唑來膦酸鈉對(duì)高轉(zhuǎn)換患者椎體成形術(shù)后椎體再骨折發(fā)生率影響因素的相關(guān)性分析

吳鵬 王博 劉康 史曉林*

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江 杭州 310053 2.浙江省新華醫(yī)院，浙江 杭州 310005

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是以骨量低下、骨微結(jié)構(gòu)損壞而導(dǎo)致骨脆性增加、易發(fā)生骨折的全身性骨代謝疾病。骨質(zhì)疏松最早影響骨松質(zhì)的結(jié)構(gòu)，使骨小梁變細(xì)、變??；椎體大部分是由骨松質(zhì)組成，椎體壓縮性骨折是骨質(zhì)疏松的嚴(yán)重并發(fā)癥，保守治療會(huì)引起患者急慢性腰背部疼痛，身高變矮、駝背等[1]；椎體成形術(shù)是保守治療療效欠佳的骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折的常用微創(chuàng)手術(shù)方法，是安全有效的[2]；其20世紀(jì)80年代首先由法國(guó)醫(yī)師Galibertb[3]報(bào)道，后越來越廣泛應(yīng)用到各種原因引起的椎體壓縮性骨折[4]。然而隨著椎體成形術(shù)在臨床上的廣泛應(yīng)用，術(shù)后再發(fā)骨折的問題出現(xiàn)，骨折率甚至可達(dá)10%以上[5,6]，引起骨科界的關(guān)注。唑來膦酸能抑制破骨細(xì)胞的活性、抑制骨的吸收，阻止骨量丟失，對(duì)椎體成形術(shù)后降低椎體再骨折療效如何呢？筆者研究應(yīng)用雙膦酸鹽——唑來膦酸鈉藥物干預(yù)骨質(zhì)疏松性骨折椎體成形術(shù)后再骨折發(fā)生狀況，并探討再骨折發(fā)生的可能成因及其相關(guān)影響因素的分析。

1 材料和方法

1.1 臨床資料

1.1.1病例來源：本研究選取2012年7月至2014年10月在我院行PKP的282名女性骨質(zhì)疏松骨折患者，完成統(tǒng)計(jì)270名，年齡56～70歲，中位數(shù)64歲。治療組為術(shù)后在抗骨質(zhì)疏松基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上再應(yīng)用唑來膦酸鈉治療患者155例，中位數(shù)65歲，其中連續(xù)2年使用唑來膦酸鈉者64例為治療A組，中位數(shù)64歲；僅在第1年使用唑來膦酸鈉者為治療B組，中位數(shù)65歲；術(shù)后只采用抗骨質(zhì)疏松基礎(chǔ)治療者115例，中位數(shù)63歲，為對(duì)照組。兩治療組與對(duì)照組年齡比例經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn)：①女性；②年齡50～70歲；③絕經(jīng)時(shí)間≥1年；④患者有胸腰背疼痛病史，T值≤-2.5，符合骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑤經(jīng)核磁共振明確診斷為骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折[7]。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)骨量有影響的其他系統(tǒng)疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[8]、糖尿病[9]、卵巢切除術(shù)后[10]、甲狀腺[11]疾病等；以及服用激素治療者。②不能配合治療觀察者，如患有精神病、老年性癡呆、聾啞等。

1.1.4脫落標(biāo)準(zhǔn)：調(diào)查期間使用其他抗骨質(zhì)疏松藥物，如其他雙膦酸鹽、雌激素、降鈣素等；因疼痛而長(zhǎng)期服用消炎止痛藥物；椎體成形術(shù)后出現(xiàn)骨水泥泄露[12,13]；觀察期間因再發(fā)骨折而行椎體成形術(shù)治療者。

1.2 調(diào)查方法

術(shù)前3 d行骨密度測(cè)定、抽血檢測(cè)β-膠原特殊序列(β-CTx)和總Ⅰ型膠原氨基酸延長(zhǎng)肽(t-P1NP)、術(shù)后1周評(píng)估VAS評(píng)分及生活質(zhì)量SF-36評(píng)分；術(shù)后1年、2年回訪記錄患者唑來膦酸鈉使用次數(shù)及再發(fā)椎體骨折情況，并再次行骨密度測(cè)定、骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)檢驗(yàn)、疼痛VAS、SF-36評(píng)估。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

骨質(zhì)疏松行椎體再骨折判定標(biāo)準(zhǔn)：輕微外力級(jí)可出現(xiàn)局部疼痛明顯，活動(dòng)受限，休息及保守治療癥狀不能緩解者，經(jīng)X線、CT、MRI證實(shí)有新發(fā)骨折；骨密度由我院雙能X線骨密度度測(cè)量；骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)由杭州迪安醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清所得，女性參考標(biāo)準(zhǔn): t-PINP絕經(jīng)前<58.59ng/mL，絕經(jīng)后<73.87 ng/mL，β-CTx 絕經(jīng)前<0.573 pg/mL，絕經(jīng)后<1.008 pg/mL；疼痛評(píng)分采用VAS評(píng)分，分0～10共11等級(jí)，0級(jí)表示無痛，4級(jí)是疼痛但不影響睡眠，7級(jí)是疼痛影響睡眠，10級(jí)劇痛無法忍受；生活質(zhì)量采用SF-36評(píng)分，共11個(gè)維度，36項(xiàng)，每項(xiàng)由0～5分計(jì)算。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

本研究從再骨折發(fā)生、骨密度、骨代謝轉(zhuǎn)換率、疼痛、生活質(zhì)量4個(gè)不同方面來評(píng)估椎體成形術(shù)后使用唑來膦酸鈉的療效。

2.1 再骨折發(fā)生

使用唑來膦酸鈉治療組及VD、Ca基礎(chǔ)治療對(duì)照組術(shù)后再骨折情況見如下表1。

表1 術(shù)后再骨折發(fā)生情況Table 1 The rate of fracture recurrent after operation

1年內(nèi)，治療A組骨折率9.38%，治療B組骨折率8.79%，經(jīng)卡方試驗(yàn)分析，P>0.05；兩治療組與對(duì)照組比較，均能降低骨折發(fā)生，經(jīng)卡方試驗(yàn)分析，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05。1～2年間，治療A組與B組比較，更能降低骨折發(fā)生，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療B組與對(duì)照組比較，能降低骨折發(fā)生，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05。組內(nèi)自身比較，治療A組第2年較第1年更可降低骨折發(fā)生，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05。

2.2 骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)

t-PINP、β-CTx是骨細(xì)胞的代謝產(chǎn)物，t-PINP是成骨細(xì)胞活性的特異標(biāo)記物，β-CTx是破骨細(xì)胞活性的特異標(biāo)記物。使用唑來膦酸鈉治療組及VD、Ca基礎(chǔ)治療組術(shù)后骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)變化見如下表2。

表2 骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)Table 2 Marker of bone turnover

椎體成形術(shù)前3天各組檢驗(yàn)數(shù)據(jù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05。1年后治療A組、治療B組t-PINP值均升高，無明顯差異，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05，對(duì)照組t-PINP值降低，治療組與對(duì)照組比較，亦無顯著差異，P>0.05；治療A組與治療B組β-CTx值均降低，無顯著差異，P>0.05；對(duì)照組β-CTx值升高，兩治療組與對(duì)照組比較，差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05；

2年后，治療A組、治療B組t-PINP值均升高，無明顯差異，P>0.05，對(duì)照組t-PINP值降低，治療組與對(duì)照組比較，亦無顯著差異，P>0.05；治療A組與治療B組比較，β-CTx降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05；對(duì)照組β-CTx值升高，治療B組與對(duì)照組比較，差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05；組內(nèi)自身對(duì)照，治療A組1年內(nèi)與1～2年間比較，β-CTx降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05，治療B組1年內(nèi)與1～2年間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 骨密度

唑來膦酸鈉治療組及VD、Ca基礎(chǔ)治療組術(shù)后骨密度T值變化見如下表3。

表3 骨密度T值變化Table 3 Chang of T score of bone mineral density

術(shù)前3 d各組骨密度值無明顯差異，經(jīng)T檢驗(yàn)分析，P>0.05；1年后，治療A組骨密度值提高1.61%，治療B組提高1.29%，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05；對(duì)照組骨密度值提高0.32%，與治療A、B組比較，差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；2年后，治療A組骨密度值提高3.53%，治療B組骨密度值提高1.61%，對(duì)照組骨密度值提高0.64%，治療A組與治療B 組、治療B組與對(duì)照組比較，差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。組內(nèi)自身比較，治療A組、治療B組1年內(nèi)與1～2年間差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 疼痛VAS評(píng)分

使用唑來膦酸鈉治療組及VD、Ca基礎(chǔ)治療對(duì)照組術(shù)后疼痛情況見如下表4。

表4 疼痛VAS評(píng)分Table 4 VAS score on Pain

術(shù)后1周，各組疼痛VAS評(píng)分無明顯差異，經(jīng)T檢驗(yàn)分析，P>0.05；1年后，治療A組疼痛VAS評(píng)分減低21.57%，治療B組減低23.08%，對(duì)照組減低11.54%，治療組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05；兩治療組與對(duì)照組比較，差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均有P<0.05；2年后，治療A組疼痛評(píng)分減低39.22%，治療B組減低28.85%，對(duì)照組減低17.31%，治療A組與治療B組比較，可更顯著降低疼痛，P<0.05；治療B組與對(duì)照組比較，差異也存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05。

2.5 生活質(zhì)量SF-36評(píng)分

使用唑來膦酸鈉治療組及VD、Ca基礎(chǔ)治療對(duì)照組術(shù)后生活質(zhì)量情況見下表5。

表5 生活質(zhì)量 SF-36評(píng)分Table 5 SF-36 score on living quality

術(shù)后1周，各組生活質(zhì)量 SF-36評(píng)分無明顯差異，經(jīng)T檢驗(yàn)分析，P>0.05；1年后，治療A組生活質(zhì)量評(píng)分提高3.667%，治療B組提高3.96%，對(duì)照組提高0.31%，治療組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05；兩治療組與對(duì)照組比較，差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05；2年后，治療A組生活質(zhì)量評(píng)分提高8.06%，治療B組提高3.96%，對(duì)照組骨提高1.25%，治療A組較治療B組比較，可更顯著提高生活質(zhì)量評(píng)分，P<0.05；治療B組與對(duì)照組比較也存在顯著差異，P<0.05。

3 討論

據(jù)世界流行病學(xué)調(diào)查，世界有近2億人患骨質(zhì)疏松，居各種多發(fā)病、常見病的第7位。絕經(jīng)后婦女由于雌激素的缺乏及老年人群代謝緩慢更易發(fā)生骨質(zhì)疏松癥。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每3秒發(fā)生1次骨質(zhì)疏松性骨折[14]。骨折后疼痛并伴功能受限嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量，生活能力的減退不僅會(huì)加速機(jī)體退化、加重骨質(zhì)疏松，而且在精神情緒方面帶來諸多消極的影響，如焦慮、抑郁等精神疾病，破壞人與人之間的正常關(guān)系及社會(huì)角色[15]；同時(shí)給家庭和國(guó)家醫(yī)療保健預(yù)算增加負(fù)擔(dān)[16]。保守治療需要患者長(zhǎng)期臥床休息，限制了正常的生命活動(dòng)及肢體的生理功能，減弱骨代謝的活性，加重骨質(zhì)疏松程度；且肺炎、褥瘡、焦慮等疾病發(fā)生率大大提升，存在諸多不利因素。在臨床中，保守治療因眾多風(fēng)險(xiǎn)因素不受推崇。手術(shù)治療常選用微創(chuàng)的椎體成形術(shù)，是一種耐受、時(shí)間短、療效顯著的微創(chuàng)手術(shù)治療方案，術(shù)后能迅速減輕患者疼痛，及早恢復(fù)肢體生理功能活動(dòng)。有學(xué)者研究，椎體成形術(shù)后3 d即可明顯緩解疼痛、提高生活質(zhì)量。另有不少學(xué)者認(rèn)為椎體成形術(shù)后患者病椎高度滿意，疼痛緩解。在臨床中，骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折更多選擇椎體成形術(shù)進(jìn)行治療。

椎體成形術(shù)可以解決現(xiàn)有骨質(zhì)疏松性椎體骨折的問題，但術(shù)后椎體再發(fā)骨折的問題一直困擾著骨科界。再次行椎體成形術(shù)固然可以，但這樣會(huì)增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。研究預(yù)防椎體成形術(shù)椎體再發(fā)骨折，許多學(xué)者得出不同結(jié)論。李智斐等[17]對(duì)264例行椎體成形術(shù)病例回顧性分析后認(rèn)為，骨水泥滲漏與PVP后再發(fā)骨折無明顯相關(guān)性，骨質(zhì)疏松可能是引發(fā)椎體成形術(shù)后再骨折的一個(gè)主要因素。張志剛[18]選擇骨轉(zhuǎn)換抑制藥和中成藥聯(lián)合干預(yù)，6個(gè)月后骨密度顯著提高，骨折率未見明顯降低，需要更長(zhǎng)時(shí)間的臨床觀察進(jìn)一步研究。膦酸鹽在體內(nèi)對(duì)羥基磷灰石有高度的親和性，能選擇性的迅速和骨礦物質(zhì)結(jié)合，直接、間接地抑制骨的吸收，阻止骨量丟失。直接性表現(xiàn)為雙膦酸鹽進(jìn)入破骨細(xì)胞后間接阻斷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制破骨細(xì)胞前體向骨骼表面游走和募集，最終抑制破骨細(xì)胞的分化、增殖和成熟；對(duì)成熟的破骨細(xì)胞，雙膦酸鹽可誘導(dǎo)其凋亡，失去黏附能力。間接性表現(xiàn)為雙膦酸鹽作用于成骨細(xì)胞，抑制其分泌破骨細(xì)胞刺激因子或是促進(jìn)其分泌成骨細(xì)胞抑制因子，從而抑制骨的吸收。雙膦酸鹽與骨有高度的親和力，抑制破骨細(xì)胞對(duì)骨小梁的溶解和破壞。雙膦酸鹽能抑制破骨細(xì)胞的活動(dòng)、增加骨強(qiáng)度、減少骨量丟失。

本研究中，筆者觀察270例行椎體成形術(shù)女性患者2年內(nèi)不同組間再骨折發(fā)生率、骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)、骨密度、疼痛、生活質(zhì)量的變化差異，探索唑來膦酸鈉能否降低術(shù)后再骨折發(fā)生及再骨折發(fā)生與骨密度、骨轉(zhuǎn)換等的關(guān)系。椎體成形術(shù)后應(yīng)用唑來膦酸鈉治療后骨折再發(fā)生明顯降低，骨密度提升，骨轉(zhuǎn)換率下降，這可能與唑來膦酸鈉獨(dú)特的雙氮咪唑環(huán)側(cè)鏈, 使其可以與骨表面牢固結(jié)合，很少脫落, 并強(qiáng)效抗骨吸收有關(guān)聯(lián)；而在連續(xù)使用后，這種結(jié)合能力持續(xù)性更強(qiáng)，在第2年有邊際效應(yīng)，使得再骨折顯著降低、骨密度顯著提升、骨轉(zhuǎn)換率顯著下降。另外，再骨折發(fā)生率、骨密度、骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)與疼痛、生活質(zhì)量改善的時(shí)間上有很大相關(guān)性，這可能是應(yīng)用唑來膦酸鈉治療后通過提升骨密度、降低骨轉(zhuǎn)換率而降低椎體再骨折的發(fā)生，減少骨量丟失緩解疼痛，從而逐步提高生活質(zhì)量。唑來膦酸鈉可降低骨折發(fā)生、提高骨密度、降低骨轉(zhuǎn)換、緩解疼痛、提高生活質(zhì)量，連續(xù)使用療效更佳；而術(shù)后更長(zhǎng)時(shí)間的干預(yù)有效性及安全性，還需臨床更多的隨訪觀察。