外源性胰島素在老年2型糖尿病患者骨質(zhì)疏松治療中的作用

徐蓉 丘凌 汪思陽 曲毅

上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院老年病科,上海 200031

隨著社會老齡化加劇，糖尿病、骨質(zhì)疏松癥成為老年人群常見的代謝性疾病，由于骨質(zhì)疏松易致疼痛和病理性骨折[1]，使患者的治療和康復(fù)更加困難，因而不斷探索和研究2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松的發(fā)病機制，對臨床診療工作具有重要意義。研究表明，糖尿病胰島素缺乏和高血糖均可損害骨形成[2]。胰島素可通過多種途徑使骨鈣素與骨膠原合成增加，還能與PTH協(xié)同調(diào)節(jié)1-a羥化酶活性．促進1,25二羥D3[l,25-(OH)2D3]的合成[3]。然而，2型糖尿病患者存在胰島素相對不足或胰島素敏感性降低，其促進l,25-(OH)2D3合成和分泌骨鈣素作用降低[4]，從而抑制成骨細胞活性，是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的主要機制之一。動物實驗發(fā)現(xiàn)，減少小鼠成骨細胞上胰島素受體可使成骨細胞數(shù)目和骨膠原合成減少，導(dǎo)致骨質(zhì)減少30%[5]。另一方面，糖尿病患者胰島素分泌減少，降低了骨膠原的合成及成骨細胞數(shù)量，使骨基質(zhì)分解增加，鈣鹽減少[6]，形成骨質(zhì)疏松。

本研究旨在觀察2型糖尿病患者在相同骨質(zhì)疏松治療方案中，胰島素降血糖組與口服降糖藥治療組相比較，其骨代謝、骨密度(bone mineral density，BMD)是否受益更大。

1 材料和方法

1.1 一般資料

收集2013年8月至2015年8月來本院就診的2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者98例(男性57例，女性41例)。平均年齡74.0±5.3歲，其空腹血糖(fasting blood-gloucose， FPG)均大于7.0mmoL/L，糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbAlc)6.5%～8.0%，體重指數(shù)(body mass index，BMI)21.2～29.4 kg/m2。納入標準①按2007年ADA糖尿病診斷標準確,診為2型糖尿病；②根據(jù)WH0推薦的根據(jù)骨密度測量的T值制定的診斷標準，T值<-2.5 SD為骨質(zhì)疏松。排除標準：①1型糖尿病患者；②急性并發(fā)癥如糖尿病酮癥、高滲綜合征等；③嚴重肝、腎功能損害者(血漿ALT水平>正常上限的3倍，血漿肌酐水平 ≥178μmol/L)；④腫瘤、甲亢、甲旁亢或長期服用激素類藥物患者。

1.2 方法

1.2.1研究者治療分組：98例患者以簡單數(shù)字法隨機分為2組(每組49人)：A組：阿侖膦酸鈉、維D3片聯(lián)合胰島素(諾和靈30R)治療組(男性29例，女性20例)；B組：阿侖膦酸鈉、維D3片聯(lián)合口服降糖藥物(亞莫利)組(男性28例，女性21例)。入組當日即簽署告知書，并測定患者靜脈FPG、HbAlc、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，AKP)、N端骨鈣素(N-MID osteocalcin,N-MID)、25(OH)D2+D3、血鈣(calcium, Ca)、BMI及BMD。

1.2.2研究者具體治療方案：骨質(zhì)疏松治療：兩組均給予阿侖膦酸鈉、維D3片70 mg/周口服。每周固定一天清晨，空腹以溫水100 mL送服。碳酸鈣600 mg/d，睡前口服。降血糖治療：A組患者早、晚餐前給予中長效胰島素諾和靈30R皮下注射，劑量24～80U/d；B組患者給予磺脲類胰島素促泌劑亞莫利 2～4 mg/d，早餐前口服。記錄2組患者治療第12周、24周及52周后的FPG、HbAlc、AKP、N-MID、25(OH)D2+D3、血Ca、BMI及BMD。因老年患者多伴腰椎骨質(zhì)增生，故以左側(cè)股骨頸骨密度值為基準。

1.2.3儀器檢測方法：采用美國LUNAR公司DPX-LBMD雙能X線骨密度儀(精確度5%，變異系數(shù)3%)。抽取患者空腹血清，采用LC-MS/MS法，以25羥基維生素D2-氘3和25羥基維生素D3-氘6為內(nèi)標測定25(OH)D2和25(OH)D3，經(jīng)過色譜分離、質(zhì)譜分析，結(jié)果數(shù)據(jù)由Analyst 1.5軟件采集，然后作定量分析處理；記錄25羥基維生素D3和內(nèi)標以及25羥基維生素D2和內(nèi)標的峰面積的比值對相應(yīng)樣品的濃度值進行加權(quán)(1/X)線性回歸，采用標準曲線法推出未知血樣在線性范圍內(nèi)的濃度值。低、中、高濃度質(zhì)控的準確度在85%～115%范圍，CV<15%。采集靜脈血用全自動生化儀測定FBG、血Ca、ALP。N-MID用羅氏診斷產(chǎn)品電化學(xué)發(fā)光法，Roche cobase411分析儀。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 2組患者基本情況比較(表1)

兩組在年齡(age)、身高(height)、體重(kg)、BMI、病程(course)、HbAlc及BMD等指標基線水平差別無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 治療12周后兩組各項指標的比較(表2)

兩組患者治療第12周后FPG及HbAlc較治療前顯著下降(P<0.05)；BMI、血Ca、25(OH)D2+D3、AKP及BMD輕度上升，與治療前相比無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)； N-MID輕度下降，與治療前相比無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。兩組間患者治療后各指標相比無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。

項目(Group/Index)A組(A Group)N=49B組(B Group) N=49年齡(歲)age(year)74.2±6.272.8±6.8病程(年)course(year)7.8±2.18.0±2.0身高(厘米)height(cm)162.9±10.5161.6±11.5體重(kg)Weight(kg)68.2±6.369.4±6.1體重指數(shù)(kg/m2)BMI(kg/m2)24.9±3.625.2±3.3糖化血紅蛋白(%)HbA1c(%)7.3±0.87.2±0.7骨密度(g/cm2)BMD (g/cm2)0.694±0.1020.689±0.103

2.3 治療24周后兩組各項指標的比較(表3)

兩組患者治療第24周后FPG及HbAlC較治療前顯著下降(P<0.05)；血鈣(Ca)、AKP輕度上升，與治療前相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P>0.05)； N-MID輕度下降，與治療前相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。A組的25(OH)D2+D3、BMI及BMD較治療前顯著增加(P<0.05)，較B組治療后結(jié)果差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。B組的BMI、25(OH)D2+D3、BMD較治療前輕度上升，與治療前相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P>0.05)。

2.4 治療52周后兩組各項指標的比較(表4)

兩組患者治療第52周后FPG及HbAlC較治療前顯著下降(P<0.05)； AKP輕度上升，與治療前相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P>0.05)； N-MID輕度下降，與治療前相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P>0.05)。A組的BMI及血鈣(Ca)較治療前顯著增加(P<0.05)；25(OH)D2+D3、BMD 也較治療前顯著增加(P<0.01)。B組的25(OH)D2+D3、血鈣(Ca)及BMD較治療前顯著增加(P<0.05)； BMI與治療前相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P>0.05)。A組的BMI及BMD治療后較B組增加更顯著(P<0.05)，其余指標兩組間治療后結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P>0.05)。

Note：Compared with before treatment in the same group，*P<0．05，#P<0．01；Comparison between the two groups after treatment，△P<0.05.

3 討論

老年人群中2型糖尿病、骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率高，眾多研究指出，血胰島素水平不足或胰島素敏感性降低是糖尿病骨質(zhì)疏松發(fā)生的主要原因。成骨細胞(OB)表面存在胰島素受體，胰島素能直接刺激成骨細胞，促進成骨細胞內(nèi)氨基酸蓄積，骨膠原合成，分泌骨基質(zhì)，發(fā)揮成骨作用[7]。胰島素不足或敏感性降低可導(dǎo)致成骨細胞作用障礙和骨轉(zhuǎn)換下降，合成骨鈣素(BGP)減少，骨形成降低。同時，胰島素可興奮25-羥化酶，抑制腺苷酸環(huán)化酶和環(huán)磷酸腺苷(cAMP)合成的作用，抑制高血糖對成骨細胞分化和增殖的毒性作用[3]。

指標IndexA組A GroupN=49B組B GroupN=49BeforeAfterBeforeAfter空腹血糖FPG(3.9～6.1mmol/L)7.7±2.06.6±1.6?7.6±1.86.5±1.7?糖化血紅蛋白HBA1c(4.0%～6.3%)7.3±0.86.7±0.9?7.2±0.76.8±0.8?體重指數(shù)BMI(18.5～24.9 kg/m2)24.9±3.627.8±3.4?△25.2±3.325.9±3.4鈣(mmol/L)Calcium(2.2～2.7mmol/L)2.20±0.082.28±0.072.15±0.072.21±0.07堿性磷酸酶AKP(35～125U/L)98.16±16.88102.11±17.6890.43±17.6696.77±17.4825(OH)D2+D3(30-60ng/mL)16.48±6.5423.48±7.12?△15.49±7.1918.88±6.44骨密度BMD(0.88±0.17 g/cm2)0.694±0.1020.733±0.108?△0.689±0.1030.702±0.104N端骨鈣素N-MID(12.8～55ng/mL)16.07±8.3115.68±8.1517.65±8.1816.44±7.88

Note: Compared with before treatment in the same group，*P<0.05，#P<0.01；Comparison between the two groups after treatment，△P<0.05.

指標IndexA組A GroupN=49B組B GroupN=49BeforeAfterBeforeAfter空腹血糖FPG(3.9～6.1mmol/L)7.7±2.06.6±1.7?7.6±1.86.4±1.7?糖化血紅蛋白HBA1c(4.0%～6.3%)7.3±0.86.5±0.8?7.2±0.76.7±0.9?體重指數(shù)BMI(18.5～24.9 kg/m2)24.9±3.627.9±3.4?△25.2±3.325.7±3.4鈣(mmol/L)Calcium(2.2～2.7mmol/L)2.20±0.082.37±0.07?2.15±0.072.29±0.06?堿性磷酸酶AKP(35～125U/L)98.16±16.88105.82±15.6890.43±17.66105.67±15.1825(OH)D2+D3(30～60ng/mL)16.48±6.5426.16±6.23#15.49±7.1926.83±6.28?骨密度BMD(0.88±0.17 g/cm2)0.694±0.1020.743±0.104#△0.689±0.1030.718±0.104?N端骨鈣素N-MID(12.8～55ng/mL)16.07±8.3114.97±8.1417.65±8.1816.85±8.09

Note: Compared with before treatment in the same group，*P<0.05，#P<0.01；Comparison between the two groups after treatment，△P<0.05.

本研究發(fā)現(xiàn)對于老年2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松的患者，雖然在治療52周后，兩組患者25(OH)D2+D3、血鈣及BMD值較治療前都顯著增加，但使用胰島素組在治療第24周時，其股骨頸的BMD值較治療前已顯著增加，較口服降糖藥物更有效，胰島素治療延緩了糖尿病患者胰島功能的衰退，同時外源性胰島素有利于患者體內(nèi)保持一定的血胰島素水平，對骨代謝產(chǎn)生保護作用。之前已有研究發(fā)現(xiàn)，當糖尿病患者胰島素分泌減少，而血糖水平保持較高時，胰島素抑制糖毒性的作用減弱，從而引起成骨細胞的分化和增殖減弱，骨量丟失加速，可見高水平的胰島素對骨密度有一定的保護作用[6]。胰島β細胞分泌的內(nèi)源性胰島素通過門脈系統(tǒng)進入肝臟，首過效應(yīng)代謝了約40%～50%的內(nèi)源性胰島素，然后再進入血循環(huán)。而外源性胰島素注射后直接進入血循環(huán)，分布到全身的肌肉、脂肪組織和肝臟、腎臟等器官。不同于內(nèi)源性胰島素，外源性胰島素入血后直接作用于成骨細胞上的胰島素受體[8]，促進成骨細胞增殖。其效果優(yōu)于口服藥物刺激所產(chǎn)生的內(nèi)源性胰島素，此現(xiàn)象從本研究結(jié)果可以證實。因此，2型糖尿病患者在早期使用胰島素可能糾正由高血糖及胰島素抵抗引起的骨量減少，維持骨重建平衡。

近年來，肥胖對骨量的保護作用和低體重對骨量的不利影響已得到大量研究的證實[9]。低BMI與骨質(zhì)疏松有關(guān)，有研究[10]提示肥胖對骨密度的保護機制在于它增加了骨負荷，骨骼應(yīng)力增加，促進骨形成。成熟的脂肪組織分泌瘦素和脂肪體積呈正相關(guān)，瘦素能刺激骨髓分化成成骨細胞,同時抑制向破骨細胞分化，且其可以直接作用于骨組織，刺激骨形成，發(fā)揮保護骨量的作用。同時因有胰島素、雌激素、瘦素共同參與作用，使脂肪組織轉(zhuǎn)化成雌激素維持骨量，特別是對絕經(jīng)后婦女有保護作用。胰島素治療能提高2型糖尿病患者的BMI指數(shù)已在眾多研究中得到證實。在本研究中發(fā)現(xiàn)，胰島素強化治療組患者體重指數(shù)增加明顯，且在治療第24周時，該組股骨頸的骨密度(BMD)值較治療前已顯著增加，與口服降糖藥治療組相比，也存在顯著差異。更進一步證明了2型糖尿病患者早期、合理使用胰島素治療有利于改善骨質(zhì)疏松。

糖尿病并發(fā)微血管病變可影響骨血管分布，造成骨組織供血不足和缺氧，引起骨代謝異常。臨床研究發(fā)現(xiàn)[11]糖尿病患者腰椎、髖部各部位骨密度(BMD)值隨下肢血管病變嚴重程度的加劇而下降。糖尿病周圍神經(jīng)病變則通過影響局部組織的神經(jīng)營養(yǎng)，加重骨量丟失。胰島素治療在血糖控制、微血管及周圍神經(jīng)病變方面較口服降糖藥更顯著，胰島素作用于破骨細胞表面的胰島素受體，抑制其活性，減少骨質(zhì)吸收[12]。

多項研究[13,14]發(fā)現(xiàn)， 糖尿病小鼠在骨密度減低的同時伴有鈣、 磷、 鎂、 鍶、 鉀等元素丟失，經(jīng)胰島素治療后，鈣、磷、鎂等元素增加，骨密度上升，提示胰島素可促進微量元素的吸收。本研究顯示雖然在治療52周后，兩組患者25(OH)D2+D3、血鈣值較治療前都顯著增加，但胰島素治療組，在治療第24周時，其25(OH)D2+D3、血鈣值較治療前已明顯增加，較單純口服降糖藥物組更有效，可見胰島素有利于微量元素的吸收，有利于骨質(zhì)形成。

綜上所述，迅速、有效控制血糖是治療糖尿病的根本，對于2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者，早期，合理使用胰島素治療，可以在相同的骨質(zhì)疏松治療方案中獲益更大。