GLP—1類似物對急性ST段抬高型心肌梗死預(yù)后的臨床研究

張慧　鄧根群　鄭曉群

[摘要]目的 觀察GLP-1類似物利拉魯肽在急性ST段抬高型心肌梗死患者急診PCI治療中的療效和安全性。方法 選擇2014年1月～2016年11月新發(fā)急性ST段抬高型心肌梗死伴入院時(shí)高血糖并行直接PCI的患者160例，將其隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組（n=80）和對照組（n=80），實(shí)驗(yàn)組在入選后盡早應(yīng)用利拉魯肽干預(yù)血糖，對照組采用其他方法干預(yù)血糖。觀察并比較兩組術(shù)后7、30、90 d的糖化血紅蛋白、左室舒張末期內(nèi)徑，左室射血分?jǐn)?shù)，同時(shí)比較兩組的主要心血管事件（MACE）：可能或確定的室顫、心源性死亡、再發(fā)心絞痛、急性左心力衰竭發(fā)作、再次血運(yùn)重建的發(fā)生率。結(jié)果 觀察組術(shù)后30、90 d的左室舒張末期內(nèi)徑、左室射血分?jǐn)?shù)優(yōu)于對照組（P<0.05）。兩組各發(fā)生心源性死亡1例，考慮可能為心臟破裂；觀察組5例行再次血運(yùn)重建，對照組7例術(shù)后5 d擇期行非梗死相關(guān)動(dòng)脈血運(yùn)重建，兩組的MACE發(fā)生發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 在AMI常規(guī)直接PCI及藥物治療的基礎(chǔ)上，加用利拉魯肽進(jìn)行血糖干預(yù)可改善患者的近期左室重構(gòu)，提高左室射血分?jǐn)?shù)。

[關(guān)鍵詞]利拉魯肽；急性ST段抬高心肌梗死；急診PCI

[中圖分類號(hào)] R542.2+2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2017）06（a）-0048-04

[Abstract]Objective To observe the efficacy and safety of Liraglutide in PCI treatment for patients with ST-elevation acute myocardial infarction.Methods 160 new patients with STEMI given emergency PCI accompanying with high blood glucose on admission treated in our hospital from January 2014 to November 2016 were selected and they were randomly divided into the experimental group （n=80） and control group （n=80）.In the experimental group，Liraglutide was used as soon as possible after being selected to intervene the blood glucose，while in the control group，other methods were used to intervene the blood glucose.The glycosylated hemoglobin，left ventricular end diastolic diameter and left ventricular ejection fraction were observed and compared between the two groups after 7，30 and 90 d operation；the incidence rate of major cardiovascular events （MACE） including possible or definite ventricular fibrillation， cardiac death，recurrent angina，acute left heart attack，and revascularization between two groups were compared.Results The left ventricular end diastolic diameter and left ventricular ejection fraction in the observation group after 30 and 90 d operation were better than those in the control group （P<0.05）.There was 1 case of cardiac death in two groups，and it can be thought as ardiac rupture，and the observation group of 5 cases underwent revascularization，7 cases in the control group were scheduled for non infarct related artery revascularization，and incidence rate of MACE between two group showed no significant difference （P>0.05）.Conclusion Based on AMI conventional direct PCI and drug treatment，Liraglutide added to conduct blood glucose intervening can improve the left ventricular remodeling recently and increase the ejection fraction of left ventricle.

[Key words]Liraglutide；ST-elevation acute myocardial infarction；Emergency percutaneous coronary intervention

大量研究證實(shí)，住院時(shí)伴有高血糖的AMI患者發(fā)生心源性休克、心力衰竭及死亡的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)大于無高血糖者，既往無糖尿病史的應(yīng)激性高血糖也是如此。對于AMI的高血糖，胰島素治療雖然有效，但是CCU醫(yī)生常因擔(dān)心導(dǎo)致低血糖和不明確高血糖的危害而忽視血糖管理。近年來，新的降糖藥物胰升糖素樣肽1（glueagon-like peptide-1，GLP-1）因其血糖依賴性降糖作用且兼具心血管保護(hù)作用而日益受到重視，本課題研究旨在通過對于入院時(shí)合并高血糖的急性ST段抬高型心肌梗死患者，在直接PCI及常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上加用GLP-1類似物利拉魯肽（1iraglutide）進(jìn)行血糖干預(yù)，觀察此類藥物的降糖及心血管保護(hù)作用。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2014年1月～2016年11月新發(fā)（癥狀開始12 h內(nèi)）急性ST段抬高型心肌梗死伴入院時(shí)高血糖（無論有否糖尿病史）并行直接PCI患者160例，將其隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對照組，各80例，年齡18～75歲，其中男性110例，女性50例。兩組患者的一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1），具有可比性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①陳舊心肌梗死病史；②既往CABG史；③合并惡性腫瘤；④合并糖尿病痛癥酸中毒；⑤合并嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾??；⑥心肺復(fù)蘇>30 min；⑦血液透析患者。

1.2研究方法

采用經(jīng)橈動(dòng)脈途徑直接PCI治療，病變適合均置入藥物涂層支架，實(shí)驗(yàn)組在入選后盡早（PCI術(shù)后即刻）應(yīng)用利拉魯肽干預(yù)血糖，每日1次皮下注射（劑量0.6～1.8 mg/d，應(yīng)激性高血糖應(yīng)用7 d，糖尿病患者應(yīng)用3個(gè)月，既往胰島素治療者將胰島素減量，單用利拉魯肽血糖控制不佳可加用口服降糖藥物磺脲類或二甲雙胍），對照組采用其他方法干預(yù)血糖（包括藥物及胰島素治療），兩組其他藥物治療均按2012年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)《急性心肌梗死診斷和治療指南》進(jìn)行。

1.3觀察指標(biāo)

①PCI術(shù)后即刻TIMI血流分級(jí)；②術(shù)后30、90 d的糖化血紅蛋白；③PCI術(shù)后隨診心功能指標(biāo)：術(shù)后7、30、90 d測定左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVED）；④術(shù)后住院期間主要心血管事件（MACE）：可能或確定的室顫、心源性死亡、再發(fā)心絞痛、急性左心力衰竭發(fā)作、再次血運(yùn)重建的發(fā)生率。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組PCI術(shù)后7、30、90 d糖化血紅蛋白、心臟超聲結(jié)果的比較

兩組的平均住院天數(shù)、置入支架個(gè)數(shù)、術(shù)后血流分級(jí) 3級(jí)所占比例及PCI術(shù)后7、30、90 d的糖化血紅蛋白比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表2）。術(shù)后7 d，兩組的LVED、LVEF比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。術(shù)后30、90 d，觀察組的LVED、LVEF優(yōu)于對照組（P<0.05）（表3）。

2.2兩組MACE發(fā)生率的比較

兩組各發(fā)生心源性死亡1例，考慮可能為心臟破裂；觀察組5例行再次血運(yùn)重建，對照組7例術(shù)后5 d擇期行非梗死相關(guān)動(dòng)脈血運(yùn)重建，兩組的MACE發(fā)生發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.3安全性終點(diǎn)

兩組均未見低血糖發(fā)生，實(shí)驗(yàn)組應(yīng)用利拉魯肽1.8 mg/d，有4例發(fā)生輕微惡心，能耐受。

3討論

AMI發(fā)病時(shí)檢測出高血糖與預(yù)后的相關(guān)性已被多項(xiàng)研究證實(shí)，既往多認(rèn)為與應(yīng)激有關(guān)。但GAMI研究證實(shí)，AMI患者多數(shù)合并糖代謝異常。于出院時(shí)，出院3、12個(gè)月作糖耐量實(shí)驗(yàn)，AMI患者高血糖分別占總?cè)藬?shù)的67%、66%和65%，表明AMI時(shí)合并的高血糖，有近2/3是原有的慢性高血糖，不單是一過性的應(yīng)激反應(yīng)[2-6]。AMI合并高血糖可損害左心功能，其機(jī)制包括降低缺血預(yù)適應(yīng)，損傷血管內(nèi)皮功能，促進(jìn)血小板活化，增強(qiáng)氧化應(yīng)激、炎癥和免疫反應(yīng)，限制側(cè)支循環(huán)的開放而導(dǎo)致瀕死心肌壞死[7-12]。GLP-1是腸肽類激素，由腸道L細(xì)胞分泌，其降糖作用有血糖依賴性而不會(huì)導(dǎo)致低血糖，進(jìn)食及神經(jīng)內(nèi)分泌等多種因素可調(diào)節(jié)，GLP-1的生理作用有：可促進(jìn)葡萄糖依賴性的胰島素分泌；抑制胰腺β細(xì)胞凋亡、促進(jìn)其增殖和再生、抑制葡萄糖依賴性的胰高糖素分泌、作用于攝食中樞抑制食欲而減少食物攝取、延緩胃排空；減少脂肪堆積、增強(qiáng)外周組織的葡萄糖利用和減少肝糖輸出以及胰島素增敏作用[13]。在有效降低2型糖尿病患者的血糖水平的同時(shí)，可改善β細(xì)胞功能的同時(shí)減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)；近年多項(xiàng)基礎(chǔ)和臨床研究表明[14-15]，GLP-1具有廣泛的心血管保護(hù)作用，其機(jī)制包括可改善血管內(nèi)皮功能、促進(jìn)心肌梗死后功能恢復(fù)、增加左室心功能和射血分?jǐn)?shù)，改善心室重構(gòu)。在擴(kuò)張性心肌病、高血壓性心力衰竭衰和心肌梗死的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭芯鸬礁纳菩墓δ艿淖饔肹16]。國外Nikolaidis等[17]的臨床研究結(jié)果表明，急診PCI術(shù)后GLP-1連續(xù)靜脈輸入可改善AMI患者的左心功能。Read等[18]的一項(xiàng)隊(duì)列研究表明，在左前降支單支血管病變的ACS患者行擇期PCI時(shí)，應(yīng)用 GLP-1（7-36）對球囊阻塞血管造成缺血再灌注損傷，較對照組可顯著改善缺血造成的左心功能下降和心肌頓抑。目前，在有條件的中心，AMI綠色通道的建立，使直接PCI治療已成為常規(guī)，盡早實(shí)現(xiàn)再灌注治療以及術(shù)前、術(shù)后的抗血小板抗凝調(diào)脂治療和規(guī)范的神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑治療嚴(yán)格遵照指南要求；但是，在此基礎(chǔ)上仍有許多患者，尤其是合并高血糖的患者，出現(xiàn)心功能降低而影響生活質(zhì)量，因此，本研究在直接PCI及常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上加用GLP-1類似物利拉魯肽進(jìn)行血糖干預(yù)，觀察此類藥物的降糖及心血管保護(hù)作用，為改善AMI患者長期預(yù)后提供新的治療手段。

本研究術(shù)中血栓抽吸裝置使用率以及兩組術(shù)后TIMI 3級(jí)血流比率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），PPCI術(shù)后住院期間（平均約7 d）兩組的LVED、LVEF差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但30、90 d隨訪時(shí)觀察組的LVED、LVEF顯著優(yōu)于對照組（P<0.05），其原因可能與兩組在TIMI 3級(jí)血流比率相似的情況下，觀察組在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上加用利拉魯肽可改善AMI患者近期心室重構(gòu)情況，與Chen等[19]的研究結(jié)果一致。

本研究表明，應(yīng)用利拉魯肽患者有良好的耐受性且無一例低血糖發(fā)生，表明其可靠的安全性。兩組隨訪期間的糖化血紅蛋白差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且兩組各發(fā)生心源性死亡1例，考慮可能為心臟破裂；觀察組5例行再次血運(yùn)重建，對照組7例術(shù)后5 d擇期行非梗死相關(guān)動(dòng)脈血運(yùn)重建，兩組的MACE發(fā)生發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），可能與當(dāng)今的STEMI快速診治流程弱化了利拉魯肽的有益作用有關(guān)。

綜上所述，在AMI常規(guī)直接PCI及藥物治療的基礎(chǔ)上，加用利拉魯肽進(jìn)行血糖干預(yù)可改善患者的近期左室重構(gòu)，提高LVEF，但本研究樣本量較小，尚需大樣本的多中心的研究進(jìn)一步證實(shí)利拉魯肽的臨床益處。

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（收稿日期：2017-04-01 本文編輯：許俊琴）