ABIN蛋白家族結合泛素鏈與A20參與調控NF-κB的影響與意義①

陳 千 王森林 林 晨 李揚秋

(暨南大學微生物與免疫學系 廣東省分子免疫與抗體工程重點實驗室血液病研究所，廣州510632)

ABIN蛋白家族結合泛素鏈與A20參與調控NF-κB的影響與意義①

陳 千 王森林 林 晨 李揚秋②

(暨南大學微生物與免疫學系 廣東省分子免疫與抗體工程重點實驗室血液病研究所，廣州510632)

1 ABIN概述

ABIN蛋白家族包含ABIN1、ABIN2、ABIN3三種蛋白，這三種蛋白都顯示出有限的序列同源性：含有同源區(qū)域AHD1和泛素交聯(lián)區(qū)域UBAN(圖1)。

AHD1可介導ABIN蛋白與A20相結合，UBAN可介導ABIN與泛素相交聯(lián)，通過ABIN結合泛素、A20編輯泛素的方式來抑制NF-κB的活化，這體現(xiàn)出了ABIN蛋白家族的同一性。

在組織分布和抑制激活上，ABIN蛋白家族表現(xiàn)出明顯的差異性。ABIN1大量表達在活化的免疫組織和細胞上，與NF-κB亞型中的p105和p100相互作用，p105和p100具有抑制轉錄的作用，ABIN1通過A20編輯泛素或競爭泛素鏈來激活P105和P100，最終抑制NF-κB活化。ABIN2廣泛存在于鼠類動物和人類的組織或細胞系中，既能作用于p105和p100來抑制NF-κB活化，也能作用于p52和p50來激活NF-κB，與ABIN1相比，其作用較為復雜。ABIN3能被李斯特菌誘導產生，在體內不同器官組織，其表達量也顯著不同，其與ABIN1作用在NF-κB上的靶點類似，可抑制NF-κB活化。

ABIN蛋白，最初，研究人員通過對泛素進行酵母雙雜交篩選，發(fā)現(xiàn)ABIN1是一種泛素交聯(lián)蛋白。Wagner等[1]的研究中發(fā)現(xiàn)這些交聯(lián)蛋白的活性取決于泛素鏈的長度，泛素鏈越長，ABIN1蛋白的活性越大，且ABIN1蛋白不與單體泛素進行交聯(lián)，而是與至少由3個泛素基團所組成的多聚泛素鏈進行交聯(lián)。編碼人類ABIN1蛋白的基因是TNIP1，基因位于染色體5q32-33.1上，由18個外顯子構成。其遺傳物質mRNA可在活化的CD4+和CD8+等T淋巴細胞中呈現(xiàn)出高水平表達，這說明TNIP1基因在免疫系統(tǒng)組織細胞中廣泛表達，且T淋巴細胞的活化與ABIN1蛋白表達的正向調節(jié)有著緊密的聯(lián)系。ABIN1的cDNA克隆揭示了其有兩種亞型的ABIN1蛋白存在，即ABIN-1α和ABIN-1β。兩種亞型蛋白中不同外顯子的缺失或者堿基對的插入，都會形成不同的亞型轉錄產物，后者在正常人和白血病患者中表現(xiàn)出明顯的差異表達。一個有趣的現(xiàn)象是，在急性髓性白血病的藥物化療的時候，完整的ABIN1和ABIN-1α3蛋白的表達水平明顯降低，這提示治療急性髓性白血病的藥物會破壞某些作用靶點，達到NF-κB抑制效應。

ABIN2蛋白是一種在人類和鼠類中發(fā)現(xiàn)的一種分子量大約49 kD的蛋白，其與ABIN1不同的是，ABIN2蛋白在TNF、LPS、IFN-γ等刺激下，其表達量并不發(fā)生改變，這意味ABIN2不是依賴NF-κB調控表達的蛋白[2]。人類ABIN2基因位于染色體4p16.3上，包含6個外顯子，其與鼠類的基因定位和外顯子構成不一樣，但是與鼠類ABIN2相同的是，它們的cDNA都共同編碼一個分子量接近49 kD的蛋白，后者顯示出78%的氨基酸同源性。ABIN2定位在細胞質，在N端，包含有4個可能存在的螺旋卷曲區(qū)域，但是第195號氨基酸的缺失會使得ABIN2進入細胞核，這預示著N端可能參與ABIN2在細胞質的定位作用。ABIN3蛋白是最早發(fā)現(xiàn)在人類單核巨噬細胞感染李斯特菌時，被誘導產生的一種新蛋白。其與ABIN1相同的是，兩者都是參與NF-κB調控表達的蛋白。人類ABIN3基因位于染色體4q27上，編碼一個分子量接近39 kD的蛋白。與人類ABIN3蛋白類似的是，鼠類ABIN3蛋白也能經(jīng)由單核巨噬細胞受到IL-1、TNF和TLR等刺激這條途徑所產生。通過對3種人類ABIN蛋白進行全長度蛋白序列的比對分析發(fā)現(xiàn)，與ABIN2相比，ABIN3和ABIN1有更多的同源性，這是因為ABIN2缺乏AHD3區(qū)域，而后者在ABIN1和ABIN3中都普遍存在。對人體組織進行RNA印跡分析，顯示ABIN3蛋白mRNA在腦、肝、脾、肺、肌肉、皮膚等組織器官中呈現(xiàn)出高表達，在腎、骨髓呈現(xiàn)低表達，在心臟、唾液腺等多種腺體中無表達。

圖1 ABIN家族的結構性區(qū)域Fig.1 Structural domains of ABINsNote: Localization and sequence alignment of AHD and UBAN domains in ABIN-1,-2 and -3.

由此看來，ABIN蛋白家族各成員在組織內分布的特點可使其成為潛在的治療靶點，其在外源性抗原(如化療藥物、超抗原等)的刺激下，通過抑制或活化NF-κB信號通路的途徑，來對分布組織周圍的免疫細胞或器官產生不同形式的免疫調節(jié)，影響著機體免疫系統(tǒng)內環(huán)境的穩(wěn)定。

2 A20與機體的免疫調節(jié)

2.1 A20與泛素化修飾 A20(也稱為TNFAIP3)，是一種1990年首次在人類臍靜脈中發(fā)現(xiàn)的，由細胞因子誘導的蛋白。在體內，A20是一種有效的抗炎因子，能夠限制多個細胞內的信號級聯(lián)反應[3]。雖然最初A20被描述成一種能抑制TNF誘導的細胞凋亡的抑制劑，但后續(xù)大量研究表明，過度表達的A20能抑制不同刺激所引起的NF-κB信號的激活，這其中就涉及泛素化修飾。泛素化修飾是一種可逆的、能夠對蛋白質翻譯的產物進行修飾的過程，是NF-κB信號通路活化調節(jié)的最重要機制[4-7]。這一修飾過程參與細胞增殖、分化、轉錄調節(jié)、炎癥免疫等眾多生命活動的調控，與機體免疫調節(jié)與自身免疫耐受聯(lián)系緊密。Lu等[8]對小鼠進行靶向基因標記，敲除小鼠的A20基因，阻斷其編碼的A20蛋白介導的去泛素化效應后數(shù)周，發(fā)現(xiàn)喪失去泛素化能力的小鼠對TNF所引起的結腸炎表現(xiàn)出高敏感性，實驗進一步研究發(fā)現(xiàn)，這是由于A20能提高E3泛素連接酶的活性，后者能構筑k48泛素鏈，誘導NF-κB調節(jié)蛋白的泛素化，進而靶向降解調節(jié)蛋白，從而導致炎性轉錄蛋白的降解。而阻斷這一效應，則導致小鼠結腸炎加重。

Fuminori等[9]的研究證明A20蛋白C端的鋅指結構7(ZF7)能對多聚泛素鏈發(fā)揮特異性識別作用，以此來促進A20蛋白在TNF受體(TNFR)介導的NF-κB信號中的聚集，最終抑制NF-κB活化。Bosanac等[10]發(fā)現(xiàn)鋅指結構4(ZF4)能使得自身結合綁定E2泛素結合酶，并提高E3泛素連接酶的活性，這兩種酶能在A20促進受體交聯(lián)蛋白(RIP)的活化中發(fā)揮重要的作用，進而影響到NF-κB的活化。

2.2 A20與腫瘤免疫 與以往A20主要涉及的炎癥報道不同的是，近年越來越多的研究顯示A20在血液腫瘤中也存在表達水平低下的情況。Yang等[11]在多例彌漫大B型淋巴瘤患者的血液細胞中，檢測到A20的轉錄和翻譯水平均比正常成年人低下。實驗利用佛波酯/離子霉素(PMA/IO)刺激彌漫大B淋巴瘤后，利用PCR和Western blot技術發(fā)現(xiàn)PMA/IO能顯著上調A20的轉錄和翻譯水平，流式細胞術檢測凋亡后發(fā)現(xiàn)，彌漫大B型淋巴瘤細胞在PMA/IO的誘導下發(fā)生凋亡。Kato等[12]對淋巴細胞腫瘤患者的基因樣本進行高通量基因芯片分析后發(fā)現(xiàn)，患者基因樣本中A20存在缺失或者失活等特點。由于A20能通過負反饋抑制NF-κB的活化，因此，在多種血液腫瘤中A20失活或下調的情況與NF-κB通路的活化有關，而上調A20的表達，能促進腫瘤細胞的凋亡。目前的研究認為，在T細胞白血病和B細胞淋巴瘤中，A20是作為一個腫瘤抑制因子發(fā)揮作用的[13-15]。如果能以A20為治療靶點，開發(fā)針對上調A20的化療藥物，將對淋巴系統(tǒng)腫瘤的治療起到積極的推動作用。

3 A20協(xié)同ABIN蛋白對NF-κB信號的調控

A20通過兩種信號通路來協(xié)助ABIN蛋白抑制NK-κB的激活。在通路1中(如圖2)ABIN蛋白扮演一個適配器(adaptor)蛋白的形象，偶聯(lián)A20到一個活躍的、多聚泛素化的NF-κB調節(jié)蛋白身上， 例如NEMO。模型進一步闡明，ABIN蛋白能促進提高A20作為水解酶和E3連接酶的活性，且與多聚泛素化NF-κB調節(jié)蛋白結合后，A20隨即發(fā)揮其水解酶的特性，介導K63連接的多聚泛素鏈斷裂，導致K63的去泛素化，最終使NF-κB調節(jié)蛋白失活，NF-κB受到抑制。在通路2中，A20發(fā)揮E3連接酶的特性來構筑K48相連的多聚泛素鏈，后者與以NEMO為代表的NF-κB調節(jié)蛋白相結合形成K48泛素化NEMO，K48泛素化NEMO再與蛋白酶體相結合最終導致NEMO的降解，抑制NF-κB活化?？傊?，對于NK-κB調節(jié)蛋白來說，K63連接的泛素自發(fā)斷裂和K48連接的泛素被蛋白酶體標記進而降解這兩種途徑，其結果都導致NK-κB轉錄因子受到抑制。

綜上所述，在抑制NF-κB信號通路活化的進程中，A20扮演效應器的角色，類似免疫細胞中的CD8+T細胞，發(fā)揮殺傷效應，而ABIN蛋白家族則以適配器的形式，類似CD4+T細胞，其發(fā)揮的輔助作用，可介導A20對泛素化蛋白發(fā)揮水解效應，參與抑制NF-κB通路的激活狀態(tài)。

4 ABIN蛋白家族在調控NF-κB信號表達中的影響

4.1 ABIN1蛋白的對NF-κB的調控機制 在經(jīng)典的受體-轉換器(adaptors)-接頭分子(TRAFs)-IKK的NF-κB激活途徑中，IKK激活后，導致NF-κB抑制因子(IκB)被降解釋放出NF-κB，最終進入細胞核內啟動相關炎癥細胞因子的表達。在這個過程中，泛素化鏈與轉換器或接頭分子相結合，通過泛素化酶的作用，對轉換器和接頭分子進行泛素化修飾，通過激活轉化生長因子激酶(TAK1)來調節(jié)IKK的活化。最近的研究發(fā)現(xiàn)ABIN1蛋白在調節(jié)NK-κB信號，維持免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，其能參與到與A20調控相關的NF-κB作用靶點中去，在結合泛素鏈和A20這兩者中發(fā)揮重要作用。Callahan等[16]在牛皮癬患者身上發(fā)現(xiàn)，Tnip1基因編碼的ABIN1是一種能與泛素廣泛結合的蛋白，通過AHD1區(qū)域(ABIN和A20共表達區(qū)域)的作用與A20相結合，后者通過介導去泛素化效應阻斷IKK上游激活分子MyD88與泛素鏈相結合，抑制IKK的活化，阻礙NF-κB激活。研究顯示，除了NF-κB外，在JNK、ERK、p38MAPK等多種促炎信號通路中，ABIN1也表現(xiàn)出重要的抑制效應。另外ABIN1和NEMO(即IKK-γ)共表達的能與NF-κB調節(jié)蛋白相結合的區(qū)域(UBAN)，能特異性的介導ABIN1與相應泛素化的調節(jié)蛋白相結合，抑制NF-κB不同亞基的活化。最后除了AHDs和UBAN區(qū)域能各自發(fā)揮抑制NK-κB轉錄因子的作用外，ABIN1蛋白也能競爭NEMO羧基末端的結合區(qū)域(NBD)，發(fā)揮其在NK-κB上的抑制作用[17，18]。

圖2 A20結合ABIN蛋白抑制效應機制Fig.2 Inhibitory effect mechanism of A20 and ABIN protein

事實上，ABIN1蛋白也能與多聚泛素鏈相結合，競爭IL-1受體相關激酶1(IRAK1)、受體交互蛋白(RIP)等NF-κB調節(jié)蛋白與后者相結合，進而影響NK-κB的活性(表1)。ABIN1蛋白和NEMO蛋白共表達的調節(jié)蛋白結合區(qū)域(UBAN)保守氨基酸的突變，能削弱ABIN1蛋白和這些多聚泛素化蛋白的交聯(lián)作用[19，20]。同樣地，ABIN1蛋白單獨表達的泛素結合區(qū)域(NBD)突變后不能夠減弱TNF誘導NF-κB活性的能力[21]。這說明，ABIN1抑制NF-κB活化的能力既可以通過與NEMO的泛素聯(lián)合區(qū)域UBAN，也能通過自身的泛素結合區(qū)域(NBD)發(fā)揮作用。

4.2 ABIN2蛋白的對NF-κB的調控機制 ABIN2蛋白是一種NF-κB基因表達的負向調控者，其與ABIN1蛋白類似，能與A20相結合，作用于NEMO，抑制IL-1R等誘導的NF-κB激活，表現(xiàn)出干預NF-κB下游游信號的能力。另外，ABIN2的過表達能抑制EGF誘導的NF-κB激活，并且也表現(xiàn)出干預NF-κB上游信號蛋白的能力： 通過與A20相結合，后者抑制RIP1、IRAK1等NF-κB調節(jié)蛋白與接頭分子TRAF2或TRAF5(泛素連接酶)相結合，通過抑制調節(jié)蛋白的泛素化來抑制NF-κB的活化。在Liu等[22]的研究顯示，通過缺失定位法(deletion mapping)，發(fā)現(xiàn)一個含50個氨基酸大小的片段在ABIN2與IKKγ(NEMO)結合的過程中發(fā)揮重要作用，且RIP也有類似于ABIN2的氨基酸殘余領域。當ABIN2在細胞中過表達時，會與IKKγ綁定在一起，競爭受體交聯(lián)蛋白(RIP)結合IKKγ的位點，阻礙RIP和IKKγ之間的聯(lián)系，也就大大削減其介導NK-κB激活的能力。

表1 與ABIN1相交蛋白的交聯(lián)區(qū)域

Tab.1 Region of protein that intersects ABIN1

CrossingproteinCross-linkingregionInfluenceofcrosslinkingA20AHD-1Cross-linkingwithNF-κBcranscriptionfac-torsNEMONBDInhibitionofNF-κBtranscriptionfactorsRIP-1UBANRegulationofDISC,controlcellapoptosisTRAF-1UBANInhibitTLR/MyD88signalNF-κB(p105)AHD-2InhibitionofNF-κBtranscriptionfacors

Note：AHD1.ABIN homology region 1;AHD2.ABIN homology region 2;NBD.NEMO binding region;Ubiquitin binding region of UBAN.ABIN and NEMO protein;TRAF1.TNF receptor related factor 1.

但也有研究顯示，ABIN2蛋白也能促進NK-κB信號的激活。Leotoing等[23]通過體外激酶試驗測定IKKα的活性，發(fā)現(xiàn)在缺乏ABIN2的時候，檢測到對IκBα起作用的IKKα激酶活性非常微弱，這顯示ABIN2能夠強化IKKα介導的NF-κB的活性，在NF-κB激活轉錄中發(fā)揮積極的調控作用。實驗進一步發(fā)現(xiàn)，ABIN-2也能極大增強IKKα自身磷酸化。通過Western blot實驗發(fā)現(xiàn)，ABIN-2不僅能顯著增加體內IκBα磷酸化絲氨酸32和絲氨酸36的含量，還能增強IKKα的磷酸化。上述實驗結果表明ABIN-2能誘導體內IKKα自身磷酸化，提高激酶活性，最終促進NF-κB的活化。不過，研究也發(fā)現(xiàn)當ABIN2蛋白缺乏時，脂多糖(LPS)和B與T淋巴細胞受體誘導NF-κB信號激活并不受到影響。

由此，提示ABIN2蛋白對NF-κB抑制因子的激酶(IKK)的各個亞基有不同的調控作用，該作用究竟如何直接影響到NF-κB的活化仍需要深入研究。

4.3 ABIN3蛋白的對NF-κB的調控機制 對人類ABIN3蛋白mRNA啟動子進行的分析顯示，ABIN3能在脂多糖(LPS)和TNF誘導NF-κB活化的途徑中大量表達。這揭示，ABIN3蛋白表達可能參與NF-κB的調控。與ABIN其他家族蛋白相似，人類ABIN3也能結合A20并通過后者來編輯泛素鏈，來達到抑制TNFR1、IL-1R等受體介導的NF-κB激活，但對IKK-β介導的NF-κB激活產生不了作用[1,24]。

另有研究發(fā)現(xiàn)，ABIN3在小鼠與人類中對NK-κB所發(fā)揮的調控作用截然相反。通過對小鼠和人的ABIN3基因進行大量擴增，進行序列分析后發(fā)現(xiàn)，小鼠中缺乏完整的ABIN同源區(qū)域，由于ABIN蛋白家族共用AHD區(qū)域，因此聯(lián)合圖1和表2可以得出ABIN3與A20結合的區(qū)域是AHD1，與NF-κB結合的區(qū)域是AHD2。因此，通過ABIN3與NF-κB相結合后，A20能發(fā)揮去泛素化效應抑制NF-κB活化。因此鼠類ABIN3蛋白缺失AHD2區(qū)域，就不能與ABIN3蛋白的AHD2位點進行結合，故對NF-κB的激活產生不了抑制效應。 然而在人類中，ABIN3卻能夠抑制Toll樣受體(TLR)、TNF信號誘導的NF-κB活性，其調控的機制是：首先，人類ABIN3蛋白具有能結合NF-κB的AHD2區(qū)域，后者能與NF-κB上的相應位點進行結合，來抑制NF-κB的活化。其次，ABIN3蛋白能在單核細胞中強制表達，通過抑制IκBα細胞質的降解，進而抑制NF-κB的激活。

與AHD2區(qū)域在正常小鼠ABIN3中缺失的相似性研究發(fā)現(xiàn)，AHD3區(qū)域在正常人類ABIN2中也存在缺失現(xiàn)象。對這些缺失區(qū)域的研究目前還比較少，究竟其在疾病的易感性方面，在基因層面所發(fā)揮的作用有多大，還是一個待解決的問題。

除了NEMO外，其他NF-κB調節(jié)蛋白例如RIP(受體蛋白)也都能在TNF受體1(TNFR1)的介導下與K63泛素化鏈相結合后，A20能抑制RIP與K63之間的結合，從而終止TNFR1介導的NF-κB下游的信號通路。因此，進一步探尋A20與NF-κB調節(jié)蛋白的關系，或許能為ABIN抑制NF-κB提供新的理論依據(jù)。

5 結語

ABIN蛋白家族是一類能獨立或協(xié)同A20發(fā)揮NF-κB抑制效應的蛋白質，其各成員的同一性和異質性使其慢慢成為NF-κB信號研究方向的熱點。但是，在現(xiàn)今對NF-κB展開的研究中，ABIN所占的權重還很小，在不同物種以及如何影響IKK各亞基等有關機制的理論研究中，所達到的深度還不夠，還需要更深層次的研究。因此，進一步開展有關ABIN對NF-κB調控機制的研究，將對建立以ABIN為作用靶點的治療策略起到推動作用。

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[收稿2016-08-24 修回2016-10-13]

(編輯 張曉舟)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.07.031

①本文為國家自然科學基金(81270604、81570143)、國家自然科學基金重大研究計劃項目(培育項目)(91129720)、廣州市科技計劃項目(201510010211)和中央高校基本科研業(yè)務費專項資金資助(21616108)。

陳 千(1991年-)，男，在讀碩士，主要從事白血病的腫瘤免疫學研究，E-mail：gxx859123@126.com。

R392.12

A

1000-484X(2017)07-1101-05

②通訊作者，E-mail：tlinc@jnu.edu.cn。