改良Hyper-CVAD方案誘導(dǎo)治療中老年pH陰性急性淋巴細(xì)胞白血病繼發(fā)高血糖的臨床研究

葉惠成，劉玉華

東莞市人民醫(yī)院1內(nèi)分泌科；2綜合一科，廣東 東莞 523059

改良Hyper-CVAD方案誘導(dǎo)治療中老年pH陰性急性淋巴細(xì)胞白血病繼發(fā)高血糖的臨床研究

葉惠成1，劉玉華2

東莞市人民醫(yī)院1內(nèi)分泌科；2綜合一科，廣東 東莞 523059

目的探討改良Hyper-CVAD方案對(duì)中老年pH陰性急性淋巴細(xì)胞白血病血糖的影響，并探索血糖與預(yù)后的關(guān)系。方法隨機(jī)選擇72例中老年pH陰性急性淋巴細(xì)胞性白血病患者并分為A、B組，各36人。A組給予改良Hyper-CVAD方案誘導(dǎo)化療，B組給予常規(guī)Hyper-CVAD方案治療，比較化療前后兩組患者的臨床特征、繼發(fā)高血糖的情況及化療后生存狀況，并對(duì)患者進(jìn)行為期3年的隨訪。結(jié)果對(duì)照組第3周末的隨機(jī)血糖高于觀察組（8.03±2.73 mmol/Lvs7.85±2.54 mmol/L），且高于對(duì)照組自身第1周末的隨機(jī)血糖（8.03±2.73 mmol/Lvs7.37±2.19 mmol/L,P＜0.05）；第4周末兩組患者的空腹及隨機(jī)血糖均高于自身第1周末，且對(duì)照組隨機(jī)血糖顯著高于觀察組（8.57±3.32 mmol/Lvs8.03±2.59 mmol/L,P＜0.05），但兩組空腹血糖差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。對(duì)照組繼發(fā)高血糖比例為22.22%，顯著高于觀察組的5.56%（P＜0.05），但兩組復(fù)發(fā)率、生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組第4周末空腹及隨機(jī)血糖均與感染、緩解率、復(fù)發(fā)率及總生存率呈相關(guān)性。兩組分別有11、14例出現(xiàn)復(fù)發(fā)，但其復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（30.56%vs38.89%，P=0.458）；兩組分別有9、12例患者死亡，生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（75.00%vs67.67%，P=0.437）。結(jié)論改良Hyper-CVAD方案可有效降低中老年P(guān)h陰性急性淋巴細(xì)胞白血病并發(fā)繼發(fā)性高血糖的幾率。

改良Hyper-CVAD；中老年；pH陰性；急性淋巴細(xì)胞白血??；高血糖

化療繼發(fā)高血糖在兒童急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）的研究較為深入詳盡[1-2]，而在成人ALL方面相關(guān)研究卻相對(duì)少見(jiàn)，尤其是中老年患者[3]。Hyper-CVAD方案是近年來(lái)國(guó)際上治療ALL的新方案，已被證實(shí)具有較好的療效，但同時(shí)也存在一定的不良反應(yīng)，后者以繼發(fā)性高血糖較常見(jiàn)，且血糖的異?？赡苡绊懩[瘤細(xì)胞的代謝而影響腫瘤決局，因此改良后的Hyper-CVAD方案對(duì)內(nèi)分泌代謝的影響較少，然而目前關(guān)于Hyper-CVAD引起中老年ALL血糖異常的報(bào)道仍較少[4-5]。為探索改良Hyper-CVAD方案對(duì)中老年pH陰性急性淋巴細(xì)胞白血病血糖的影響，并探索血糖與預(yù)后的關(guān)系，本研究將對(duì)72例中老年pH陰性ALL患者進(jìn)行研究，并發(fā)現(xiàn)該方案可有效降低中老年pH陰性急性淋巴細(xì)胞白血病并發(fā)繼發(fā)性高血糖的幾率，過(guò)程如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年1月～2016月12月我院內(nèi)分泌科收治的經(jīng)改良Hyper-CVAD方案誘導(dǎo)治療的初診中老年pH陰性ALL患者，有72例納入研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者均符合WHO2008年淋巴組織造血腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；（2）年齡≥55歲；（3）主要臟器功能滿足：總膽紅素≤2倍正常參考值上限；丙氨酰轉(zhuǎn)移酶及門(mén)冬氨酸轉(zhuǎn)移酶≤2.5倍正常參考值上限；肌酐清除率≥50 mL/min；（4）美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評(píng)分（ECOG評(píng)分）≤3分。剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往糖耐量異?；蚧加刑悄虿〔∈氛?；（2）化療1個(gè)月前有應(yīng)用糖皮質(zhì)激素者；（3）pH陽(yáng)性急性淋巴細(xì)胞白血病者；（4）依從性差及不接受化療者。研究對(duì)象隨機(jī)平均分為觀察組、對(duì)照組，給予不同的治療方案：觀察組給予改良Hyper-CVAD方案誘導(dǎo)化療，對(duì)照組給予常規(guī)Hyper-CVAD方案治療。觀察組男性21例、女性15例，平均年齡51～71歲；對(duì)照組男性23例、女性13例，平均年齡50～70歲。兩組患者的性別構(gòu)成、年齡、病程、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、骨髓免疫分型、染色體畸形及BCR基因融合率等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）；兩組患者的空腹血糖、隨機(jī)血糖、糖化血紅蛋白差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05，表2）。

表1 兩組患者一般資料比較（n=36，）

表1 兩組患者一般資料比較（n=36，）

分組性別（男/女）BCR/ABL融合基因（有/無(wú)）觀察組21/1561.32±9.565.36±3.0225.93±18.237/2932/433/3對(duì)照組23/1360.18±10.025.84±2.9726.38±20.126/3030/631/5 χ2/t0.2341.132-0.893-0.6420.0940.4650.563P0.6290.1250.9641.0270.7590.4960.453年齡（歲）病程（月）初診白細(xì)胞計(jì)數(shù)（G/L）骨髓免疫分型（T細(xì)胞系/B細(xì)胞系）染色體畸變（有/無(wú)）

表2 兩組患者血糖代謝基線水平比較（n=36，）

表2 兩組患者血糖代謝基線水平比較（n=36，）

分組空腹血糖（mmol/L）隨機(jī)血糖（mmol/L）糖化血紅蛋白（%）觀察組4.94±1.137.28±2.315.34±1.26對(duì)照組4.82±1.067.13±2.125.19±1.13t0.7820.8410.824P0.1040.9130.871

1.2 治療方法

A組采用改良Hyper-CVAD方案誘導(dǎo)化療，第1、3、5、7療程采用A方案，第2、4、6、8療程采用B方案。A方案：第1～3天，環(huán)磷酰胺（CTX）300 mg/m2，每12 h 1次；第1～4、11～14天，地塞米松（DEX）40mg/d；第4、11天，長(zhǎng)春地辛2～4 mg；第4天，吡柔比星（THP）50 mg/m2。B方案：第1天，甲氨蝶呤（MTX）1 g/m2；第2～3天，阿糖胞苷（Ara-C）1～2 g/m2，對(duì)于＞60歲的患者減量為0.5 g/m2，每12 h1次，。

B組采用常規(guī)Hyper-CVAD方案[7]誘導(dǎo)治療，A方案 ：靜脈滴注環(huán)磷酰胺300 mg/m2，2次/d ；第1～3天，美司鈉600 mg/（m2·d），于CTX靜脈滴注開(kāi)始時(shí)、開(kāi)始后4 h、8 h，分3次靜脈推注；第4、11天，靜脈滴注長(zhǎng)春新堿（VCR）2 mg；第4天，靜脈滴注吡柔比星50 mg/m2；第1～4、11～14天，口服或靜脈滴注地塞米松40 mg/d。造血恢復(fù)后給予B方案：第1天，甲氨蝶呤2 g/m2，靜脈滴注2 h，后將其劑量增加至0.8 g/m2，靜脈滴注22 h；第2～3天，阿糖胞苷1.0～1.5 g/m2，每日2次。于MTX治療結(jié)束后12 h行靜脈推注亞葉酸鈣50 mg/m2，每6 h 1次，共8次，以減低MTX毒性。

兩組治療方案均由A方案和B方案交替進(jìn)行，每28 d為1個(gè)療程，1個(gè)A方案或1個(gè)B方案計(jì)為1個(gè)療程。兩組患者化療期間及化療后都應(yīng)給予必要的對(duì)癥抗感染和支持治療。其中，每個(gè)療程內(nèi)進(jìn)行1次甲氨蝶呤和（或）阿糖胞苷聯(lián)合地塞米松鞘內(nèi)注射以預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病[8]?；颊呓?jīng)過(guò)8個(gè)療程治療后轉(zhuǎn)入維持化療：每月潑尼松1 mg·kg-1·d-1，第1～7天；第1天，長(zhǎng)春地辛2～4 mg；甲氨蝶呤20 mg/m2，每周1次，口服；第1～21天，6-巰基嘌呤60 mg·m-2·d-1，口服，直至緩解后2年。

1.3 記錄及觀察指標(biāo)

1.3.1 一般資料 患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、確診時(shí)間、初診時(shí)血細(xì)胞計(jì)數(shù)、骨髓免疫分型、染色體核型、BCR/ABL融合基因[9]、誘導(dǎo)化療期感染情況、早期死亡情況、復(fù)發(fā)例數(shù)及總生存時(shí)間等。

1.3.2 血糖指標(biāo) 初診時(shí)空腹及隨機(jī)血糖指標(biāo)、糖化血紅蛋白水平，誘導(dǎo)化療期連續(xù)1個(gè)月內(nèi)動(dòng)態(tài)血糖指標(biāo)。其中化療相關(guān)性高血糖的定義：即誘導(dǎo)化療期連續(xù)1個(gè)月內(nèi)，出現(xiàn)連續(xù)2次或2次以上空腹血糖≥126 mg/dL（7.0 mmoL/L）和（或）連續(xù)2次或2次以上隨機(jī)血糖≥200 mg/dL（11.1 mmoL/L）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)量資料的比較采用t檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血糖水平比較

兩組患者第1、2周末的空腹及隨機(jī)血糖差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)照組第3周末的隨機(jī)血糖高于觀察組（P＜0.05），且高于本組第1周末的隨機(jī)血糖（P＜0.05），兩組空腹血糖無(wú)明顯差異。第4周末兩組患者的空腹及隨機(jī)血糖均高于該組第1周末（P＜0.05），對(duì)照組的隨機(jī)血糖顯著高于觀察組（P＜0.05），但兩組的空腹血糖差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

表3 兩組不同時(shí)間點(diǎn)的血糖水平比較（mmol/L，，n=36）

表3 兩組不同時(shí)間點(diǎn)的血糖水平比較（mmol/L，，n=36）

*P＜0.05vs觀察組;#P＜0.05vs第1周末.

分組測(cè)量時(shí)機(jī)第1周末第2周末第3周末第4周末觀察組空腹4.85±1.215.02±1.325.14±1.455.37±1.65#隨機(jī)7.31±2.127.63±2.327.85±2.548.03±2.59#空腹4.93±1.175.11±1.455.33±1.565.84±1.93隨機(jī)7.37±2.197.74±2.498.03±2.73*#8.57±3.32*#對(duì)照組

2.2 兩組患者高血糖及復(fù)發(fā)例數(shù)與預(yù)后

對(duì)照組有8例（22.22%）出現(xiàn)繼發(fā)性高血糖，而觀察組僅為2例（5.56%），兩組的繼發(fā)性高血糖差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組分別有11、14例出現(xiàn)復(fù)發(fā)，但兩組復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組分別有9、12例患者死亡，但兩組的生存率差異同樣無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表4）。

表4 兩組患者高血糖及復(fù)發(fā)例數(shù)與生存情況（n=36）

2.3 相關(guān)性分析

兩組的第4周末空腹及隨機(jī)血糖均與感染、緩解率、復(fù)發(fā)率及總生存率呈相關(guān)性（P＜0.05），其中相關(guān)性最強(qiáng)為隨機(jī)血糖與總生存率（r=0.845，P=0.003），其次為與緩解率（r=0.822，P=0.011，表5）。

3 討論

不同年齡階段的ALL異質(zhì)性很強(qiáng)，近年來(lái)隨著異基因造血干細(xì)胞移植的進(jìn)展、酪氨酸激酶抑制劑靶向治療的出現(xiàn)，兒童ALL的治療得到了較大的改善，但針對(duì)中老年人ALL的治療卻進(jìn)展緩慢，中老年人ALL治療仍是目前醫(yī)學(xué)上的一個(gè)難題[10-14]。此外，由于成人費(fèi)城染色體陰性（pH-）ALL不具備應(yīng)用伊馬替尼等分子靶向治療的指征[15-16]，因此中老年人pHALL的治療更加困難。中老年ALL患者整體較低的緩解率、較差的生存狀態(tài)與患者的治療模式顯著相關(guān)。由于中老年患者年齡大，基礎(chǔ)病變多，各臟器功能逐漸下降，難以耐受強(qiáng)烈的化療，而小劑量的聯(lián)合化療不能有效抑制白血病細(xì)胞克隆。同時(shí)，化療過(guò)程中多伴隨嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如高血糖（發(fā)生率為4%～20%），可進(jìn)一步導(dǎo)致多種代謝異常（如脂代謝），極大降低臨床療效[17-18]。目前已明確，在成人ALL中，高血糖的發(fā)生與早期復(fù)發(fā)及高死亡率之間存在一定關(guān)系，而中老年人若繼發(fā)高血糖則預(yù)后更為不佳。以往研究顯示，聯(lián)合用藥的方式、劑量不同，ALL繼發(fā)糖尿病的發(fā)病率也不等[19]。自1992年起，美國(guó)MD.Anderson腫瘤中心便將Hyper-CVAD方案用于ALL的治療上。其設(shè)計(jì)原理為：CTX半衰期6 h，大劑量分次給藥，使藥物有效治療濃度持續(xù)72 h，盡可能覆蓋腫瘤細(xì)胞增殖周期，同時(shí)避免耐藥發(fā)生[20]。

表5 第4周末血糖水平與預(yù)后的相關(guān)性分析

Hyper-CVAD方案治療ALL療效雖好，但容易產(chǎn)生嚴(yán)重并發(fā)癥，對(duì)于機(jī)體儲(chǔ)備功能較差的中老年患者影響則更大，因此，本研究在Hyper-CVAD方案上進(jìn)行改良以提高Hyper-CVAD方案在中老年ALL治療上應(yīng)用的可能性。本研究對(duì)接受不同化療方案的ALL患者血糖變化檢測(cè)結(jié)果顯示，觀察組與對(duì)照組的患者均有發(fā)生高血糖的例數(shù)，可見(jiàn)化療可以誘發(fā)ALL患者發(fā)生高血糖，這與Dare等[21]的研究結(jié)果一致。以往對(duì)成人ALL患者的治療并發(fā)癥的研究更多地采取了兒童治療方案[22]，而忽視的不同年齡個(gè)體的差異性，因此實(shí)驗(yàn)結(jié)果往往代表性不足以充分說(shuō)明年齡在ALL治療繼發(fā)高血糖的具體作用。

本研究選擇了對(duì)成人ALL患者針對(duì)性更強(qiáng)的Hyper-CVAD方案，在探究年齡對(duì)治療預(yù)后的影響的同時(shí)還能對(duì)比不同治療措施的優(yōu)劣，結(jié)果也更有說(shuō)服力。進(jìn)一步的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用未改良Hyper-CVAD方案化療的患者（對(duì)照組）相比較于應(yīng)用改良Hyper-CVAD方案（觀察組）的患者更容易繼發(fā)高血糖，分別為22.22%、5.56%，且對(duì)照組患者出現(xiàn)感染的幾率更高，提示應(yīng)用改良Hyper-CVAD方案則在一定程度上可有效減少高血糖的發(fā)生，從而降低ALL治療后發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)。已有的采用未改良Hyper-CVAD方案進(jìn)行治療的研究中，患者均易出現(xiàn)骨髓抑制、嚴(yán)重細(xì)菌感染等并發(fā)癥[23]，而本研究根據(jù)國(guó)人的體質(zhì)特點(diǎn)和以往的用藥經(jīng)驗(yàn)，對(duì)原本的Hyper-CVAD的用藥種類(lèi)及劑量進(jìn)行了調(diào)整，發(fā)現(xiàn)在研究過(guò)程中，患者的不良反應(yīng)多數(shù)為胃腸道反應(yīng)以及輕度肝損害等非血液學(xué)方面的反應(yīng)，體現(xiàn)了本改良方案的耐受性與安全性，這更有利于對(duì)患者治療后繼發(fā)糖尿病的研究。國(guó)內(nèi)潘慈等[24]以ALL患兒為研究對(duì)象，探討化療期間藥物性高血糖發(fā)生的概率及高危因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，較大年齡的兒童繼發(fā)高血糖的概率更高，年齡是引起藥物性高血糖的重要因素。不同于其研究的是，本研究針對(duì)中老年患者進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，中老年ALL患者進(jìn)行治療后易繼發(fā)高血糖，且中老年ALL患者血糖濃度高與感染、緩解率、復(fù)發(fā)率及總生存率等均呈正相關(guān)關(guān)系，提示血糖濃度升高對(duì)ALL生存期有重要影響。本研究中，對(duì)照組和觀察組的完全緩解率雖然均低于MD Anderson癌癥中心的91%完全緩解率，但從長(zhǎng)期隨訪來(lái)看，患者仍能取得較高的無(wú)病生存率，臨床療效較好。然而，本研究雖應(yīng)用了不同的ALL治療方案，且高血糖的發(fā)生率也有所差異，但對(duì)照組與觀察組的ALL復(fù)發(fā)率、生存率并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差別，與劉蒙等[25]得出的改良Hyper-CVAD方案可有效延長(zhǎng)ALL患者生存期并減少?gòu)?fù)發(fā)的結(jié)果有所出入，可能與本次研究的樣本量較少、后續(xù)患者跟蹤時(shí)間較短有關(guān)，需要后續(xù)進(jìn)一步的深入研究以便更充分地評(píng)估本改良Hyper-CVAD方案的應(yīng)用價(jià)值。

綜上所述，改良Hyper-CVAD方案誘導(dǎo)治療中老年pH陰性ALL繼發(fā)高血糖的風(fēng)險(xiǎn)有所降低，具有較好的治療效果，值得臨床推廣。至于改良Hyper-CVAD方案在延長(zhǎng)ALL患者的無(wú)病生存期上是否更具優(yōu)勢(shì)，進(jìn)一步的循證研究證實(shí)。

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Effect of modified Hyper-CVAD therapy on elderly patients with pH negative acute lymphoblastic leukemia secondary hyperglycemia

YE Huicheng1, LIU Yuhua21Department of Hematology;2Department of the first integrative medicine, Dongguan People's Hospital, Dongguan 523059, China

ObjectiveTo investigate the effect of modified Hyper-CVAD therapy on elderly patients with pH negative acute lymphoblastic leukemia (ALL) secondary hyperglycemia and explore the relation between prognosis and hyperglycemia.MethodsSeventy-two elderly patients (≥55) with pH -negative ALL were enrolled in the study. The patients were randomly divided into 2 groups with 36 patients in each group. Patients in group A were performed with improved Hyper-CVAD therapy. Group B were performed with routine Hyper-CVAD therapy. The clinical features, secondary hyperglycemia and the survival status after chemotherapy were compared between the two groups before and after chemotherapy. The patients were followed up for 3 years.ResultsThe random blood sugar of control group on the third weekend was higher than that of the observation group, and higher than that of the first weekend in control group (P＜0.05). Fasting blood glucose and blood glucose were higher on the fourth weekend in the two groups than that in the first weekend (P＜0.05). The random blood sugar in control group was significantly higher than that in observation group (P＜0.05). There was no significant difference of fasting blood glucose between the two groups (P＜0.05). The proportion of secondary hyperglycemia in control group was 22.22%,which is significantly higher than that of observation group(5.56%). There was no significant difference of recurrence rate and survival rate between the two groups. Fasting and random blood glucose on the fourth week of the two groups were correlated with infection, remission rate, relapse rate and overall survival rate.There were 11 and 14 cases recurred respectively in the two groups, with no significant difference (30.56%vs38.89%,P=0.458). Nine cases and 12 patients died respectively in the two groups, with no significant difference(75.00%vs67.67%,P=0.437).ConclusionThe improved Hyper-CVAD therapy can effectively reduce the risk of secondary hyperglycemia induced by chemotherapy on elderly patients with Ph-negative acute lymphoblastic leukemia.

improved Hyper-CVAD; aged patients; pH negative; acute lymphocytic leukemia hyperglycaemia;

2017-05-14

東莞市社會(huì)科技計(jì)劃一般項(xiàng)目（201750715001294）

葉惠成，主治醫(yī)師，E-mail: foshanmyf@126.com

劉玉華，主任醫(yī)師，E-mail: foshanmyf@126.com