促甲狀腺激素水平與垂體促甲狀腺素腺瘤患者預(yù)后的關(guān)系

余南生

廣東省潮州市饒平縣人民醫(yī)院，廣東 潮州 515700

促甲狀腺激素水平與垂體促甲狀腺素腺瘤患者預(yù)后的關(guān)系

余南生

廣東省潮州市饒平縣人民醫(yī)院，廣東 潮州 515700

目的分析促甲狀腺激素（TSH）水平與垂體促甲狀腺素腺瘤患者預(yù)后的關(guān)系。方法回顧性收集53例垂體促甲狀腺素腺瘤患者的臨床資料，各項檢查后均進行常規(guī)治療，治療前1周內(nèi)檢測血清TSH水平，并根據(jù)TSH水平分為I組（n=20，TSH＜2.5 mU/L）、Ⅱ組（n=33，TSH≥2.5 mU/L）。兩組均進行至少5年期的隨訪（或至死亡終期），記錄其無瘤生存和總生存情況。結(jié)果兩組性別、年齡、腫瘤直徑比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但Ⅱ組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高于I組（36.36%vs10.00%，P＜0.05），TNM分期中Ⅲ～Ⅳ期占比高于I組（57.58%vs25.00%，P＜0.05），且Ⅱ組治療前三碘甲腺原氨酸、甲狀腺素水平均高于I組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。截至2017年2月，Ⅱ組5年無瘤生存率和總生存率分別為48.48%、63.64%，低于I組80.00%、90.00%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。Cox回歸風(fēng)險模型危險因素分析發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期及三碘甲腺原氨酸、甲狀腺素、TSH水平為影響垂體促甲狀腺素腺瘤患者治療后5年生存率的獨立影響因素（P＜0.05）。結(jié)論高TSH水平與垂體促甲狀腺素腺瘤患者預(yù)后不良有關(guān)，臨床應(yīng)積極采取對癥措施調(diào)控患者TSH水平。

TSH；甲亢；垂體促甲狀腺素腺瘤；生存情況；預(yù)后

垂體促甲狀腺素腺瘤是一種較為少見的內(nèi)分泌疾病，其多好發(fā)于中青年女性，主要癥狀表現(xiàn)為頸部有異常腫塊，當(dāng)腫塊較大時，患者會出現(xiàn)產(chǎn)生壓迫感，甲狀腺腫塊可隨吞咽動作隨甲狀腺而上下移動，故可產(chǎn)生吞咽異物感，多數(shù)患者還可見呼吸困難、聲音嘶啞、疼痛、咳血等癥狀，且有甲亢、繼發(fā)的垂體功能紊亂的明顯表現(xiàn)[1-3]。雖然垂體促甲狀腺素腺瘤的發(fā)病率不高，但其一旦發(fā)生可嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，且長時間大量TSH的刺激可極大增加甲狀腺癌的發(fā)生風(fēng)險，因此，及時診斷與治療對改善患者的預(yù)后至關(guān)重要。盡管目前垂體促甲狀腺素腺瘤的治療方案已逐漸明確，主要包括長效生長抑素類似物和（或）外科手術(shù)和（或）伽馬刀治療，手術(shù)效果較為可觀，術(shù)后并發(fā)癥較少，但臨床對垂體促甲狀腺素腺瘤治療療效及預(yù)后的預(yù)測仍處于探索階段[4]，且相關(guān)報道樣本量均較小[8]。有臨床分析論證了生長抑素類此物的應(yīng)用有利于甲狀腺功能控制正常，但對于垂體瘤治療后完全緩解率的評估仍不夠準(zhǔn)確[5]。本文主要分析TSH水平是否可用于垂體促甲狀腺素腺瘤患者的預(yù)后估測，相比于目前已有的內(nèi)分泌指標(biāo)監(jiān)測的臨床研究[6]，本文主要以TSH水平為主要評估指標(biāo)，選取的患者均獲得至少5年的隨訪期，對評估預(yù)后情況有重要價值?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性選取2008年1月～2012年3月期間我院收治的垂體促甲狀腺素腺瘤患者53例為研究對象，均以出現(xiàn)呼吸困難、聲音嘶啞、疼痛、咳血、頸部腫物、吞咽異物感等癥狀就診，其中男17例，女36例，年齡24～64（49.50±9.53）歲，體質(zhì)量41～64（57.00±4.18） kg，腫瘤直徑2.04±0.44 cm。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥19歲且≤65歲；存在甲狀腺毒癥的臨床表現(xiàn)；均經(jīng)X線、CT等檢查及手術(shù)后病理學(xué)確診為垂體促甲狀腺素腺瘤；入院時未進行過放射性碘治療；各項檢查后均擇期行手術(shù)治療；臨床病歷與隨訪資料完整；對本研究的目的和意義知情；本研究取得我院倫理委員會批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：有心、肺、肝、脾及內(nèi)分泌疾病或其他合并癥；繼發(fā)心血管系統(tǒng)疾病、慢性疼痛綜合征；入組前已接受過相關(guān)放化療干預(yù)；合并有甲狀腺炎；入組前服用過甲狀腺激素等制劑；近3月內(nèi)用過激素類藥物或其他影響應(yīng)激反應(yīng)及止痛的相關(guān)藥物；既往有甲亢或甲減史；精神系統(tǒng)疾病或語言交流困難及具有酒精、藥物濫用史；已知對本研究麻醉相關(guān)藥物過敏；孕產(chǎn)婦、哺乳期婦女。

1.2 分組方法

入選患者均于術(shù)前1周內(nèi)采集清晨空腹靜脈血5 mL，3000 r/min離心10 min后取上清，采用電化學(xué)發(fā)光檢測試劑盒檢測TSH，嚴(yán)格遵照說明書進行。TSH水平的正常范圍0.55～4.78 mI/L[7]。將53患者根據(jù)TSH水平進行分組：I組（n=20，TSH＜2.5 mU/L）、Ⅱ組（n=33，TSH≥.5 mU/L）。

1.3 分析指標(biāo)及治療

收集兩組患者入院時各項人口學(xué)資料、病史、實驗室檢查[三碘甲腺原氨酸（T3），甲狀腺素（T4）]、病情嚴(yán)重程度（腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、TNM分期）等。兩組入院后治療方法相同，均給予長效生長抑素類似物和（或）外科手術(shù)治療。

1.4 隨訪

采用門診復(fù)查、郵件、電話、微信等方式對患者進行至少5年期隨訪（或至死亡終期），記錄患者的無瘤生存期和總生存期，其中總生存期為治療結(jié)束至患者死亡或最后1次隨訪時間。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

選用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS19.0分析和處理研究數(shù)據(jù)，計數(shù)資料用率表示，兩組間人口學(xué)資料的比較采用χ2檢驗；計量資料采取均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間實驗室指標(biāo)的比較采用t檢驗；利用Kaplan-Meier生存曲線、多因素Cox回歸分析研究患者的預(yù)后影響因素，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 比較兩組患者的臨床與病理資料

兩組性別、年齡、腫瘤直徑比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但Ⅱ組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高于I組（36.36%vs10.00%），TNM分期中Ⅲ～Ⅳ期占比高于I組（57.58%vs25.00%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表1）。

表1 兩組患者的臨床一般資料與病理資料比較（n，）

表1 兩組患者的臨床一般資料與病理資料比較（n，）

組別女性（n，%）年齡（歲）腫瘤直徑（cm）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（n，%）TNM分期（I～Ⅱ/Ⅲ～Ⅳ期）I組（n=20）14（70.00）49.66±11.342.00±0.20 2（10.00）15（75.00）/5（25.00）Ⅱ組（n=33）22（66.67）51.79±10.822.06±0.2812（36.36） 14（42.42）/19（57.58）χ2/t0.060.680.844.455.33P0.801 0.498 0.407 0.035 0.021

2.2 比較兩組治療前T3、T4水平

Ⅱ組治療前T3、T4水平均高于I組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

表2 兩組治療前T3、T4水平比較（，pmol/L）

表2 兩組治療前T3、T4水平比較（，pmol/L）

組別T3T4 I組（n=20）2.26±0.727.41±1.42Ⅱ組（n=33）2.68±0.508.42±1.55t2.292.42P0.026 0.019

2.3 比較兩組預(yù)后Kaplan-Meier生存情況

截至2017年2月，兩組隨訪率均為100%，I組中位隨訪時間為40.5月，Ⅱ組中位隨訪時間為40.8月。Ⅱ組5年無瘤生存率和總生存率分別為48.48%（16/33）、63.64%（21/33）明顯低于I組80.00%（16/20）、90.00%（18/20），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.17，4.45，P＜0.05，圖1～2）。

2.4 垂體促甲狀腺素腺瘤患者預(yù)后的Cox回歸分析

以預(yù)后總生存時間為分析變量，以兩組性別、年齡、腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期及T3、T4、TSH水平為自變量，擬合Cox回歸方程，Cox回歸風(fēng)險模型危險因素分析發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期及T3、T4、TSH水平為影響垂體促甲狀腺素腺瘤患者治療后5年生存率的獨立影響因素（P＜0.05，表3）。

圖1 兩組無瘤生存曲線

圖2 兩組總生存曲線

表3 垂體促甲狀腺素腺瘤患者預(yù)后的Cox回歸分析

3 討論

垂體促甲狀腺素腺瘤的臨床治療一般首選經(jīng)蝶垂體腺瘤切除術(shù)，并適當(dāng)配合藥物治療，雖然臨床多通過測定甲功、評估原有病灶影像學(xué)改變及術(shù)后并發(fā)癥來評估臨床治療療效，但是目前國內(nèi)外尚無關(guān)于垂體促甲狀腺素腺瘤手術(shù)療效的統(tǒng)一評估標(biāo)準(zhǔn)，且部分患者可存在術(shù)后復(fù)發(fā)，影響預(yù)后，因此有學(xué)者認(rèn)為垂體促甲狀腺素腺瘤患者術(shù)后長期隨訪十分有必要，尤其是確定具有高靈敏度的預(yù)后預(yù)測實驗室指標(biāo)意義重大[9-10]。

TSH是一種由腺垂體分泌的促甲狀腺生長因子，其可參與細(xì)胞的生長發(fā)育過程，可抑制腫瘤壞死細(xì)胞因子的分泌，在促進甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞增生、甲狀腺激素合成及釋放方面也扮演重要角色[11-12]。TSH水平可反映甲狀腺疾病嚴(yán)重程度，尤其是甲狀腺乳頭癌患者的TSH表達(dá)量顯著增加[13]。TSH與甲狀腺增生、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的術(shù)后復(fù)發(fā)有顯著的相關(guān)性[14]。本研究對93例垂體促甲狀腺素腺瘤患者的臨床資料進行分析總結(jié)，術(shù)前1周內(nèi)檢測血清TSH水平，并根據(jù)TSH水平高低分為I組、Ⅱ組，Ⅱ組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率顯著高于I組，TNM分期中Ⅲ～Ⅳ期占比明顯高于I組，且Ⅱ組治療前T3、T4水平均顯著高于I組。該結(jié)果提示TSH水平與垂體促甲狀腺素腺瘤患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期密切相關(guān)，與上述報道具有一致性。其中T3、T4與TSH水平具有相關(guān)性，與二者的合成與分泌主要依賴于TSH這一調(diào)節(jié)因子，從而促進甲狀腺生長[15]，且目前已有報道從基因?qū)W角度分析證實了T3、T4與TSH水平均參與甲狀腺疾病的發(fā)病機制[16]。

本組患者各項檢查后均擇期行手術(shù)治療，同時輔以生長抑素類似物藥物治療。國外有研究報道，在術(shù)前應(yīng)用生長抑素類似物可一定程度調(diào)控垂體促甲狀腺素腺瘤患者術(shù)前甲功水平，且有利于縮小侵襲性腫瘤體積，從而降低手術(shù)難度[17-18]。本研究53例患者治療后通過長達(dá)5年的隨訪，了解不同TSH水平的患者預(yù)后情況。結(jié)果顯示，截至2017年2月，Ⅱ組5年無瘤生存率和總生存率明顯低于I組，提示TSH水平較高者5年無瘤生存率和總生存率均較低，預(yù)后不良。有研究認(rèn)為TSH水平在垂體促甲狀腺激素腺瘤患者術(shù)后隨訪中具有重要意義，可預(yù)測和觀察腺瘤復(fù)發(fā)與進展的情況[19,21]，但該研究并未將患者的預(yù)后情況納入分析。本研究Cox回歸風(fēng)險模型危險因素分析發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期及T3、T4、TSH水平為影響垂體促甲狀腺素腺瘤患者術(shù)后5年生存率的獨立影響因素，表明高TSH水平可預(yù)測垂體促甲狀腺素腺瘤患者術(shù)后預(yù)后不良。李杰等[20]的報道證實高TSH水平是分化型甲狀腺癌預(yù)后不良的獨立因素，與本研究結(jié)論具有一致性，因此，臨床應(yīng)重視影響垂體促甲狀腺素腺瘤患者預(yù)后的危險因素，采取積極針對性的防治措施尤其是調(diào)節(jié)TSH水平以改善患者預(yù)后。

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Relationship between TSH level and prognosis of patients with thyrotropin-secreting pituitary adenoma

YU Nansheng
The People's Hospital of Raoping, Chaozhou 515700, China

ObjectiveTo explore the relationship between thyroid stimulating hormone (TSH) level and the prognosis of patients with thyrotropin-secreting pituitary adenoma.MethodsThe clinical data of 53 patients with thyrotropin-secreting pituitary adenoma were retrospectively analyzed. Patients were performed with routine treatment after examination. One week before treatment, serum TSH level was detected.According to TSH level, the patients were divided into group I (n=20,TSH level ＜2.5 mU/L) and group II (n=33, TSH level ≥ 2.5 mU/L). The two groups were followed up for at least 5 years (or till death). The tumor-free survival and total survival were recorded.ResultsThere were no significant differences of gender, age and tumor size between the two groups (P＞0.05). Rate of lymph node metastasis was significantly higher in group II than group I (36.36%vs10.00%,P＜0.05). Among all TNM stages, the proportion of stage III～IVwas significantly higher in group II than group I (57.58%vs25.00%,P＜0.05). Before treatment, levels of triiodothyronine (T3) and thyroxine (T4) were significantly higher in group II than group I (P＜0.05). Till February 2017, the 5-year disease-free survival rate and overall survival rate of group II were significantly lower than those of group I (48.48% and 63.64%vs80.00% and 90.00%,P＜0.05). Cox regression risk model showed that lymph node metastasis, TNM stage, levels of T3, T4and TSH were independent factors influencing the 5-year survival rate of patients with thyrotropin-secreting pituitary adenoma (P＜0.05).ConclusionHigh TSH levels are associated with poor prognosis of patients with thyrotropin-secreting pituitary adenoma. Clinical measures should be taken to control the TSH level of patients.

thyroid stimulating hormone; hyperthyroidism; thyrotropin-secreting pituitary adenoma; survival; prognosis

2017-05-11

余南生，E-mail: 13715819608@139.com