原兒茶醛與羥基紅花黃色素A單用與合用在高脂血癥大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)—藥效學(xué)相關(guān)性研究

范紅晶+虞立+金偉鋒+李敏+周靜+李曉紅+張宇燕

[摘要] 探討原兒茶醛以及羥基紅花黃色素A單用與合用在高脂血癥大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)相關(guān)性研究。該實(shí)驗(yàn)建立高脂血癥大鼠模型，尾靜脈注射液原兒茶醛（20 mg·kg^-1）及羥基紅花黃色素A（12 mg·kg^-1），采用HPLC-DAD測(cè)定不同時(shí)間內(nèi)原兒茶醛和羥基紅花黃色素A的血藥濃度，并繪制藥-時(shí)曲線；同時(shí)測(cè)定各時(shí)間點(diǎn)血漿中血小板活化因子（PAF），血漿a顆粒膜蛋白（GMP-140）含量，繪制時(shí)間-效應(yīng)曲線；采用DAS 3.2.6軟件處理并進(jìn)行相關(guān)性分析，比較分析單用及合用后原兒茶醛與羥基紅花黃色素A在模型大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)差異以及藥效學(xué)指標(biāo)的變化，評(píng)價(jià)原兒茶醛、羥基紅花黃色素A在高脂血癥大鼠體內(nèi)的影響作用。結(jié)果原兒茶醛、羥基紅花黃色素A在高脂血癥大鼠體內(nèi)單用及合用后，均符合三房室模型，模型組血漿中PAF及GMP-140明顯升高，給予藥物后在一定時(shí)間內(nèi)降低PAF及GMP-140在體內(nèi)的含量。原兒茶醛與羥基紅花黃色素A抗藥效指標(biāo)的作用可能與其在體內(nèi)的水平高低有關(guān)，并且其血藥濃度與血漿中PAF及GMP-140的含量呈正相關(guān)。在高脂血癥大鼠體內(nèi)原兒茶醛和羥基紅花黃色素A具有一定的互為影響作用，并且合用后藥效學(xué)指標(biāo)更好，同時(shí)也反映了原兒茶醛、羥基紅花黃色素A合用在臨床用藥的合理性。

[關(guān)鍵詞] 原兒茶醛；羥基紅花黃色素A；高脂血癥模型；藥動(dòng)學(xué)；藥效學(xué)；聯(lián)合用藥

[Abstract] To study the pharmacokinetics-pharmacodynamics correlation of protocatechuic aldehyde and hydroxysafflor yellow A alone or their combination use in rats with hyperlipidemia. In this study， the hyperlipidemia model was established by intravenous injection of protocatechuic aldehyde （20 mg·kg^-1） and hydroxysafflor yellow A （12 mg·kg^-1）. The HPLC-DAD method was applied to determine the plasma concentration of protocatechuic aldehyde and hydroxysafflor yellow A at different time points and draw the drug effect-time curve. Meanwhile， the platelet activating factors （PAF） and plasma a granule membrane protein （GMP-140） contents were determined at different time points to draw the time-effect curve. Then DAS 3.2.6 software was used to process the data， analyze their correlation， and compare the difference of pharmacokinetics and pharmacodynamics of protocatechuic aldehyde and hydroxysafflor yellow A in hyperlipidemia rats after alone or their combined application， so as to evaluate the effect of protocatechuic aldehyde and hydroxysafflor yellow A on hyperlipidemia rats. According to the result， the pharmacokinetics and pharmacodynamics process of protocatechuic aldehyde and hydroxysafflor yellow A in hyperlipidemia rats after alone or their combination were consistent to the three-compartment model. In model group， the plasma PAF and GMP-140 were significantly increased， and the PAF and GMP-140 in vivo contents were decreased in a certain time after treatment. The effects of protocatechuic aldehyde and hydroxysafflor yellow A against the pharmacodynamic action may be related with their level in vivo， and their plasma concentration was positively related to the PAF and GMP-140 contents. The pharmacodynamic indexes were better after the combined use of protocatechuic aldehyde and hydroxysafflor yellow A， with certain influence on each other in hyperlipidemia rats；at the same time， it also reflected the rationality of protocatechuic aldehyde and hydroxysafflor yellow A combined application.

[Key words] protocatechuic aldehyde；hydroxysafflor yellow A；hyperlipidemia model；pharmacokinetics；pharmacodynamics；combination administration

丹紅注射液是由丹參、紅花所提取的經(jīng)典復(fù)方制劑[1]，具有活血化瘀、舒脈通絡(luò)等功效，目前，臨床上多用于治療多種心腦血管類(lèi)疾病[2-3]。其中包括原兒茶醛和羥基紅花黃色素A等多種有效成分，二者均具有抗血栓形成，調(diào)節(jié)脂代謝抗動(dòng)脈粥樣硬化，抗氧化等作用[4-6]。目前關(guān)于丹紅注射液在高脂血癥模型體內(nèi)的研究較少，尚未見(jiàn)到其有效成分原兒茶醛和羥基紅花黃色素A在高脂模型體內(nèi)的報(bào)道。本實(shí)驗(yàn)旨在相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上建立HPLC-DAD法，測(cè)定原兒茶醛和羥基紅花黃色素A在高脂血癥模型大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征，測(cè)定相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)血漿中活化因子（PAF）、血漿a顆粒膜蛋白（GMP-140）活性指標(biāo)研究其抗血栓能力，通過(guò)評(píng)定原兒茶醛和羥基紅花黃色素A在高脂血癥大鼠體內(nèi)中藥藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)過(guò)程的相關(guān)性，指導(dǎo)丹紅注射液為臨床用藥等提供合理參考方案。

1 材料

1.1 試劑與藥品 原兒茶醛（純度≥98%，批號(hào)140312，南京澤朗醫(yī)藥科技有限公司）；羥基紅花黃色素A（純度≥98%，批號(hào)Z01010BA13，上海源葉生物技術(shù)有限公司）；對(duì)羥基苯甲酸（內(nèi)標(biāo)物，純度≥99%，上海五連化工廠）；肝素鈉（批號(hào)2B010350，北京鼎國(guó)昌盛生物技術(shù)有限責(zé)任公司）；血小板活化因子（PAF）試劑盒（批號(hào)20160101A，上海源葉生物科技有限公司）；血漿a顆粒膜蛋白（GMP-140）試劑盒（批號(hào)20160101A，上海源葉生物科技有限公司）；總膽固醇（T-CHO）試劑盒（批號(hào)20150915，南京建成生物工程研究所）；甘油三酯（TG）試劑盒（批號(hào)20150914，南京建成生物工程研究所）；低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）試劑盒（批號(hào)20150915，南京建成生物工程研究所）；高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）試劑盒（批號(hào)2150915，南京建成生物工程研究所）；甲醇、乙腈（色譜純，Tedia公司）；水為超純水；其他試劑均為分析純。

1.2 儀器 Agilent 1200型高效液相色譜系統(tǒng)（包括G1311A四元梯度泵、G1316A柱溫箱、G1315D 二極管陣列檢測(cè)器、G1315D DAD檢測(cè)器、G1322A在線脫氣機(jī)和化學(xué)工作站）；2-16PK離心機(jī)（德國(guó)Sigma公司）；XS205DU梅特勒精密天平（Mettler Toledo公司）；ND100-1氮?dú)獯祾邇x（杭州瑞誠(chéng)儀器有限公司）；QL-861渦旋混合儀（海門(mén)市其林貝爾儀器制造有限公司）；SK5210HP超聲波清洗儀器（上?？茖?dǎo)超聲儀有限公司）；Cascada Bio MK2 超純水儀（美國(guó)Pall 公司）；SHB-ⅢA循環(huán)水式多用真空泵（河南省太康科教器材廠）；SpectraMax Plus 384酶標(biāo)儀（美國(guó)MD公司）。

1.3 動(dòng)物 SPF級(jí)SD雄性大鼠，體重（150±10） g，上海西普爾-必凱實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司提供，許可證號(hào)2013-0016。飼養(yǎng)環(huán)境為室溫（26±2） ℃，濕度（45±5）%，適應(yīng)性飼養(yǎng)7 d，自由飲水。普通基礎(chǔ)飼料由浙江中醫(yī)大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中心提供，高脂飼料購(gòu)自江蘇省協(xié)同醫(yī)藥生物工程有限責(zé)任公司，配方為普通基礎(chǔ)飼料68%，蛋黃粉10%，膽固醇2%，豬油10%，蔗糖10%。

2 方法

2.1 溶液配制 精密稱(chēng)取原兒茶醛和羥基紅花黃色素A對(duì)照品，溶于甲醇中，配制成1 g·L^-1的母液。精密稱(chēng)取對(duì)羥基苯甲酸適量，并用甲醇配制為1 g·L^-1的對(duì)羥基苯甲酸溶液作為內(nèi)標(biāo)母液，同時(shí)將內(nèi)標(biāo)溶液稀釋5倍（0.2 g·L^-1）待用。

2.2 大鼠高脂血癥模型建立 根據(jù)大鼠的初始體重隨機(jī)選取6只作為正常對(duì)照組，喂養(yǎng)普通飼料，其余大鼠喂養(yǎng)高脂飼料，晝夜循環(huán)，每天12 h光照維持，自由飲水，于第6周禁食12 h后眼眶采血檢測(cè)血脂水平，血脂含量升高并與正常對(duì)照組差異顯著的大鼠作為成功高脂模型納入實(shí)驗(yàn)，造模不成功大鼠舍棄，見(jiàn)表1。

2.3 分組給藥與樣品采集及預(yù)處理 將24只造模成功的SD高脂大鼠隨機(jī)分為4組，每組6只，分別為原兒茶醛組（20 mg·kg^-1）、羥基紅花黃色素A組（12 mg·kg^-1）、合用組（原兒茶醛20 mg·kg^-1+ 羥基紅花黃色素A 12 mg·kg^-1）以及模型組。藥物用0.9%的生理鹽水配制，采用尾靜脈給藥。于給藥后2，5，10，15，30，45，60，90，120，180，240，360 min眼眶取血0.5 mL，加入15 μL肝素鈉抗凝。3 000 r·min^-1離心12 min，精確量取上層血漿100 μL，即得含藥血漿樣品。大鼠含藥血漿樣品100 μL，加入15 μL內(nèi)標(biāo)（0.2 g·L^-1）、300 μL甲醇，渦旋振蕩均勻5 min，12 000 r·min^-1離心10 min，吸取上清液氮?dú)獯蹈伞Ｒ合噙M(jìn)樣前，用100 μL流動(dòng)相復(fù)溶，12 000 r·min^-1離心10 min，吸取上清液供HPLC測(cè)定。

2.4 色譜條件 Eclipse XDB-C₁₈色譜柱（4.6 mm×150 mm，5 μm）；流動(dòng)相采用二元體系。A為0.2 %磷酸水溶液，B為乙腈，梯度洗脫0～13 min，6% B；13～15 min，6%～20% B；15～25 min，20%～30% B。進(jìn)樣量為20 μL；柱溫為30 ℃；流速為1 mL·min^-1。雙波長(zhǎng)進(jìn)行檢測(cè)，280 nm用于檢測(cè)原兒茶醛；403 nm用于檢測(cè)羥基紅花黃色素A。

2.5 專(zhuān)屬性考察 按2.4項(xiàng)色譜條件對(duì)處理后的空白血漿、混合對(duì)照品溶液和血漿樣品進(jìn)行分析，見(jiàn)圖1。結(jié)果表明，在選定的色譜條件下，原兒茶醛和羥基紅花黃色素A與內(nèi)標(biāo)對(duì)羥基苯甲酸分離完全，峰形良好，在27 min內(nèi)出峰完全，且和血漿內(nèi)源峰雜質(zhì)互不干擾，方法專(zhuān)屬性良好。

2.6 線性關(guān)系考察 取混合對(duì)照品溶液，用空白血漿進(jìn)行稀釋?zhuān)顾幬镔|(zhì)量濃度分別為1 000，250，62.5，15.63，3.91，1.95 mg·L^-1。取上述系列混合對(duì)照品血漿溶液，按照2.3項(xiàng)方法處理，2.4項(xiàng)方法色譜條件測(cè)定，記錄色譜圖和峰面積。分別以血漿中藥物的質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)（X），以藥物與內(nèi)標(biāo)的峰面積比值為縱坐標(biāo)（Y）作圖，得到2種成分的回歸方程和相關(guān)系數(shù)，見(jiàn)表2。按照色譜峰信噪比S/N=3計(jì)，得原兒茶醛和羥基紅花黃色素A 的最低檢測(cè)限分別為1.17，1.29 mg·L^-1。

2.7 精密度試驗(yàn) 在標(biāo)準(zhǔn)曲線線性范圍內(nèi)選擇各成分的低、中、高3個(gè)質(zhì)量濃度，見(jiàn)表3，以空白血漿配制成相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)血漿樣品，按照2.3項(xiàng)方法進(jìn)行處理，按2.4條件進(jìn)行色譜條件檢測(cè)。在1 d內(nèi)連續(xù)5次測(cè)定計(jì)算日內(nèi)精密度，1周內(nèi)連續(xù)5 d測(cè)定計(jì)算日間精密度。結(jié)果各成分的日內(nèi)、日間RSD均小于10%，符合生物樣品分析要求，見(jiàn)表3。

2.8 回收率試驗(yàn) 取空白血漿配制上述各成分低、中、高3個(gè)質(zhì)量濃度的血漿樣品，每個(gè)質(zhì)量濃度平行5份，相同的樣品預(yù)處理方法和檢測(cè)條件測(cè)定。將各測(cè)定成分的峰面積與內(nèi)標(biāo)峰面積之比代入回歸方程計(jì)算相應(yīng)的濃度，并以測(cè)定值的平均值和配制的理論值進(jìn)行比較，計(jì)算相對(duì)回收率，見(jiàn)表3。

2.9 穩(wěn)定性試驗(yàn) 分別取原兒茶醛和羥基紅花黃色素A 在1 000，125，3.91 mg·L^-1 3個(gè)混合質(zhì)量濃度的標(biāo)準(zhǔn)血漿樣品，將含藥血漿在-20 ℃反復(fù)凍融3次，按照相同方法進(jìn)行樣品預(yù)處理和測(cè)定。凍融后原兒茶醛RSD分別為97%，98%，96%；羥基紅黃色素A的RSD分別為93%，96%，92%，表明反復(fù)凍融后樣品穩(wěn)定性良好。

2.10 藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn) 按照2.3項(xiàng)的血漿處理方法處理，按照2.4項(xiàng)中色譜條件進(jìn)行測(cè)定，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線得到各時(shí)間點(diǎn)藥物的血藥濃度，以血藥濃度為縱坐標(biāo)，時(shí)間為橫坐標(biāo)，繪制原兒茶醛和羥基紅花黃色素A的藥時(shí)曲線，計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。

2.11 藥效學(xué)試驗(yàn) 按照試劑盒操作說(shuō)明，分別對(duì)不同時(shí)相的血小板活化因子（PAF）和血漿a顆粒膜蛋白（GMP-140）的含量進(jìn)行測(cè)定。

3 結(jié)果

3.1 藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn) 由藥-時(shí)曲線以及藥動(dòng)學(xué)參數(shù)可知，與單用相比較，在合用羥基紅花黃色素A后，原兒茶醛的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)血漿清除率（CL）顯著延長(zhǎng)（P<0.01），而其他藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無(wú)顯著影響差異。在合用原兒茶醛后，羥基紅花黃色素A的一階矩血漿濃度時(shí)間曲線下面積（AUMC）、消除半衰期（t1/2）、血漿清除率（CL）均差異顯著（P<0.01）；其他藥動(dòng)學(xué)參數(shù)均無(wú)明顯差異。合用與單用相比較，羥基紅花黃色素A的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)所受影響大于原兒茶醛，二者的配伍應(yīng)用互相影響彼此在體內(nèi)的吸收、代謝，見(jiàn)圖2，表4。

3.2 藥效學(xué)試驗(yàn) 實(shí)驗(yàn)結(jié)果測(cè)得，正常大鼠的PAF質(zhì)量濃度為（60.93±2.64） ng·L^-1，GMP-140的質(zhì)量濃度為（29.54±0.44） μg·L^-1。而與正常組相比較，高脂血癥大鼠模型組血漿中PAF的質(zhì)量濃度為（101.44±3.37） ng·L^-1，統(tǒng)計(jì)差異顯著（P<0.01）；血漿中GMP-140質(zhì)量濃度為（47.54±0.63） μg·L^-1，統(tǒng)計(jì)差異顯著（P<0.01），其效應(yīng)-時(shí)間曲線見(jiàn)圖3。

3.3 藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)結(jié)合的相關(guān)性分析 采用DAS 3.2.6 藥動(dòng)學(xué)軟件，對(duì)原兒茶醛和羥基紅花黃色素A單用及合用在高脂血癥大鼠體內(nèi)血漿中PAF及GMP-140含量進(jìn)行效應(yīng)分析。通過(guò)計(jì)算每組的血藥濃度平均值，采用軟件以尾端校正回歸法進(jìn)行智能化分析，選取最佳房室數(shù)和權(quán)重系數(shù)，作為擬合的最優(yōu)PK-PD模型。擬合結(jié)果見(jiàn)表5，原兒茶醛和羥基紅花黃色素A單用及合用的藥動(dòng)學(xué)均以三房室擬合最優(yōu)，各成分的AIC，SBS均較小，各組擬合度均R²達(dá)到0.9，同時(shí)也表明各組成分?jǐn)M合良好。

確定各組最佳房室模型后，將各成分血藥濃度和效應(yīng)隨時(shí)間變化的數(shù)值輸入藥動(dòng)學(xué)軟件PK-PD結(jié)合分析模塊，根據(jù)先定好的房室計(jì)算條件和不同的藥效學(xué)模型擬合，再根據(jù)藥效學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)R²，F(xiàn)，P等選擇最佳的藥效動(dòng)力學(xué)模型。結(jié)果顯示采用Sigmoid Emax模型（Hill模型）擬合最優(yōu)，模型方程如下：E=Emax×Cγ / （ED₅₀γ+Cγ）。經(jīng)模型擬合，最終得出各組與PAF，GMP-140的結(jié)合模型參數(shù)，見(jiàn)表6，7。

實(shí)驗(yàn)擬合結(jié)果表示，各組與PAF，GMP-140相關(guān)的藥效動(dòng)力學(xué)方程擬合良好，F(xiàn)檢驗(yàn)和P均小于0.05，各模型擬合出的預(yù)測(cè)值和實(shí)際值之間的離散度均較小，數(shù)值接近。

4 討論

中藥復(fù)方多成分的復(fù)雜性以及藥效作用的多靶點(diǎn)的特性，決定其在藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)集合模型研究的多樣性及復(fù)雜性[7-8]。近些年來(lái)，有關(guān)于原兒茶醛和羥基紅花黃色素A在體內(nèi)的報(bào)道較多[9-11]，但研究結(jié)果卻不盡相同，目前對(duì)于原兒茶醛及羥基紅花黃色素A在高脂血癥大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)相關(guān)性研究鮮少報(bào)道。在臨床中很多中藥制劑，例如丹紅注射液、冠心丹芍片、冠心靜膠囊、丹參注射液等[12]，常用于治療心腦血管類(lèi)多種疾病，而其中原兒茶醛和羥基紅花黃色素A，是其中的主要有效成分，發(fā)揮不可替代的重要作用。在內(nèi)標(biāo)物質(zhì)的選擇，本實(shí)驗(yàn)嘗試使用對(duì)羥基苯甲酸丙酯，蘆丁作為內(nèi)標(biāo)物質(zhì)，但分離效果均不明顯，因其與原兒茶醛的結(jié)構(gòu)相似，難以達(dá)到分離要求，并且血漿的內(nèi)源性雜質(zhì)干擾檢測(cè)，因此，選用對(duì)羥基苯甲酸作為本研究的內(nèi)標(biāo)物質(zhì)，在本實(shí)驗(yàn)確定的液相檢測(cè)條件下，血漿中的內(nèi)源物質(zhì)不干擾原兒茶醛及羥基紅花黃色素A和內(nèi)標(biāo)（對(duì)羥基苯甲酸）物質(zhì)的測(cè)定，確定的檢測(cè)方法操作簡(jiǎn)單，且精密度、重現(xiàn)性等均符合樣本生物要求。實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明，原兒茶醛和羥基紅花黃色素A在合用后血漿清除率（CL）顯著延長(zhǎng)（P<0.01），尤其是對(duì)羥基紅花黃色素A的多個(gè)藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)影響具有顯著性差異，說(shuō)明合用后原兒茶醛與羥基紅花黃色素A彼此之間有一定相互影響，二者可以互相影響在高脂血癥大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)行為參數(shù)。

高脂血癥是血栓類(lèi)疾病中多種并發(fā)癥的重要因素，在疾病發(fā)生、發(fā)展的過(guò)程中，高脂血癥可促進(jìn)血小板加速活化，繼而加速促進(jìn)體內(nèi)血栓斑塊的形成，造成體內(nèi)血栓并發(fā)癥的發(fā)展。高脂血癥體內(nèi)所產(chǎn)生的脂代謝紊亂，以及多種氧化應(yīng)激反應(yīng)，易誘導(dǎo)血小板活化，產(chǎn)生多種重要介質(zhì)，釋放多種活性物質(zhì)，如血小板а顆粒膜蛋白-140（GMP-140）、血小板活化因子（PAF）、TXB₂、β血小板球蛋白（β-TG）等，誘導(dǎo)發(fā)生聚集反應(yīng)[13-15]。亦有臨床研究顯示，高脂血癥的患者其血液中的血小板相關(guān)表達(dá)因子具有很高的活性。而血小板а顆粒膜蛋白-140（GMP-140）、血小板活化因子（PAF）是活化血小板中最特異和靈敏的指標(biāo)物，因此本實(shí)驗(yàn)在選擇藥效學(xué)指標(biāo)中選擇GMP-140，PAF研究。本實(shí)驗(yàn)分別檢測(cè)了原兒茶醛及羥基紅花黃色素A單用及合用后，高脂血癥大鼠在不同時(shí)間的血漿中的PAF，GMP-140的含量變化。結(jié)果表明，原兒茶醛及羥基紅花黃色素A均能夠降低血漿中PAF，GMP-140的含量，并且合用后對(duì)PAF，GMP-140的降低效果更加顯著，說(shuō)明在高脂血癥模型中，血脂水平的紊亂異常，對(duì)血液的聚集有一定的顯著性影響，促進(jìn)血小板聚集，血栓的形成。在給予原兒茶醛和羥基紅花黃色素A后，對(duì)血漿中PAF，GMP-140均有所影響。其中原兒茶醛可以降低血漿中PAF，GMP-140的含量，但在合用后明顯好于單用藥物組。同時(shí)羥基紅花黃色素A的合用組效果同樣也是稍好于單用組的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。說(shuō)明二者在合用后，可以互相提高彼此在體內(nèi)的藥效利用程度，并且對(duì)血脂紊亂所造成的血液凝塊具有一定的抑制和保護(hù)作用，本實(shí)驗(yàn)對(duì)原兒茶醛及羥基紅花黃色素A在不同時(shí)間的血藥濃度與PAF，GMP-140的活性進(jìn)行PK-PD相關(guān)聯(lián)分析，表明PK-PD結(jié)合模型擬合良好（P<0.01），揭示了原兒茶醛及羥基紅花黃色素A在高脂血癥大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)變化和藥效學(xué)變化具有良好的相關(guān)性。

由于中藥制劑成分復(fù)雜，在發(fā)揮藥效作用的時(shí)候是多種有效成分的同時(shí)發(fā)揮作用，是有效成分間相互協(xié)同作用的結(jié)果，因此，在進(jìn)行中藥單體、制劑研究時(shí)，若以某種有效成分進(jìn)行單獨(dú)藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)研究，并不能完全反映中藥復(fù)方制劑的多成分、多靶點(diǎn)、協(xié)同作用的真實(shí)情況。因此在本實(shí)驗(yàn)中，初期采用2種成分的單用及合用的藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)研究，并且會(huì)在后續(xù)的實(shí)驗(yàn)中，建立多成分、多靶點(diǎn)的藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)研究，并建立多種合適的數(shù)學(xué)模型，進(jìn)行全方位的研究分析，為指導(dǎo)臨床合理用藥提供參考。

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[責(zé)任編輯 張燕]