游走手性世界

倪海波

2001年10月10日，瑞典皇家學(xué)院宣布，當(dāng)年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)一半授予美國(guó)科學(xué)家威廉·諾爾斯與日本科學(xué)家野依良治，以表彰他們?cè)凇安粚?duì)稱催化氫化反應(yīng)”領(lǐng)域做出的貢獻(xiàn)：另一半授予美國(guó)科學(xué)家巴里·夏普萊斯，以表彰他在“不對(duì)稱催化氧化反應(yīng)”領(lǐng)域的貢獻(xiàn)。他們的成就，可以用共同的一個(gè)詞來概括——手性。

手性，廣泛存在于自然界中，小到微觀電子的自旋、有機(jī)分子，大到星系旋臂、行星自轉(zhuǎn)、大氣氣旋，手性覆蓋了由生物分子到宇宙的絕大多數(shù)的天然產(chǎn)物。如果某物體與其鏡像不同，且其鏡像不能與原物體重合，則其通常就會(huì)被稱為具有“手性”。那么，自然界中手性原則的起源是什么？這一問題甚至被《科學(xué)》雜志列為當(dāng)今世界125個(gè)最具挑戰(zhàn)性的科學(xué)問題之一，吸引了無數(shù)科學(xué)家的目光。重慶大學(xué)藥學(xué)院研究員魏為力就長(zhǎng)期游走于“手性”世界里，致力于其追本溯源。

體驗(yàn)手性之美

在重慶大學(xué)學(xué)習(xí)化學(xué)工程與工藝時(shí)，魏為力就愛上了科幻小說，比如科幻作家長(zhǎng)鋏的《674號(hào)公路》等。仁者樂山，智者樂水，鐘情科學(xué)的魏為力從這些書中看到的是“手性”與“生命體”的關(guān)系。

“這令我非常著迷，從而產(chǎn)生了極大的興趣。”魏為力說。到2007年進(jìn)入中國(guó)科學(xué)院生態(tài)環(huán)境研究中心后，他終于有機(jī)會(huì)全面接觸手性，積極著手對(duì)一種生物大分子直鏈淀粉的多級(jí)手性進(jìn)行研究。初次嘗試，他就在探索了直鏈淀粉的手性識(shí)別機(jī)理的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步加深以直鏈淀粉為手性選擇劑為研究對(duì)象，進(jìn)行了毛細(xì)管電泳手性分離一系列藥物對(duì)映體新方法的開發(fā)。

魏為力心中被初次嘗試的“成就感”填滿了，他更加意識(shí)到這已經(jīng)是自己割舍不掉的一部分了，他也樂于去接受更多的挑戰(zhàn)，比如關(guān)于色譜中“切換對(duì)映體的洗脫順序”的考驗(yàn)。這是由手性液相色譜柱的應(yīng)用問題而引發(fā)的思考。作為重要的針對(duì)對(duì)映體的分離與分析方法，手性液相色譜在生物、化學(xué)和醫(yī)藥等領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用。在手性藥物制備等領(lǐng)域，通常希望含量較少的手性對(duì)映體先洗脫下來，以提高對(duì)映體的制備效率及純度。然而事與愿違，基于同一色譜固定相“切換對(duì)映體的洗脫順序”的難度，令科學(xué)家們?cè)诤荛L(zhǎng)一段時(shí)間都無能為力。魏為力就是在這樣的局面下發(fā)力的。

以“一種基于動(dòng)態(tài)共價(jià)鍵的手性選擇性可切換的高效液相色譜填料及其制備方法和應(yīng)用”開端，他發(fā)明了一種手性可切換的高液相色譜填料.這種填料的神奇之處就在于用基于苯硼酸聚合物包裹的硅球可以與手性單糖的二醇位點(diǎn)動(dòng)態(tài)共價(jià)結(jié)合，從而可以實(shí)現(xiàn)色譜固定相的手性切換?！拔覀兊陌l(fā)現(xiàn)克服了現(xiàn)有商品化手性液相色譜固定相的缺陷，提供了一種手性選擇性可切換的高液相色譜固定相的制備方法。”魏為力說道。

魏為力的科學(xué)挑戰(zhàn)還在繼續(xù)。為了克服現(xiàn)有商品化液相色譜柱分離模式單一的不足，也為了提供一種具有智能響應(yīng)的液相色譜柱，更是為了使色譜柱具有不同的保留模式以應(yīng)對(duì)理化性質(zhì)多變的復(fù)雜、實(shí)際樣品的分離分析，魏為力發(fā)明了一種智能響應(yīng)聚合物材料包裹的硅膠，可以改變高效液相色譜固定相對(duì)分析物的保留機(jī)制?！斑@種智能響應(yīng)材料包裹的硅膠在溫度、pH值和糖類物質(zhì)等刺激下會(huì)從超親水性變成超疏水性，所以才會(huì)有這樣神奇的效果。”魏為力解釋道。

綻放手性之魂

手性材料已經(jīng)在多個(gè)領(lǐng)域內(nèi)得到良好的應(yīng)用，材料工業(yè)、醫(yī)藥學(xué)及臨床診斷都能找到手性材料的身影。其中，能夠同時(shí)對(duì)特定體系中的多種蛋白質(zhì)進(jìn)行定性、定量及構(gòu)象分析是臨床診斷、藥理學(xué)、生態(tài)毒理學(xué)及分子生物學(xué)等眾多領(lǐng)域的廣泛需求，而手性納米材料（CNMS）就具有這種識(shí)別蛋白手性結(jié)構(gòu)以及提供高效傳感信號(hào)的能力。

于是，魏為力于2016年申請(qǐng)了國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目“基于手性納米材料的陣列傳感器及其蛋白檢識(shí)應(yīng)用研究”，向著手性的更高階段進(jìn)擊。他希望通過此研究項(xiàng)目能夠設(shè)計(jì)、合成一系列新型的CNMS，對(duì)其與蛋白手性二級(jí)結(jié)構(gòu)基本單元的識(shí)別作用及其作用機(jī)制進(jìn)行探索，進(jìn)而可以開展新型手性納米陣列傳感器的構(gòu)建研究。“這可以為酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）等經(jīng)典技術(shù)提供進(jìn)一步的補(bǔ)充。此外，臨床醫(yī)學(xué)及分子生物學(xué)研究等領(lǐng)域也需要它提供新的技術(shù)支持，而在高效能生物傳感器新檢測(cè)原理的發(fā)展上，它也是功不可沒?！蔽簽榱Ρ硎?。

在最初研究階段，魏為力就發(fā)現(xiàn)了目前研究水平下，蛋白陣列傳感檢測(cè)中面臨的關(guān)鍵科學(xué)問題在于現(xiàn)有方法主要是針對(duì)蛋白質(zhì)親疏水性、等電點(diǎn)、尺寸及形狀等常規(guī)理化性質(zhì)進(jìn)行識(shí)別，對(duì)不同蛋白的區(qū)分也大多是在相近的濃度水平下進(jìn)行的，鮮有對(duì)同一種蛋白的不同構(gòu)象進(jìn)行辨識(shí)的報(bào)道。而在實(shí)際應(yīng)用中，如果僅僅依靠常規(guī)理化性質(zhì)的識(shí)別是難以實(shí)現(xiàn)的，困難也就可想而知，但前期的大量理論與技術(shù)積累使魏為力并沒有望而卻步，相反，他投入了大量心血，一心希望有所突破。

而CNMS就是這個(gè)突破的關(guān)鍵之舉。“我在研究時(shí)就有一個(gè)設(shè)想：CNMS可以將其與蛋白手性特征結(jié)構(gòu)的識(shí)別作用轉(zhuǎn)換成靈敏的信號(hào)，沒想到后來這個(gè)想法被證實(shí)了?！蔽簽榱φf道。他在研究前期針對(duì)CNMS應(yīng)用方面做了大量的探索，不僅證明了CNMS具有廣泛的手性識(shí)別能力，還構(gòu)建了以CNMS為“傳感單元”的陣列傳感器，對(duì)蛋白質(zhì)的檢測(cè)靈敏度和選擇性的提高起到了至關(guān)重要的作用。

《自然納米技術(shù)》曾報(bào)道：一種金屬平面CNMS（“卍”和“卍”形）可以手性識(shí)別蛋白的a一螺旋和B一折疊結(jié)構(gòu)，其中產(chǎn)生的圓二色信號(hào)可以實(shí)現(xiàn)溶液條件下的皮克（10g）級(jí)蛋白質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的超靈敏檢測(cè)。但前方明顯還有阻礙：蛋白結(jié)構(gòu)比DNA更復(fù)雜多變，其構(gòu)象上的差異也往往更難被傳統(tǒng)非CNMc靈敏辨別。魏為力思索萬分，在CNMs的手性識(shí)別機(jī)制上看到了希望。他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)將CNMs與蛋白分子的手性識(shí)別機(jī)制與陣列傳感概念相結(jié)合，從而將蛋白的高靈敏檢測(cè)從簡(jiǎn)單緩沖液體系推進(jìn)到復(fù)雜生物基質(zhì)。

隨著研究項(xiàng)目的推進(jìn)，魏為力更加得心應(yīng)手。他在近期研究中還發(fā)現(xiàn)對(duì)映體修飾的云母表面可以選擇性地識(shí)別同一蛋白的不同構(gòu)象。而且CNM s不僅具有手性表面，更具有手性空間結(jié)構(gòu)，這就表明它對(duì)識(shí)別蛋白不同手性特征結(jié)構(gòu)這一想法是切實(shí)可行的。

與此同時(shí)，在項(xiàng)目研究過程中，魏為力還將進(jìn)行細(xì)菌、細(xì)胞表面蛋白總體情況的原位評(píng)價(jià)?！拔覀冞@種蛋白檢測(cè)、識(shí)別技術(shù)有很大的發(fā)展前景，也會(huì)為多種技術(shù)提供一種新的技術(shù)發(fā)展思路?！蔽簽榱Φ氖中灾愤€遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有結(jié)束。