依托咪酯的應(yīng)用進展

楊天琪+++++++王輝

[摘要] 依托咪酯是一種非巴比妥類靜脈麻醉藥，因其獨特的藥理特點，特別適用于休克、心臟病、高血壓以及老年患者的麻醉。一直以來，依托咪酯對患者腎上腺皮質(zhì)功能的抑制作用限制了它的應(yīng)用廣度。近年來，隨著對依托咪酯研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)它對腎上腺皮質(zhì)的抑制作用是可逆的，且有大量的臨床實驗已經(jīng)證實依托咪酯可以用于維持腎上腺皮質(zhì)功能正常、手術(shù)時長小于3 h患者的麻醉。同時，依托咪酯新劑型的研究，也將拓寬依托咪酯的臨床適應(yīng)證。

[關(guān)鍵詞] 依托咪酯；藥理特點；臨床麻醉；腎上腺皮質(zhì)

[中圖分類號] R614 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）06（c）-0045-04

[Abstract] Etomidate is a kind of nonbarbiturate intravenous anesthetic. Due to the unique pharmacological characteristics， Etomidate is especially suitable for the shock， heart disease， high blood pressure and the anesthesia of elderly patients. For a long time， the inhibition effect of Etomidate on the adrenocortical function of the patients limits its application scope. In recent years， with the continuous study of Etomidate， it is found that the inhibition effect on the adrenal cortex is reversible， and a large number of clinical trials have confirmed that Etomidate can be used to maintain the normal adrenal function， and the anesthesia for the patients with the operation time less than 3 hours. At the same time， the study of new dosage forms of Etomidate will broaden the clinical indications of Etomidate.

[Key words] Etomidate； Pharmacologic； Clinical anesthesia； Adrenal cortex

依托咪酯是一種短效靜脈麻醉藥，自1973年發(fā)明以來，迅速應(yīng)用于臨床[1]。1983年，Ledingham等[2]發(fā)現(xiàn)，腎上腺皮質(zhì)功能受依托咪酯的影響降低，引發(fā)了依托咪酯使用利弊的爭議。近年來的多項研究表明依托咪酯對腎上腺功能的抑制作用是可逆的，在48 h內(nèi)可以恢復(fù)至正常水平。隨著研究的不斷深入，證實依托咪酯在臨床上有其獨特的應(yīng)用價值。本文主要就依托咪酯的應(yīng)用進展展開綜述。

1 依托咪酯的藥代動力學(xué)

1.1 依托咪酯的藥理特點

依托咪酯的藥動學(xué)特點符合三室分布模型[3]，初始分布半衰期和再分布半衰期分別為2.7 min和29 min，消除半衰期為2.9～5.3 h。依托咪酯的藥代動力學(xué)特性表明它適合持續(xù)輸注。依托咪酯的穩(wěn)態(tài)分布容積為2.2～4.5 L/kg，肝臟清除率達18～25 mL（kg·min），肝臟攝取率為0.5～0.9，進入血液循環(huán)后76.5%與血漿蛋白結(jié)合，其中主要是白蛋白，因此血漿白蛋白的減少，可使依托咪酯游離部分增多，藥效增強[4]。依托咪酯在肝臟和血漿內(nèi)通過各種酶的作用被迅速水解而失去作用，主要經(jīng)肝臟和膽汁排出，代謝產(chǎn)物主要為羧酸。因此，影響肝臟血流的藥物會改變或延長依托咪酯的消除半衰期。有學(xué)者研究了依托咪酯在新生兒和嬰兒體內(nèi)的藥代動力學(xué)，發(fā)現(xiàn)與健康的兒童相比，患有先天性心臟病的新生兒和嬰兒依托咪酯的清除率明顯降低，且依托咪酯的藥代動力學(xué)參數(shù)在這類患者身上有很大的可變性[5]。

1.2 依托咪酯的劑型

1.2.1 依托咪酯的傳統(tǒng)劑型 依托咪酯主要有水劑和脂肪乳劑2種劑型。其中水劑是溶于30%的丙二醇制備而成，脂肪乳劑是溶于20%三酯甘油制備而成，二者的主要區(qū)別是滲透濃度的不同。依托咪酯脂肪乳劑的滲透濃度為390 mOsm/L，水劑的滲透濃度為4640 mOsm/L。相較而言，依托咪酯的脂肪乳劑更接近于生理滲透濃度范圍，減少了患者的注射痛及靜脈炎等不良反應(yīng)[6]，成為臨床常用的劑型。

1.2.2 依托咪酯的新劑型 近年來，人們通過修飾依托咪酯的分子結(jié)構(gòu)，合成了很多依托咪酯的衍生物，增強它的麻醉和鎮(zhèn)靜作用。MOC依托咪酯，是將一個二酯鍵與依托咪酯酯鍵的遠端結(jié)合而成。在動物實驗中，MOC給藥30 min后，促腎上腺皮質(zhì)激素刺激后血清皮質(zhì)醇濃度沒有降低，而等效劑量的依托咪酯則導(dǎo)致了皮質(zhì)醇濃度的顯著降低[7]。這一衍生物對于單次注射來說有顯著的優(yōu)越性，但對于持續(xù)輸注而言，仍需要進一步研究。羰基依托咪酯，是依托咪酯的另一種衍生物。碳依托咪酯咪唑環(huán)上的氮原子被亞甲基所取代，從而降低了羰基依托咪酯與11β-羥化酶的親和力，進而大大降低了它對腎上腺皮質(zhì)功能的抑制作用[8]。

2 依托咪酯的作用機制

依托咪酯的鎮(zhèn)靜作用與γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）有關(guān)，GABA是一種抑制性的神經(jīng)遞質(zhì)，通過其受體發(fā)揮作用。依托咪酯增加GABA受體的高親和力結(jié)合位點數(shù)目，從而增加與GABA的結(jié)合力。其中，GABA受體中的GABAA受體是依托咪酯的主要結(jié)合位點。此外，依托咪酯還能增強GABAA受體與配體的結(jié)合能力，間接抑制興奮性遞質(zhì)的傳遞，發(fā)揮麻醉作用[9]。研究發(fā)現(xiàn)，依托咪酯與GABAA受體的作用方式與依托咪酯的藥物濃度有關(guān)。最新的研究表明，依托咪酯可以抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞縫隙連接蛋白的功能，從而影響神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞對放療藥物和化療藥物的敏感性[10]。

3 依托咪酯對生理的影響

3.1 依托咪酯對呼吸系統(tǒng)的影響

依托咪酯對自主呼吸、潮氣量和氣道反應(yīng)性影響均較小。因此，對于欲保留自主呼吸的手術(shù)來說，依托咪酯特別適用。研究表明，即使氣道高反應(yīng)性的患者應(yīng)用依托咪酯也未觀察到組胺釋放現(xiàn)象，因此，依托咪酯特別適合氣道高反應(yīng)患者和過敏性體質(zhì)患者的麻醉[11]。

3.2 依托咪酯對心血管系統(tǒng)的影響

依托咪酯對循環(huán)系統(tǒng)的影響較小，且有擴張冠脈的作用，這與它不增加交感神經(jīng)的傳出沖動有關(guān)。在臨床推薦劑量下，麻醉患者的心率、平均動脈壓、肺動脈楔壓、中心靜脈壓、心排量、心指數(shù)等均無明顯變化[12]。楊秋燕等[13]比較了丙泊酚和依托咪酯在危重患者中的應(yīng)用發(fā)現(xiàn)：丙泊酚和依托咪酯的誘導(dǎo)插管過程中都無反流誤吸發(fā)生，但丙泊酚誘導(dǎo)組低血壓與心律失常發(fā)生率比依托咪酯組更高，插管后升壓藥物使用率也更高，而降壓藥物使用率無顯著差異。關(guān)于老年患者血流動力學(xué)變化與藥物的關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，等劑量的靜脈麻醉藥中，依托咪酯對心血管系統(tǒng)的影響最輕微[14]。

3.3 依托咪酯對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響

依托咪酯在不影響腦血供的情況下可以降低腦血流量以及腦耗氧量，具有腦保護作用。這種效應(yīng)是由于依托咪酯能減少神經(jīng)元的放電，從而降低神經(jīng)元的代謝需求[15]。Gu等[16]研究發(fā)現(xiàn)，對于嚴(yán)重顱腦損傷的患者，誘導(dǎo)期給予依托咪酯（0.3 mg/kg）可降顱內(nèi)壓，改善腦循環(huán)，這說明依托咪酯對顱腦損傷患者同樣有腦保護作用。有研究表明，它可以減少海馬區(qū)谷氨酸的釋放以及紋狀體多巴胺的釋放。與丙泊酚相比，用依托咪酯麻醉維持的患者蘇醒更迅速，更有利于腦科手術(shù)術(shù)中喚醒進行功能定位[17]。顧政等[18]研究發(fā)現(xiàn)，依托咪酯在頸椎手術(shù)中具有脊髓保護作用。

3.4 依托咪酯對腎上腺功能的影響

自1983年，Ledingham等[2]發(fā)現(xiàn)，依托咪酯對腎上腺皮質(zhì)功能有抑制作用以來，依托咪酯使用利弊的爭議一直不斷。依托咪酯在12 h內(nèi)抑制線粒體細胞色素P450酶催化11-脫氧皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)化為腎上腺皮質(zhì)醇，從而減少醛固酮合成，降低血清皮質(zhì)醇水平[19]。依托咪酯產(chǎn)生腎上腺皮質(zhì)的抑制作用時血漿濃度至少為10 ng/mL，而臨床上濃度高于200 ng/mL才能實現(xiàn)其催眠效果。關(guān)于依托咪酯靶控輸注對全麻患者的影響及不良反應(yīng)的系統(tǒng)評價表明：盡管依托咪酯會影響皮質(zhì)醇的合成，但它仍在正常低值范圍內(nèi)且依托咪酯對腎上腺功能的抑制是短暫而可逆性的，可以在48 h內(nèi)恢復(fù)到正常水平[20]。

4 依托咪酯的臨床應(yīng)用

4.1 依托咪酯用于全身麻醉的誘導(dǎo)與維持

依托咪酯由于對血流動力學(xué)影響小，半衰期短，蘇醒迅速等獨特的藥理特性，廣泛用于臨床麻醉誘導(dǎo)。由于依托咪酯對患者的血流動力學(xué)影響小，特別適用于休克、膿毒血癥、冠心病患者的麻醉。劉驥等[21]對依托咪酯TCI輸注的可行性做了研究，研究發(fā)現(xiàn)對于非腎上腺皮質(zhì)功能減退、長時間手術(shù)的患者而言，依托咪酯是一種較好的靜脈麻醉維持藥，靶控輸注依托咪酯復(fù)合雷米芬太尼可安全用于全靜脈麻醉。

4.2 依托咪酯在休克患者中的應(yīng)用

臨床工作中，氣管插管是搶救休克患者和膿毒癥患者的必要程序，也是保護氣道的重要措施。然而，由于此類患者血流動力學(xué)及其不穩(wěn)定，氣管插管可能導(dǎo)致危及生命的并發(fā)癥，其中插管后持續(xù)的低血壓是常見的影響患者預(yù)后的不良事件。對于危重患者來說，低血壓越嚴(yán)重持續(xù)時間越長，患者死亡率越高[22]。有研究表明在感染性休克患者中，應(yīng)用依托咪酯插管后需要升壓藥的患者比應(yīng)用丙泊酚和硫噴妥鈉的患者少20%[23]。

依托咪酯用于休克患者，可導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)功能低下[19]，但這是否與患者的死亡率增加相關(guān)，仍然存在爭議。部分學(xué)者認(rèn)為，這部分患者的死亡與依托咪酯的應(yīng)用有關(guān)[24]；持反對意見的學(xué)者則認(rèn)為，患者的死亡是由于膿毒血癥本身對機體的危害所致而與依托咪酯無關(guān)[25]。

4.3 依托咪酯在庫欣綜合征患者中的應(yīng)用

庫欣綜合征是各種病因造成腎上腺分泌過多糖皮質(zhì)激素（主要是皮質(zhì)醇）所致病癥的總稱，可分為依賴促腎上腺皮質(zhì)激素的庫欣綜合征和不依賴促腎上腺皮質(zhì)激素的庫欣綜合征。它常與腎上腺皮質(zhì)醇分泌過多或異位腫瘤相關(guān)，可能會導(dǎo)致糖尿病，高血壓以及危及生命的感染，特別是在手術(shù)切除的情況下，死亡率高[26]。但庫欣綜合征常見的治療手段是手術(shù)治療，而那些手術(shù)或者放療失敗以及腫瘤復(fù)發(fā)的患者，藥物治療是首選。庫欣綜合征治療藥物可分為3類：抑制類固醇生成，抑制促腎上腺皮質(zhì)激素和對抗糖皮質(zhì)激素受體。這些藥物大部分是口服藥，而依托咪酯是靜脈藥，因此它可用于手術(shù)或放療失敗或腫瘤復(fù)發(fā)且不能口服藥物的患者，特別是病情發(fā)展迅速的皮質(zhì)醇增多癥患者合并代謝性疾病、嚴(yán)重高血壓、嚴(yán)重精神病的患者[27]。此外，依托咪酯也可用于應(yīng)用酮康唑后患者選擇性的肝功能紊亂的治療[28]。

4.4 依托咪酯在心臟病患者麻醉中的應(yīng)用

Haessler等[29]比較了丙泊酚和依托咪酯應(yīng)用于冠脈病變患者麻醉的誘導(dǎo)期血流動力學(xué)變化。依托咪酯只引起較小的血壓波動和外周阻力的變化；心率和肺毛細血管楔壓幾乎沒有變化。因此，依托咪酯可以安全地用于心臟病患者和心臟手術(shù)的麻醉。

心肌的缺血再灌注損傷是心臟手術(shù)的主要并發(fā)癥。心肌缺血、缺氧導(dǎo)致的炎性反應(yīng)危害遠不及再灌注損傷導(dǎo)致的心肌損害[30]。心肌損傷后細胞因子的連鎖反應(yīng)能對心臟血流動力學(xué)及心室重塑產(chǎn)生重要影響。其嚴(yán)重程度主要由促炎細胞因子和抗炎細胞因子的平衡狀態(tài)決定。吳敏等[31]研究表明依托咪酯在冠脈搭橋手術(shù)過程中也有促進白介素-10增加的趨勢，也具有抑制全身炎性反應(yīng)的能力，能夠改善直視心臟手術(shù)患者的預(yù)后，但是較丙泊酚的作用弱。

4.5 依托咪酯用于短小手術(shù)的鎮(zhèn)靜

依托咪酯是一種短效的靜脈麻醉藥，具有起效快、遺忘完全、蘇醒迅速等優(yōu)點，因此特別適用于短小的手術(shù)及特殊檢查的患者麻醉。如無痛人流手術(shù)、內(nèi)窺鏡檢查、膀胱鏡檢查等。此外，依托咪酯可以用于精神病患者電休克的麻醉與鎮(zhèn)靜，且不影響呼吸循環(huán)，鎮(zhèn)靜完全，安全性高。

5 依托咪酯的不良反應(yīng)

依托咪酯水劑的滲透濃度較高，易引發(fā)注射痛和肌顫，此不良反應(yīng)曾限制了依托咪酯的臨床應(yīng)用[32]。依托咪酯脂肪乳劑出現(xiàn)后，這些不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低；且臨床研究表明，預(yù)先給予阿片類藥物、咪唑安定或利多卡因可以減少依托咪酯誘導(dǎo)引起的肌肉顫動和注射痛[33]。

6 小結(jié)

依托咪酯自臨床應(yīng)用以來，無論從劑型還是用途，都發(fā)生了很大變化。依托咪酯可以為氣管插管提供穩(wěn)定的血流動力學(xué)條件，適用于膿毒血癥患者和心臟病患者以及老年患者的麻醉。雖然有研究表明依托咪酯可以導(dǎo)致腎上腺功能的減退，但隨著近年來依托咪酯新劑型的研究，依托咪酯的不良反應(yīng)正在逐漸減少，相信在未來，依托咪酯的用途會更廣。

[參考文獻]

[1] Doenicke A，Kugler J，Penzel G，et al. Cerebral function under etomidate，a new non-barbiturate iv.hypnotic（author's transl）[J]. Anaesthesist，1973，22（8）：357-366.

[2] Ledingham IM，Watt I. Influence of sedation on mortality in critically ill multiple trauma patients [J]. Lancet，1983， 1（8336）：1270.

[3] 任三姐，張馬忠，王珊娟，等.患者靜脈輸注依托咪酯的群體藥代動力學(xué)[J].中華麻醉學(xué)雜志，2013，33（5）：573-575.

[4] 胡紅專，秦榜勇.依托咪酯的藥理特點及臨床應(yīng)用[J].醫(yī)學(xué)綜述，2013，19（8）：1006.

[5] Su F，El-Komy MH，Hammer GB，et al. Population pharmacokinetics of etomidate in neonates and infants with congenital heart disease [J]. Biopharm Drug Dispos，2015， 36（2）：104-114.

[6] Raines DE. The pharmacology of etomidate and etomidate Derivatives [J]. Int Anesthesiol Clin，2015，53（2）：63-75.

[7] Cotten JF，F(xiàn)orman SA，Laha JK，et al. Carboetomidate：apyrrole analog of etomidate designed not to suppress adrenocortical function [J]. Anesthesiology，2010，112（4）：637.

[8] Jackson WL Jr. Carboetomidate：will it eliminate the etomidate debate [J]. Crit Care Med，2012，40（1）：333-334.

[9] Pejo E，Santer P，Wang L，et al.γ-aminobutyric acid type-areceptor modulation by etomidate Analogs [J]. Anesthesiology，2016，124（3）：651-663.

[10] 汪靈芝，黃煥森，廖敏，等.依托咪酯對神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞縫隙連接通訊的影響[J].中國癌癥雜志，2015，6（7）：511-515.

[11] Geisz-Everson MA，Wren K，Kennedy L. Asystole during laryngoscopy of a patient with pleural and pericardial effusions：a case report [J]. AANA J，2008，76（1）：25-27.

[12] 劉玉亮.依托咪酯對心血管麻醉誘導(dǎo)患者的血流動力學(xué)的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心血管病電子雜志，2016，4（22）：85.

[13] 楊秋燕，趙映紅，麥超，等.單用依托咪酯或丙泊酚誘導(dǎo)插管在急診危重患者中的臨床觀察[J].川北醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2015，30（2）：170-172.

[14] zgür Yaan，Ta？鬤 N，Kü？觭ük A，et al. Haemodynamicresponses to tracheal intubation using propofol， etomidate and etomidate-propofolcombination in anaesthesiainduction [J]. J Cardiovasc Thorac Res，2015，7（4）：134-140.

[15] Christoffersen C，Nielsen LB. Apolipoprotein M：bridging HDL and endothelial function [J]. Curr Opin Lipidol，2013， 24（4）：295-300.

[16] Gu WJ，Wang F，Tang L，et al. Single-dose etomidate does not increase mortality in patients with sepsis：a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials and observational studies [J]. Chest，2015，147（2）：335-346.

[17] 黃偉崧，付歷，張戰(zhàn)良，等.依托咪酯不同輸注方式在膠質(zhì)瘤功能區(qū)切除術(shù)中喚醒麻醉的比較[J].吉林醫(yī)學(xué)，2016， 37（5）：1182-1184.

[18] 顧政，李海俊，謝國柱.依托咪酯對頸椎手術(shù)患者脊髓功能的影響[J].河北醫(yī)藥，2016，38（19）：2948-2950.

[19] 楊犇，馬金芝，巴桂戚，等.依托咪酯對腎上腺皮質(zhì)功能影響的研究進展[J].國際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志，2015，36（6）：531-535.

[20] 劉戀，夏中元，陳榕，等.靶控輸注依托咪酯和異丙酚對全麻患者腎上腺皮質(zhì)功能影響及不良反應(yīng)的系統(tǒng)評價[J].疑難病雜志，2016，15（10）：1069-1073.

[21] 劉驥，李金寶，鄧小明.靶控輸注依托咪酯用于全身麻醉維持的可行性研究[J].臨床麻醉學(xué)雜志，2009，25（5）：389-391.

[22] Hotchkiss RS，Moldawer LL，Opal SM， et al. Sepsis and septic shock [J]. Nat Rev Dis Primers，2016， 30（2）：45.

[23] Ray DC，McKeown DW. Effect of induction agent on vasopressor and steroid use，and outcome in patients with septic shock [J]. Crit Care，2007，11（3）：56-56.

[24] Cuthbertson BH，Sprung CL，Annane D，et al. The effects of etomidate on adrenal responsiveness and mortality in patients with septic shock [J]. Intens Care Med，2009， 35（11）：1868-1876.

[25] Baird CRW，Hay AW，McKeown DW，et al. Rapid sequence induction in the emergency department：induction drug and outcome of patients admitted to the intensive care unit [J]. Emerg Med J，2009，26（8）：576-579.

[26] Jens Heyn，Carolin Geiger，Christian L，et al. Medical suppression of hypercortisolemia in Cushing′s syndrome with particular consideration of etomidate [J]. Pituitary，2012，15（2）：117-125.

[27] Soh LM，Gunganah K，Akker SA，et al. Etomidate in the emergency managementof hypercortisolemia [J]. Eur J Endocrinol，2012，167（5）：727-728.

[28] Mettauer N，Brierley J. A novel use of etomidate for intentional adrenal suppression to control severe hypercortisolemia in childhood [J]. Pediatr Crit Care Med，2009， 10（3）：37-40.

[29] Haessler R，Madler C，Klasing S，et al. Propofol/fentanyl versus etomidate/fentanyl for the induction of anesthesia in patients with aortic insufficiency and coronary artery disease [J]. J Cardiothorac Vasc Anesth，1992，6（2）：173-180.

[30] 劉雪巖，李成花，楊萍.炎癥反應(yīng)在心梗后心衰發(fā)病過程中的作用研究進展[J].分子影像學(xué)雜志，2017，40（1）：1-4.

[31] 吳敏，龐宏宣，張文斌，等.依托咪酯對體外循環(huán)直視心臟手術(shù)患者炎癥因子的影響[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2011， 10（1）：94-96.

[32] 劉戀，夏中元，陳榕，等.靶控輸注依托咪酯和異丙酚對全麻患者腎上腺皮質(zhì)功能影響及不良反應(yīng)的系統(tǒng)評價[J].疑難病雜志，2016，15（10）：1069-1073.

[33] 陳金仙，顧曉霞，張良清，等.右美托咪定滴鼻預(yù)處理減少患兒依托咪酯復(fù)合氯胺酮麻醉不良反應(yīng)的臨床效果[J].臨床麻醉學(xué)雜志，2013，29（8）：799-801.