time curves of tacrolimus in 10 healthy volunteers after oral administration of tacrolimus alone and coadministrations with St John's wort (SJW)[41]

貫葉連翹與Tac聯(lián)合使用發(fā)生代謝性相互作用的機(jī)制已基本明確，臨床應(yīng)避免兩者合用，如需合用時(shí)則必須調(diào)整增加Tac給藥劑量。

1.5 枳實(shí)、枳殼 枳實(shí)、枳殼為中醫(yī)臨床十分常用的二味理氣藥，應(yīng)用歷史悠久。枳實(shí)為蕓香科植物酸橙(CitrusaurantiumL)及其栽培變種或甜橙(CitrussinensisOsbeck)的干燥幼果。枳殼同為蕓香科植物酸橙及其栽培變種的干燥未成熟果實(shí)。二者性狀相近，功效相似。枳實(shí)和枳殼的主要化學(xué)成分有三大類：生物堿類(Alkaloids)、黃酮苷類(Flavon-oid glycosides)和揮發(fā)油類(Volatile oil)。二者化學(xué)成分主要區(qū)別不是種類差異，而是包含化學(xué)成分的質(zhì)量分?jǐn)?shù)差異[45]?，F(xiàn)代藥理研究表明，枳實(shí)和枳殼具有多重藥理作用，包括強(qiáng)心、升高血壓、抗休克、抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)胃腸平滑肌、興奮及抑制子宮、抗?jié)儭㈡?zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、中樞抑制和利尿等作用[46]。臨床常用于治療或預(yù)防胃脹、消化不良、食欲不振等胃腸道疾病。

Lin等[47]研究枳實(shí)、枳殼對(duì)Tac藥動(dòng)學(xué)作用并進(jìn)行了機(jī)制探討。6只SD大鼠單獨(dú)灌胃Tac(1.5 mg/kg)或聯(lián)合給予枳殼或枳實(shí)(2 g/kg)，考察枳殼、枳實(shí)對(duì)Tac藥動(dòng)學(xué)的影響。結(jié)果表明，枳殼對(duì)Tac藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(AUC、Cmax、Tmax)均無(wú)影響。而枳實(shí)顯著降低了Tac的AUC0-480[(2 485.4±964.2)ng/(min·ml) vs (696.2±182.5)ng/(min·ml)，P<0.05]和Cmax[(19.2±4.2)ng/ml vs (5.3±0.8)ng/ml]，P<0.05)，分別下降了72.4%和72.0%(見(jiàn)圖4)。考慮到枳實(shí)并不影響Tac的體內(nèi)代謝，其主要通過(guò)激活P-gp和/或CYP3A4活性，減少Tac的吸收，從而降低Tac的生物利用度。在LS180細(xì)胞的機(jī)制研究也證實(shí)枳實(shí)可增強(qiáng)腸道P-gp的外排活性。同樣，枳實(shí)可降低口服CsA的生物利用度，而枳殼對(duì)CsA藥動(dòng)學(xué)無(wú)影響[48]。

圖4 SD大鼠單獨(dú)灌胃Tac或聯(lián)合給予枳殼或枳實(shí)的藥-時(shí)曲線±s,n=6)[47]Fig.4 Blood concentration-time profiles of tacrolimus in 6 rats after oral administration of tacrolimus alone (1.5 mg/kg) and coadminist-rations with 2 g/kg of Zhi Ke or Zhi Shi decoctions[47]

因此，我們強(qiáng)烈建議在臨床應(yīng)用中避免聯(lián)合使用枳實(shí)與鈣調(diào)磷酸酶抑制藥(Tac、CsA)，以降低同種異體移植物排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

2 結(jié)語(yǔ)與展望

器官移植是終末期器官功能衰竭最有效的治療手段，中國(guó)每年約有1萬(wàn)例器官移植手術(shù)，累計(jì)移植量已超過(guò)10萬(wàn)例。有效抑制移植器官后免疫系統(tǒng)出現(xiàn)的各種排斥反應(yīng)是提高患者移植手術(shù)成功率的關(guān)鍵，因此免疫抑制治療是器官移植成功的基石，移植受者在器官移植后必須接受免疫抑制藥的治療[49]。Tac是一種強(qiáng)效、新型免疫抑制藥，以其為基礎(chǔ)的免疫抑制方案已成為實(shí)體器官移植(心肝腎)后一線基礎(chǔ)用藥方案。但Tac具有治療窗窄、生物利用度低、個(gè)體差異大等特點(diǎn)，聯(lián)用時(shí)易于發(fā)生藥物相互作用，增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)引起高度重視[50]。

中草藥是中國(guó)的傳統(tǒng)醫(yī)藥，近年來(lái)在國(guó)內(nèi)外應(yīng)用日趨廣泛，特別是常與化學(xué)藥聯(lián)合使用防治各種慢性疾病。由于中草藥常含有多種活性成分，與化學(xué)藥合用時(shí)，一方面可通過(guò)抑制或誘導(dǎo)藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體，在代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)環(huán)節(jié)發(fā)生相互作用；另一方面可發(fā)生配伍不當(dāng)?shù)葘?dǎo)致藥效學(xué)相互作用，從而使化學(xué)藥療效增強(qiáng)甚至產(chǎn)生毒副作用，或療效減弱甚至治療失敗[6,7]。其中對(duì)CYPs和P-gp的抑制或誘導(dǎo)作用是發(fā)生中草藥-化學(xué)藥相互作用的主要機(jī)制，因此研究中草藥及其活性成分的調(diào)節(jié)作用至關(guān)重要。

如前文所述，多項(xiàng)體內(nèi)、體外研究表明，移植患者臨床常用六種中藥及其主要有效成分可調(diào)節(jié)CYP3A或P-gp的活性和表達(dá)，顯著影響Tac的吸收或代謝，進(jìn)而影響其療效和毒副作用。生姜、北美黃連、五味子可顯著增加Tac的生物利用度(AUC)和血藥濃度；而貫葉連翹、枳實(shí)呈現(xiàn)相反作用；枳殼則無(wú)影響。但一些中草藥相互作用研究(如生姜、枳實(shí)、枳殼)僅在動(dòng)物體內(nèi)觀察，由于人體和動(dòng)物CYPs亞家族等存在差異，尚需進(jìn)一步在人體進(jìn)行相互作用及其機(jī)制探究。由于中草藥及其活性成分復(fù)雜，其對(duì)藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的作用機(jī)制更為復(fù)雜，因此有待深入研究中草藥及其有效成分對(duì)Tac藥動(dòng)學(xué)作用機(jī)制研究。

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[收稿2016-10-12 修回2016-11-21]

(編輯 許四平 劉格格)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.07.032

①本文為國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(No.81273591)、國(guó)家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目(No.81503161)和中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金(No.2014YGYL003，2012016YX2D050)。

萬(wàn) 景(1972年-)，女，主管藥師，主要從事臨床藥學(xué)方面的研究，E-mail:jingwan2015@163.com。

及指導(dǎo)教師：師少軍(1973年-)，男，碩士，教授，主任藥師，碩士生導(dǎo)師，主要從事臨床藥學(xué)和遺傳藥理學(xué)方面的研究，E-mail:sjshicn@163.com。

R969

A

1000-484X(2017)07-1106-06