新型抗血栓藥物替格瑞洛對(duì)PCI術(shù)后患者出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估

歐武華，歐陽(yáng)武雄

新型抗血栓藥物替格瑞洛對(duì)PCI術(shù)后患者出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估

歐武華1，歐陽(yáng)武雄2

目的 評(píng)估替格瑞洛與氯吡格雷對(duì)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)術(shù)后患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。方法 選取2014年8月至2015年10月因急性冠脈綜合征(ACS)在我院行PCI治療的患者，共94例，采用隨機(jī)數(shù)字法將其分為對(duì)照組和觀察組，每組47例。對(duì)照組給予阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療，觀察組給予阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛治療。于術(shù)后24 h和1個(gè)月，采用血栓彈力圖儀(TEG)檢測(cè)兩組患者的經(jīng)二磷酸腺苷(ADP)和花生四烯酸(AA)途徑的血小板抑制率。統(tǒng)計(jì)兩組患者隨訪(fǎng)12個(gè)月內(nèi)的主要不良心腦血管事件(MACCE)和出血事件發(fā)生率。結(jié)果 術(shù)后24 h和1個(gè)月，觀察組的經(jīng)ADP途徑血小板抑制率明顯高于對(duì)照組(P<0.01)；術(shù)后24 h，對(duì)照組的經(jīng)ADP途徑血小板抑制率<50.0%的比例(34.04%)明顯高于觀察組(10.64%)(χ2=7.42,P<0.01)；隨訪(fǎng)12個(gè)月內(nèi)，觀察組的MACCE發(fā)生率(6.39%)明顯低于對(duì)照組(23.42%)(χ2=5.37,P=0.02)，兩組出血事件發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 替格瑞洛對(duì)ACS患者PCI術(shù)后的血小板抑制效果顯著，可減少心腦血管出血不良事件的發(fā)生，且不會(huì)提高術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)，值得在臨床推廣。

替格瑞洛；氯吡格雷；PCI；出血風(fēng)險(xiǎn)

0 引言

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)是目前治療急性冠脈綜合征(ACS)患者的主要治療手段，能夠迅速開(kāi)通病變動(dòng)脈，恢復(fù)心肌有效血流灌注，改善患者病情。但研究顯示，受多種因素影響，PCI術(shù)后支架內(nèi)再狹窄及血栓、急性心肌梗死等心血管事件發(fā)生率高達(dá)25.0%～50.0%[1]，其中不充分的抗血小板治療是重要原因，且與心血管事件發(fā)生有著直接關(guān)系，嚴(yán)重影響術(shù)后預(yù)后質(zhì)量[2]。阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷是目前ACS患者PCI術(shù)后抗血小板的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但近年來(lái)多項(xiàng)研究顯示，氯吡格雷在人群中存在較高變異性，達(dá)15.0%～48.0%[3]的患者對(duì)氯吡格雷呈低反應(yīng)，且藥效相對(duì)緩慢，因此，在抗血小板治療中存在較多的局限性。替格瑞洛是新型的抗血小板藥物，我國(guó)上市僅4年，其可通過(guò)可逆性拮抗P2Y12受體，發(fā)揮變構(gòu)調(diào)節(jié)作用而抑制ADP，進(jìn)而抑制血小板活化[4]。近年臨床研究證實(shí)，阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛能有效抑制PCI術(shù)后血小板功能，因此在臨床得到廣泛應(yīng)用。研究證實(shí)，TEG能夠?qū)Σ煌寡“逅幬锏目寡“骞δ苓M(jìn)行有效檢測(cè)，對(duì)調(diào)整藥物劑量具有重要的指導(dǎo)作用[5]。因此，筆者采用TEG對(duì)替格瑞洛和氯吡格雷在ACS患者PCI術(shù)后的抗血小板效果開(kāi)展研究，旨在為臨床提供指導(dǎo)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2014年8月至2015年10月收治的行PCI治療的ACS患者94例。納入標(biāo)準(zhǔn)[6]：①均符合臨床中高危ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)；②冠脈造影提示至少存在1處冠脈狹窄，符合PCI治療指征；③均為首次發(fā)病，并于發(fā)病后12 h內(nèi)完成PCI；④年齡30～75歲；⑤治療依從性好，均完成且自愿參加并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)本研究藥物過(guò)敏者；②合并嚴(yán)重腦血管、肝腎肺等器官組織疾??；③近2周內(nèi)曾服用非甾體抗炎藥或糖皮質(zhì)激素；④合并嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病或存在明顯出血傾向者；⑤合并消化系統(tǒng)疾病或內(nèi)分泌疾病者；⑥未持續(xù)完成治療或更換藥物者；⑦合并可誘發(fā)血流動(dòng)力學(xué)紊亂的心律失常、NYHA為Ⅳ級(jí)；⑧妊娠期或哺乳期婦女。采用隨機(jī)數(shù)字法將其分為觀察組和對(duì)照組，每組47例。兩組患者在性別、年齡、臨床分型、植入支架數(shù)、合并疾病等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)院內(nèi)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

表1 兩組患者一般資料比較(例)

1.2 方法 兩組患者PCI術(shù)前均服用他汀類(lèi)藥物、擴(kuò)張冠脈藥物及β受體拮抗劑治療，并嚴(yán)格控制鹽、脂肪攝入，于術(shù)前即刻靜脈給予100 U/kg，口服負(fù)荷量300 mg阿司匹林(百年六福堂藥業(yè)有限公司,H22021567,0.5 g)，同時(shí)術(shù)后口服阿司匹林，100 mg/d，并給予相同劑量低分子肝素抗凝處理。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者術(shù)前口服負(fù)荷量300 mg氯吡格雷[賽諾菲(杭州)制藥有限公司,H20056410,75 mg]，同時(shí)術(shù)后每日口服75 mg氯吡格雷，1次/d；觀察組患者術(shù)前口服負(fù)荷量180 mg替格瑞洛(瑞典AstraZeneca AB,J20130020,90 mg)，術(shù)后每日口服90 mg替格瑞洛，2次/d。于術(shù)后24 h和1個(gè)月，采集兩組患者的靜脈血液3 mL，采用TEG檢測(cè)經(jīng)ADP途徑和經(jīng)AA途徑的血小板抑制率。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組患者PCI術(shù)后24 h和1個(gè)月的經(jīng)ADP途徑和經(jīng)AA途徑的血小板抑制率，采用CFMS TEG(安徽省易豐合醫(yī)療科技有限公司)進(jìn)行檢測(cè)。隨訪(fǎng)12個(gè)月，分別統(tǒng)計(jì)兩組患者的MACCE(不穩(wěn)定型心絞痛、腦血管意外、急性心肌梗死、支架內(nèi)再狹窄或血栓形成、心源性猝死)發(fā)生率和出血事件(大面積瘀斑、穿刺部位血腫、消化道大出血、牙齦黏膜出血、皮膚黏膜出血)發(fā)生率。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 出血事件分級(jí)參照TIMI出血評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[7]：①主要出血：經(jīng)影像學(xué)等手段證實(shí)顱內(nèi)出血，或是可見(jiàn)出血，且血紅蛋白(Hb)水平降低≥5 g/dL；②小出血：出現(xiàn)可見(jiàn)出血，且Hb水平降低3～5 g/dL；③輕微出血：出現(xiàn)可見(jiàn)出血，但Hb水平降低<3 g/dL。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者術(shù)后24 h和1個(gè)月經(jīng)ADP和AA途徑的血小板抑制率比較 術(shù)后24 h和1個(gè)月，觀察組患者的經(jīng)ADP途徑血小板抑制率明顯高于對(duì)照組(P<0.01)，而兩組經(jīng)AA途徑血小板抑制率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

2.2 兩組患者術(shù)后24 h經(jīng)ADP途徑抑制血小板效果比較 術(shù)后24 h，對(duì)照組患者經(jīng)ADP途徑血小板抑制率<50.0%比例為34.04%，觀察組為10.64%，明顯低于對(duì)照組(χ2=7.42,P<0.01)，見(jiàn)表3。

表2 兩組患者術(shù)后24 h和1個(gè)月的經(jīng)ADP和AA途徑的血小板抑制率比較

表3 兩組患者術(shù)后24 h經(jīng)ADP途徑抑制血小板效果比較(例，%)

2.3 兩組患者出血事件發(fā)生率比較 隨訪(fǎng)12個(gè)月內(nèi)，觀察組患者的出血事件發(fā)生率為4.26%，對(duì)照組為6.39%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.21，P>0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者出血事件發(fā)生率比較(例，%)

2.4 兩組患者M(jìn)ACCE發(fā)生率比較 隨訪(fǎng)12個(gè)月內(nèi)，觀察組患者的MACCE發(fā)生率為6.39%，對(duì)照組為23.42%，觀察組明顯低于對(duì)照組(χ2=5.37,P=0.02)，見(jiàn)表5。

3 討論

ACS是危險(xiǎn)性極強(qiáng)的心血管疾病，冠脈粥樣硬化斑塊破裂或侵襲，所致冠脈血栓的形成是其主要的病理生理基礎(chǔ)，患者以發(fā)作性胸痛、胸悶等癥狀為主，可誘發(fā)心律失常、心力衰竭甚至猝死的發(fā)生[8]，嚴(yán)重威脅患者的生命健康。目前，PCI是ACS最有效的治療方案，但研究顯示，PCI術(shù)后富含血栓的冠脈仍存在較高的血栓脫落及遠(yuǎn)端微循環(huán)栓塞危險(xiǎn)，如抗血小板治療不充分，可導(dǎo)致支架內(nèi)再狹窄或血栓形成、不穩(wěn)定心絞痛、腦血管意外等嚴(yán)重MACCE及出血事件的發(fā)生，直接影響術(shù)后預(yù)后質(zhì)量，甚至可造成患者的死亡[9]。因此，ACS患者行PCI期間，有效的抗血小板治療對(duì)提高預(yù)后質(zhì)量意義重大，是治療ACS的基石[10]。

阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷是臨床標(biāo)準(zhǔn)的雙聯(lián)抗血小板治療方案，在ACS患者PCI治療中也有著廣泛的應(yīng)用，對(duì)抑制血小板活性具有較好的作用。但隨著臨床應(yīng)用的深入，多項(xiàng)研究指出，人群對(duì)氯吡格雷的反應(yīng)性有著明顯差異，其中5.0%～44.0%在治療過(guò)程中可出現(xiàn)氯吡格雷抵抗(GPGR)現(xiàn)象，直接增加術(shù)后MACCE風(fēng)險(xiǎn)[11-12]。同時(shí)，作為前體藥物其需要代謝活化、藥效緩慢，并對(duì)P2Y12受體呈不可逆抑制，停藥后血小板功能恢復(fù)緩慢，因此很難實(shí)現(xiàn)完全滿(mǎn)意的療效。替格瑞洛是新型P2Y12受體拮抗劑，屬于環(huán)戊三唑嘧啶類(lèi)化合物，能夠與P2Y12受體可逆性結(jié)合，發(fā)揮變構(gòu)調(diào)節(jié)作用而抑制ADP[13]。研究證實(shí)，當(dāng)ADP與P2Y12受體有效結(jié)合后，能有效激活G蛋白，并可導(dǎo)致受體結(jié)構(gòu)改變，從而促進(jìn)血小板聚集及分泌[14]。因此，替格瑞洛對(duì)P2Y12受體的拮抗，可阻斷ADP信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制血小板的活化，使受體處于非活化狀態(tài)。同時(shí)，藥理學(xué)研究證實(shí)，替格瑞洛可直接拮抗P2Y12受體，無(wú)需代謝活化過(guò)程，口服1.5 h即可達(dá)到血藥濃度峰值，且其活性代謝產(chǎn)物AR-C124910XX同樣具有抗血小板活性，可對(duì)血小板產(chǎn)生較好的抑制效果[15]。近年來(lái)國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛較氯吡格雷具有更好的抗血小板作用，且能降低心血管事件及出血事件的發(fā)生。筆者就兩種藥物的抗血小板效果開(kāi)展研究，采用TEG對(duì)血小板抑制率進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示，觀察組術(shù)后24 h和1個(gè)月的經(jīng)ADP抑制血小板效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，表明替格瑞洛的抗血小板作用更強(qiáng)。但兩組經(jīng)AA途徑血小板抑制率均較高，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與絕大部分患者對(duì)AA抑制率高、個(gè)體差異及樣本量小等因素有關(guān)。隨訪(fǎng)12個(gè)月結(jié)果顯示，觀察組的MACCE發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，這與替格瑞洛較氯吡格雷患者發(fā)生藥物抵抗比例更少有關(guān)；觀察組的ADP抑制率<50.0%比例為10.64%，明顯低于對(duì)照組的34.04%；替格瑞洛治療后，僅有2例患者出現(xiàn)小出血和輕微出血事件，未增加出血風(fēng)險(xiǎn)，治療的安全性較高

表5 兩組患者的MACCE發(fā)生率比較(例，%)

。

綜上所述，替格瑞洛對(duì)ACS患者PCI術(shù)后的血小板抑制效果顯著，明顯減少心腦血管出血不良事件發(fā)生，且不會(huì)提高術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)，值得在臨床推廣。

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Postoperative bleeding risk assessment in patients with PCI by a new antithrombotic drug-ticagrelor

OU Wu-hua1,OU YANG Wu-xiong2

(1.Department of Pharmacy,Sun Yixian Cardiovascular Hospital of Shenzhen,Shenzhen 518000,China;2. Outpatient Department,Shenzhen Liuhua Hospital,Shenzhen 518002,China)

Objective To evaluate the risk of bleeding after percutaneous coronary intervention (PCI) with ticagrelor and clopidogrel.Methods A total of 94 cases with acute coronary artery syndrome (ACS) was selected,who

PCI treatment in our hospital from August 2014 to October 2015.The patients were randomly divided into control group and observation group,47 cases in each group.Control group was given aspirin and clopidogrel treatment,and observation group were treated with aspirin and ticagrelor.At 24 h and 1 month after PCI,the platelet inhibition ratio through ADP and AA pathway of the two groups were compared by TEG.The incidence of major adverse cardiovascular events (MACCE) and bleeding events in the two groups were followed up for 12 months.Results At 24 h and 1 month after PCI,the ADP-induced platelet inhibition ratio of observation group was significantly higher than that of control group (P<0.01);at 24 h after PCI,the percentages of patients with ADP-induced platelet inhibition ratio<50% in control group (34.04%) was significantly higher than that of observation group (10.64%) (χ2=7.42,P<0.01).After a followed-up for 12 months,the incidence rate of MACCE in observation group (6.39%) was significantly lower than that of control group (23.42%) (χ2=5.37,P=0.02),but the incidence of bleeding events between the two groups had no significant difference (P>0.05).Conclusion Ticagrelor has significant effect on platelet suppression after PCI in patients with ACS.It can reduce the occurrence of adverse events of cardiovascular and cerebrovascular bleeding,and will not increase the risk of postoperative bleeding.It is worthy of clinical promotion.

Ticagrelor;Clopidogrel;PCI;Bleeding risk

2016-12-01

1.深圳市孫逸仙心血管醫(yī)院藥劑科，深圳 518000；2.深圳市流花醫(yī)院藥物維持治療門(mén)診，深圳518002

10.14053/j.cnki.ppcr.201707011