肖瑞平：創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)化

王涵

近年來，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在國(guó)際生物醫(yī)學(xué)和健康領(lǐng)域方興未艾。它是從基礎(chǔ)到臨床、又從臨床到基礎(chǔ)的雙向研究模式，于2003年由生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)航研究機(jī)構(gòu)——美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（以下簡(jiǎn)稱“NIH”）正式提出。

曾經(jīng)在NIH工作20多年的肖瑞平，是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)最早一批踐行者。她將轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的概念引入中國(guó)的同時(shí)也在身體力行地進(jìn)行推廣。2004年，她和幾位國(guó)際知名學(xué)者搭建了北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所（簡(jiǎn)稱“IMM”）并擔(dān)任所長(zhǎng)。該所以心血管病和代謝綜合征等重大疾病為主要研究方向，以轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究為主要理念，秉持從分子一疾病模型一人“一條龍”的研究戰(zhàn)略，開展疾病機(jī)制和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的研究。

“我的醫(yī)學(xué)背景總是驅(qū)使著我去思考，這些基礎(chǔ)研究在疾病里面能解釋什么，能不能產(chǎn)生新的預(yù)防和治療方法及藥物?！?010年，肖瑞平放棄NIH老年學(xué)研究所終身資深研究員的職位，全身心投入到研究所的發(fā)展之中。她說：“在有生之年能夠在人海茫茫的社會(huì)里做一些實(shí)實(shí)在在的事情，能造福周圍的人，我時(shí)常為能有這樣的機(jī)會(huì)而心懷感激?！?/p>

從基礎(chǔ)研究到藥研發(fā)

中國(guó)幾十年的經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)帶來了城市化、人口老齡化的加速以及生活方式的改變，隨之而來的是日益沉重的心血管疾病、腦卒中、糖尿病等慢病負(fù)擔(dān)。一系列的慢病已經(jīng)成為中國(guó)公共健康的頭號(hào)大敵。首當(dāng)其沖的是心血管疾病包括心臟血管和腦血管疾病，已經(jīng)連續(xù)多年蟬聯(lián)我國(guó)國(guó)民死亡原因的首位。上世紀(jì)90年代初，肖瑞平應(yīng)邀進(jìn)入NIH老年學(xué)研究所，在心血管科學(xué)實(shí)驗(yàn)室做博士后研究，并成為該所當(dāng)時(shí)唯一來自中國(guó)大陸的博士后。NIH是一個(gè)國(guó)際化的研究機(jī)構(gòu)，在肖瑞平的認(rèn)識(shí)中，它的宗旨是將人才培養(yǎng)成熟，再送回自己的國(guó)家，影響那一方的生命科學(xué)的發(fā)展，可謂是一個(gè)人才培養(yǎng)的搖籃，尤其對(duì)生物醫(yī)學(xué)而言。

“NIH是一個(gè)很大的平臺(tái)，有非常豐富的資源，全世界許多生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的領(lǐng)軍人物都是那里培養(yǎng)出來的?！边M(jìn)入到生物醫(yī)學(xué)研究前沿領(lǐng)域的肖瑞平，也不自覺地開始努力起來。在那里，她如饑似渴，每天都泡實(shí)驗(yàn)室和圖書館。為了得到系統(tǒng)而嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶W(xué)術(shù)訓(xùn)練，她還自掏腰包，在職攻讀馬里蘭大學(xué)生理學(xué)博士，成為第一個(gè)在NIH同時(shí)進(jìn)行學(xué)位攻讀和博士后研究的中國(guó)人。

“那幾年，白天上課，夜里經(jīng)常做實(shí)驗(yàn)到一兩點(diǎn)。”她笑言，“每天都在學(xué)新東西，每天都有新的目標(biāo)，每天都能結(jié)交很多有著不同文化背景和宗教背景的優(yōu)秀科學(xué)家。這一切，大大豐富了我的人生閱歷?！?/p>

經(jīng)過兩年的博士后研究，1992年，肖瑞平成為NIH老年學(xué)研究所的助理研究員。1995年，她參加了整個(gè)老年學(xué)研究所的改革式評(píng)審，并在這個(gè)以“找毛病”著稱的評(píng)審中破繭而出。一年之后，她被晉升為NIH老年學(xué)研究所研究員并開始擁有自己的研究團(tuán)隊(duì)。2003年，她又晉升為該所的資深研究員（NIH的最高學(xué)術(shù)頭銜，為終身職）。這時(shí)，她已成為改革開放后赴美華人中最早在NIH獲得終身職的女科學(xué)家，也是為數(shù)不多的華人終身職科學(xué)家之一。

伴隨職位的升遷，肖瑞平在科學(xué)研究上如魚得水。20世紀(jì)80年代末，她就開始研究心臟β腎上腺素能受體（β-AR）亞型信號(hào)傳導(dǎo)，經(jīng)過對(duì)心肌細(xì)胞β-AR的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制及其生理學(xué)、病理學(xué)意義的系統(tǒng)研究，取得了一系列重要成果，這些研究工作得到了國(guó)際同行的廣泛認(rèn)同。20世紀(jì)90年代初，她在國(guó)際上首先發(fā)現(xiàn)β2-AR可同時(shí)與功能相反的Gs和Gi蛋白耦聯(lián)，從而對(duì)受體僅與單一G蛋白耦聯(lián)的傳統(tǒng)理論提出挑戰(zhàn)。

在隨后的進(jìn)一步研究中，她又發(fā)現(xiàn)β2-AR與Gi的耦聯(lián)不僅對(duì)Gs介導(dǎo)的cAMP信號(hào)起屏障作用，還能選擇性地激活靶蛋白，更重要的是可產(chǎn)生GS-cAMP非依賴性的信號(hào)傳導(dǎo)。同時(shí)，她率先闡明了β1-AR和β2-AR對(duì)于心肌細(xì)胞存活、收縮力及損傷后重塑等過程的作用是截然相反的，β1的作用是有害的，而β2是保護(hù)性的。進(jìn)一步的深入研究還發(fā)現(xiàn)β1-AR細(xì)胞凋亡信號(hào)是由鈣信號(hào)和鈣依賴性蛋白激酶，而非經(jīng)典的cAMP和蛋白激酶A所介導(dǎo)。

基于以上研究成果，她提出β2腎上腺素能受體激動(dòng)劑和β1腎上腺素能受體阻斷劑聯(lián)合應(yīng)用治療心衰的理念。

該系列成果的出現(xiàn)，不僅向傳統(tǒng)觀念提出了挑戰(zhàn)，為心衰的病理生理及臨床治療開啟了新的思路，同時(shí)也為構(gòu)筑受體亞型多樣性與共存性的理論基礎(chǔ)奠定了一塊基石?！拔也徽J(rèn)為自己有多聰明，我只是喜歡做科研?！毙と鹌街t虛地表示，當(dāng)年也正是抱著求知的欲望來到了美國(guó)，發(fā)現(xiàn)在那里大有可為之后，便將全部精力投入到了科研之中。

在20多年β2-AR研究的基礎(chǔ)上，肖瑞平主持開發(fā)的新靶點(diǎn)心衰治療藥物R，R-Fenoterol及一族相關(guān)小分子藥物已由NIH在美國(guó)、中國(guó)、日本等66個(gè)國(guó)家申請(qǐng)專利并完成一期臨床，已經(jīng)成為NIH從基礎(chǔ)向臨床轉(zhuǎn)化的一個(gè)范例。在此過程中，肖瑞平成為完成從靶點(diǎn)確認(rèn)、小分子藥物合成、藥物篩選、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、技術(shù)轉(zhuǎn)化，直至參與臨床試驗(yàn)這個(gè)藥物研發(fā)完整路線的科學(xué)家。

推動(dòng)中國(guó)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的學(xué)科建設(shè)

在美國(guó)20多年，肖瑞平從一位初出茅廬的姑娘變成了一個(gè)在國(guó)際學(xué)術(shù)界十分活躍的領(lǐng)軍人物。而早在1998年，她的突出表現(xiàn)就得到了時(shí)任北京醫(yī)科大學(xué)副校長(zhǎng)的韓啟德的關(guān)注。那一年，她獲得了理查德·冰獎(jiǎng)（決賽獎(jiǎng)），韓啟德特意帶隊(duì)到臺(tái)下聽她的報(bào)告。從此，她便成為了北京大學(xué)的常客，經(jīng)常受邀回國(guó)做學(xué)術(shù)報(bào)告。

2002年，肖瑞平開始在北大醫(yī)學(xué)部分子心血管研究所兼任所長(zhǎng)，受聘為教育部“長(zhǎng)江計(jì)劃”特聘教授?！氨贝蠓肿有难苎芯克琼n老師白手起家，從一個(gè)只有9平米的實(shí)驗(yàn)室做起來的。我知道這在他心目中有多重要，所以接手這個(gè)工作，我覺得責(zé)任重大。當(dāng)然，在這個(gè)過程中，我也確實(shí)產(chǎn)生了本質(zhì)的變化，就是從客人到主人翁的感覺。”

常常往返于美國(guó)和北京，肖瑞平的愛國(guó)情懷愈加濃厚。她說：“在遠(yuǎn)離祖國(guó)的時(shí)候，愈發(fā)希望自己可以為祖國(guó)爭(zhēng)光，樹立祖國(guó)的國(guó)際形象。多年在外，我對(duì)此已經(jīng)深有體會(huì)。為祖國(guó)爭(zhēng)光不是一句口號(hào)，而是對(duì)自己的家庭、團(tuán)隊(duì)和國(guó)家的一種很原始的感情.希望能在各自的領(lǐng)域?qū)?guó)家做出一點(diǎn)力所能及的貢獻(xiàn)。”

2003年，NIH啟動(dòng)了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)路線圖，肖瑞平十分關(guān)心生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)展的大趨勢(shì)，并且認(rèn)為中國(guó)在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)方面應(yīng)該有所作為。 “因?yàn)槲覀冇胸S富的臨床資源，包括病例、病種等，而且中國(guó)文化中對(duì)于健康一直非常重視，我們的醫(yī)和藥也有很悠久的歷史。改革開放以來政府對(duì)基礎(chǔ)研究有大量的投入，所以中國(guó)具備轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)。”

2004年，兼具分子生物學(xué)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)背景的肖瑞平意識(shí)到有必要將分子醫(yī)學(xué)的概念引入中國(guó)，以適應(yīng)國(guó)家現(xiàn)代化進(jìn)程中飆升的健康與疾病研究的需求，與世界科學(xué)發(fā)展接軌。她告訴記者，分子醫(yī)學(xué)的核心任務(wù)是闡明人類疾病在分子、細(xì)胞和整體水平的生理、病理機(jī)制，并通過綜合集成，將有關(guān)成果轉(zhuǎn)化為臨床預(yù)測(cè)、診斷、干預(yù)和治療的有效手段，增進(jìn)人類健康。分子醫(yī)學(xué)以“從分子到人”、多學(xué)科綜合交叉、研究與應(yīng)用并重為特色，是功能基因組時(shí)代生命科學(xué)發(fā)展的大趨勢(shì)。

在這樣的理念指導(dǎo)下，她領(lǐng)銜撰文在《自然》雜志發(fā)表評(píng)述，分析了中國(guó)融入世界分子醫(yī)學(xué)主流所面臨的挑戰(zhàn)和機(jī)遇，并指出中國(guó)在這一新領(lǐng)域是能夠有所作為的（Nature，2004，432：A42）。此外，她還和同事們提出了在北京大學(xué)籌建分子醫(yī)學(xué)研究所的設(shè)想，計(jì)劃從世界范圍內(nèi)挑選、組建一個(gè)高水平的研究團(tuán)隊(duì)，充分利用中國(guó)豐富的人口資源和臨床醫(yī)學(xué)資源，建立廣泛的國(guó)內(nèi)外合作與交流.通過確定多種心血管及代謝疾病相關(guān)的分子機(jī)制來發(fā)展新診斷、新靶標(biāo)和新藥物。

他們的這一想法很快得到了時(shí)任北京大學(xué)校長(zhǎng)許智宏和常務(wù)副校長(zhǎng)林建華的支持。2004年3月.北京大學(xué)批準(zhǔn)成立分子醫(yī)學(xué)研究所.由肖瑞平擔(dān)任所長(zhǎng)?！皩?shí)際上就是把實(shí)驗(yàn)室的成果變成對(duì)社會(huì)有用的實(shí)實(shí)在在的東西”，分子醫(yī)學(xué)研究所程和平院士說道：“北大有著交叉學(xué)科的肥沃土壤，希望分子醫(yī)學(xué)研究所成為成果轉(zhuǎn)化的催化劑和試驗(yàn)田?！?/p>

俗話說，萬(wàn)事開頭難。分子醫(yī)學(xué)研究所的前期準(zhǔn)備工作異常艱辛，除了籌集資金，招兵買馬也耗費(fèi)了他們大量的精力。肖瑞平坦言，交叉學(xué)科的研究需要基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、化學(xué)等多方面一流人才，而當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)環(huán)境吸引力不夠，他們只能靠滿腔熱忱去找人。在一段時(shí)間內(nèi)，分子醫(yī)學(xué)研究所的實(shí)驗(yàn)室和辦公場(chǎng)所分布在5個(gè)不同的地方，還與校外的國(guó)家納米中心合作共建實(shí)驗(yàn)室。

為了使新生的分子醫(yī)學(xué)研究所得到更好、更快的發(fā)展，在肖瑞平的建議下，北京大學(xué)確定分子醫(yī)學(xué)研究所（IMM）為獨(dú)立的科研、教學(xué)單位，作為體制改革的試點(diǎn)和重點(diǎn)單位之一。分子醫(yī)學(xué)研究所實(shí)行新體制——所長(zhǎng)負(fù)責(zé)制，避免了與舊體制、舊隊(duì)伍、舊學(xué)科的“碰撞”，得以按照新的理念和建所方案進(jìn)行建設(shè)。

2010年4月，肖瑞平放棄了NIH每年近100萬(wàn)美元的研究經(jīng)費(fèi)，全職回到國(guó)內(nèi)。在她的帶領(lǐng)下，IMM完成了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)理念引進(jìn)、建所設(shè)計(jì)布局、人員隊(duì)伍組建、國(guó)際化實(shí)驗(yàn)室平臺(tái)建設(shè)和轉(zhuǎn)化鏈條的初步連通：科研群體實(shí)現(xiàn)了從單純申請(qǐng)科研課題到參與國(guó)家相關(guān)領(lǐng)域發(fā)展方向討論制定的角色轉(zhuǎn)變：承擔(dān)科研項(xiàng)目實(shí)現(xiàn)了從面上項(xiàng)目到重大儀器專項(xiàng)、從參與課題到主持項(xiàng)目的飛躍。

目前IMM已與瑞士羅氏公司、英國(guó)阿斯利康公司、德國(guó)拜耳公司以及美國(guó)默克公司開展了臨床前合作研究，與丹麥諾和諾德公司以及法國(guó)賽諾菲公司通過開展學(xué)術(shù)交流增進(jìn)了解，并開展合作溝通：參與中關(guān)村生物產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新基地建設(shè)，與無錫博雅干細(xì)胞集團(tuán)開展合作，推動(dòng)昆山小核酸產(chǎn)業(yè)基地建設(shè)。

至今，北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所以獨(dú)特的機(jī)制運(yùn)行并已獲高水平研究成果，已成為我國(guó)心血管科學(xué)研究領(lǐng)域與國(guó)際接軌的橋梁。

讓中國(guó)醫(yī)學(xué)融入國(guó)際主流

建設(shè)和發(fā)展北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所是肖瑞平在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重要實(shí)踐。為此，她堅(jiān)持以基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究為主，重視學(xué)科交叉，走基礎(chǔ)與臨床醫(yī)學(xué)相結(jié)合之路，總的研究目標(biāo)是在基因、蛋白質(zhì)和整體水平上探討心血管疾病的發(fā)病機(jī)理及臨床防治的同時(shí)，希望能夠抓住時(shí)機(jī)，推出我們中國(guó)人自主研發(fā)的新藥。

有了明確的目標(biāo)，肖瑞平帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)在國(guó)際上逐漸展露頭角。在北京大學(xué)，肖瑞平教授及其團(tuán)隊(duì)經(jīng)過近10年的不懈努力，系統(tǒng)地研究了MG53（一種心肌和骨骼肌細(xì)胞特異性表達(dá)的蛋白）在心血管和代謝性疾病中的作用與機(jī)制，為相關(guān)疾病的預(yù)防和治療提供了新策略和新方向。

眾所周知，胰島素信號(hào)是體內(nèi)糖代謝的核心機(jī)制，胰島素信號(hào)的異常是引起代謝綜合征和糖尿病等代謝性疾病的重要因素。MG53是能夠特異性的降解胰島素信號(hào)通路的關(guān)鍵分子，引起機(jī)體胰島素抵抗，進(jìn)而造成代謝綜合征、肥胖和2-型糖尿病等代謝性疾病的發(fā)生。同時(shí)，MG5還能夠引起細(xì)胞脂代謝紊亂，從而引起糖尿病心肌病和脂肪肝等。所以，MG53是一個(gè)調(diào)節(jié)機(jī)體糖、脂代謝的核心因子，參與多種代謝性疾病及其心血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展過程。這一系列工作不僅闡明了MG53在心血管和代謝性疾病中的作用和機(jī)制，同時(shí)為相關(guān)疾病的預(yù)防和治療提供了新靶點(diǎn)和新策略。相關(guān)研究成果于2013年發(fā)表在Na ture雜志，2015年發(fā)表在Circulation雜志。其中，糖尿病心肌病是糖尿病的主要心臟并發(fā)癥之一，其發(fā)病不依賴于高血壓、冠狀動(dòng)脈硬化等心血管疾病，機(jī)理非常復(fù)雜，此病會(huì)造成病人心臟功能下降，并最終導(dǎo)致心衰。但科學(xué)家們對(duì)糖尿病心肌病的機(jī)制還不是十分清楚，且其預(yù)防和治療手段也十分有限。肖瑞平研究組的工作則為其預(yù)防和治療提供了新的思路。Wang和Hill在評(píng)述中指出，“我們正在進(jìn)入‘糖尿病心臟病理學(xué)時(shí)代，像這樣的研究工作正是我們迫切需要的。糖尿病和心臟病是世界范圍的流行病，這些研究人員在糖尿病性心肌病機(jī)理研究的尖端領(lǐng)域做出具有開拓性意義的工作，真的是可喜可賀的。”

2016年，肖瑞平研究組又發(fā)現(xiàn)了心肌細(xì)胞壞死的新分子機(jī)制，該工作于1月5日在線發(fā)表于Nture Medicine雜志上。心肌細(xì)胞的壞死和凋亡在包括心肌梗死、缺血/再灌損傷和心力衰竭等多種心臟病理過程中發(fā)揮重要作用。過去30多年的研究絕大多數(shù)都集中在心肌細(xì)胞的凋亡過程，但是對(duì)心肌細(xì)胞壞死的調(diào)節(jié)機(jī)制知之甚少。而他們的研究成果則拓展了人們對(duì)程序性細(xì)胞壞死調(diào)節(jié)機(jī)制的基本認(rèn)識(shí)，同時(shí)為重大心血管疾病包括心臟缺血和缺氧損傷、惡性重構(gòu)和心力衰竭的預(yù)防和治療提供新靶點(diǎn)和新途徑。

同年11月15日，全球醫(yī)學(xué)界享有盛譽(yù)的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》總編輯杰弗里·德拉岑博士（JeffreyDrazen）在上?？茖W(xué)會(huì)堂宣布《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》中文電子平臺(tái)《NEJM醫(yī)學(xué)前沿》正式發(fā)布，并稱這一平臺(tái)“將通過交流可靠的醫(yī)學(xué)信息來解決中國(guó)亟待滿足的慢病防治需求”。

《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》創(chuàng)建于1812年，迄今已有200多年的歷史，是世界歷史最悠久、最具權(quán)威的綜合性醫(yī)學(xué)期刊。《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》主要報(bào)道全球最重要的臨床研究、重要醫(yī)學(xué)事件和醫(yī)療政策。在新藥臨床試驗(yàn)方面，NEJM具有“一錘定音”的權(quán)威性。德拉岑博士表示，“我們已經(jīng)看到來自中國(guó)的高質(zhì)量論文的投稿量在增長(zhǎng)。這正反映了中國(guó)臨床研究水平的提高?！?/p>

事實(shí)上，自從2014年肖瑞平擔(dān)任《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》副主編以來，一直致力于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》中文平臺(tái)的啟動(dòng)與建設(shè)。經(jīng)過近2年的推動(dòng)，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》集團(tuán)通過與嘉會(huì)醫(yī)學(xué)研究與教育集團(tuán)展開合作，創(chuàng)辦了中文電子平臺(tái)——《NEJM醫(yī)學(xué)前沿》，肖瑞平擔(dān)任執(zhí)行主編。其內(nèi)容選自《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》及其姊妹刊物《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志期刊薈萃》的部分文章，并全文翻譯，免費(fèi)對(duì)讀者開放。

“每周更新使《NEJM醫(yī)學(xué)前沿》成為一個(gè)最具時(shí)效性的醫(yī)學(xué)中文電子平臺(tái)。中國(guó)的讀者通過移動(dòng)應(yīng)用端即可與最新、最重要的全球醫(yī)療創(chuàng)新進(jìn)展同步?！毙と鹌秸f，“此外，我們還為中國(guó)醫(yī)學(xué)專家提供了發(fā)表針對(duì)中國(guó)醫(yī)學(xué)臨床實(shí)踐的述評(píng)機(jī)會(huì)，我們的讀者也可以在線發(fā)表他們的看法，豐富學(xué)術(shù)交流碰撞。這在同類醫(yī)學(xué)期刊中還是首次嘗試?！?/p>

如今，肖瑞平仍一如既往為中國(guó)醫(yī)學(xué)特別是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展而四處奔波。她說：“人生幾十年，想想看，怎么才能不辜負(fù)家人、師長(zhǎng)、團(tuán)隊(duì)對(duì)自己的厚愛？只有做點(diǎn)力所能及的事情，不管大小，把事情做起來！如果每個(gè)人都這么想，這么做，積少成多，就成了國(guó)家大業(yè)。”