橋本甲狀腺炎合并甲狀腺原發(fā)性非霍奇金淋巴瘤14例臨床病理觀察

孫陽陽，周曉莉，程羽青，高 蔚，蘇文雅

橋本甲狀腺炎合并甲狀腺原發(fā)性非霍奇金淋巴瘤14例臨床病理觀察

孫陽陽，周曉莉，程羽青，高 蔚，蘇文雅

目的 探討橋本甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis, HT)合并甲狀腺原發(fā)性非霍奇金淋巴瘤(primary thyroid no-Hodgkin’s lymphoma, PTNHL)的臨床病理學特征。方法 回顧性分析14例HT合并PTNHL患者的臨床資料、病理學及免疫表型，并復習相關文獻。結果 14例HT合并PTNHL患者中女性11例，男性3例，年齡36～77歲，中位年齡61歲?；颊呔蓄i部腫塊病史，腫塊近期迅速增大，B超示甲狀腺低回聲團塊或混合性團塊。術后病理檢查示14例患者均在HT基礎上合并了PTNHL，5例為彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lympgoma, DLBCL)；5例為黏膜相關淋巴組織結外邊緣區(qū)(mucosa-associated lymphoid tissue, MALT)淋巴瘤；1例為MALT淋巴瘤合并DLBCL；1例為濾泡性淋巴瘤；1例為MALT淋巴瘤伴漿細胞分化；1例為外周小T細胞淋巴瘤；免疫表型：14例CD45均陽性，CKpan、TG、EMA殘留甲狀腺濾泡上皮陽性，13例CD20彌漫陽性，1例CD3彌漫陽性。結論 HT合并PTNHL臨床罕見，好發(fā)于中老年女性，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，易誤診、漏診，確診依賴術后病理組織學檢查及免疫表型。

淋巴瘤；MALT淋巴瘤；橋本甲狀腺炎；非霍奇金淋巴瘤；彌漫大B細胞淋巴瘤

橋本甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis, HT)合并甲狀腺原發(fā)性非霍奇金淋巴瘤(primary thyroid no-Hodgkin’s lymphoma, PTNHL)臨床少見，占甲狀腺惡性腫瘤的5%以下，通常好發(fā)于中老年女性，臨床多以頸部近期出現(xiàn)迅速增大的腫塊就診，缺乏特異性表現(xiàn)，早期易漏診、誤診[1]。該病幾乎總是發(fā)生于HT基礎上，表明HT是PTNHL形成的重要風險因素[2]。本文回顧性分析14例HT合并PTNHL患者的臨床病理資料，旨在提高認識水平。

1 材料與方法

1.1 一般資料 收集2008～2015年南京醫(yī)科大學附屬常州市第二人民醫(yī)院病理科診斷的HT合并PTNHL 14例，均有完整的臨床資料。

1.2 方法 標本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，常規(guī)制片和HE染色。免疫組化染色采用SP法。所用抗體為CKpan、TG、CD45、CD3、CD4、CD45RO、CD10、CD20、CD21、CD79a、CD138、CD38、Ki-67、BCL-2、TdT等，均購自北京中杉金橋公司。

2 結果

2.1 臨床特征 14例患者中，女性11例，男性3例，年齡36～77歲，中位年齡61歲，部位左、右腺葉無明顯差異。臨床癥狀均為無意中發(fā)現(xiàn)頸部腫塊，時間為3個月～2年半，其中13例腫塊近期迅速增大，5例有局部疼痛、頸肩部放射痛。觸診感覺質地較硬。術前甲狀腺功能檢測1例T3、T4升高，4例降低，其余均正常。B超示甲狀腺彌漫腫大，其內可見混合性或低回聲結節(jié)，部分有融合，3例同時發(fā)現(xiàn)頸部腫大淋巴結，1例發(fā)現(xiàn)鎖骨上窩腫大淋巴結，其余部位未發(fā)現(xiàn)淺表淋巴結腫大。部分患者同時行CT檢查，提示甲狀腺腫伴結節(jié)樣低密度影。肝、脾無實質性腫塊，外周血、骨髓檢查均無異常，既往無淋巴瘤病史。術前診斷均考慮結節(jié)性甲狀腺腫、HT或甲狀腺癌、甲狀腺腺瘤。14例患者均行手術治療+局部放療，2例輔助全身化療，隨訪6～36個月，死亡4例。

2.2 病理檢查

2.2.1 眼觀 14例患者甲狀腺腫塊大小不一，直徑1 cm至甲狀腺彌漫腫大；6例腫塊切面灰白色，質韌，境界欠清；4例甲狀腺彌漫腫大，切面實性，質地細膩；4例切面灰紅色魚肉狀伴出血；其中3例腫塊穿破甲狀腺被膜浸潤周圍軟組織。

2.2.2 鏡檢 14例患者均有HT背景。HT病理改變表現(xiàn)為濾泡間質中大量淋巴細胞浸潤，并有淋巴濾泡形成，甲狀腺濾泡萎縮，濾泡上皮細胞嗜酸性變。HT并發(fā)淋巴瘤時腫瘤組織與周圍甲狀腺組織分界不清，甲狀腺正常結構消失，僅存少量甲狀腺濾泡(圖1、2)。本組14例中5例為黏膜相關淋巴組織結外邊緣區(qū)(mucosa-associated lymphoid tissue, MALT)淋巴瘤，腫瘤由邊緣區(qū)B細胞、小淋巴細胞和漿樣細胞組成，并可見散在的中心母細胞或免疫母細胞。腫瘤細胞侵犯甲狀腺濾泡上皮形成大小不規(guī)則的淋巴上皮病變，且可出現(xiàn)腫瘤細胞在甲狀腺濾泡腔內聚集乃至完全填塞，形成“球形”、“球拍狀”樣結構(圖3)。5例為彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lympgoma, DLBCL)，腫瘤表現(xiàn)為中～大的淋巴樣細胞，細胞核圓形或橢圓形，泡狀核，染色質較粗，可見核仁，核分裂象多見，腫瘤內甲狀腺濾泡上皮幾乎完全破壞消失，很少能看到典型的淋巴上皮病變，腫瘤浸潤周圍軟組織明顯，壞死量多，其中2例累及甲狀腺周圍淋巴結。1例為MALT合并DLBCL，形態(tài)上除上述MALT的變化外，部分區(qū)域腫瘤細胞轉化成中心母細胞。1例為濾泡性淋巴瘤，低級別(每40倍視野中心母細胞數(shù)量為12個)，局灶濾泡型(濾泡比例<25%)，濾泡主要由不同比例的中心細胞和中心母細胞組成。1例MALT淋巴瘤伴漿細胞分化，分化的漿細胞較成熟，形態(tài)單一，胞質豐富嗜酸性，核偏位。1例外周小T細胞淋巴瘤，主要由核不規(guī)則的異型性小細胞構成，可見高內皮小靜脈增生，分支狀血管豐富。

①②③④⑤⑥

圖1 橋本甲狀腺炎合并甲狀腺原發(fā)性非霍奇金淋巴瘤 圖2 彌漫大B細胞淋巴瘤侵犯甲狀腺實質，僅存少量甲狀腺濾泡 圖3 黏膜相關淋巴組織結外邊緣區(qū)淋巴瘤中淋巴上皮病變及瘤細胞在甲狀腺濾泡腔內形成球形結構 圖4 彌漫大B細胞淋巴瘤CD20強陽性，SP法 圖5 濾泡性淋巴瘤CD10濾泡陽性，SP法 圖6 濾泡性淋巴瘤BCL-2濾泡陽性，SP法

2.2.3 免疫表型 DLBCL及MALT淋巴瘤：甲狀腺濾泡上皮CKpan、TG、EMA均陽性；腫瘤細胞CD45、CD20(圖4)、CD79a均彌漫陽性，CD3、CD4、CD45RO均陰性。DLBCL中Ki-67增殖指數(shù)70%～90%，MALT淋巴瘤Ki-67增殖指數(shù)<20%。MALT淋巴瘤伴漿細胞分化：腫瘤細胞除表達B細胞源性抗體外，CD138、CD38均彌漫陽性，Ki-67增殖指數(shù)為5%。濾泡性淋巴瘤：濾泡BCL-6、CD10(圖5)、BCL-2(圖6)均彌漫陽性，Ki-67增殖指數(shù)為10%。外周小T細胞淋巴瘤：腫瘤細胞CD45、CD3、CD4、CD8、CD45RO均彌漫陽性，TdT、CD20、CD79a均陰性，Ki-67增殖指數(shù)15%。

3 討論

HT是甲狀腺的一種自身免疫性疾病，主要病理特征是甲狀腺濾泡間質中彌漫淋巴細胞浸潤，常有淋巴濾泡形成，屬于交界性淋巴組織增生性疾病。研究發(fā)現(xiàn)HT的病變中存在大量樹突狀細胞，樹突狀細胞可激活免疫細胞，進而造成免疫損傷[3]。自身免疫反應中發(fā)生對淋巴細胞的慢性抗原性刺激可能導致B淋巴細胞的克隆性增生，形成淋巴濾泡或生發(fā)中心，向周圍組織浸潤，造成典型的淋巴上皮病變，繼而發(fā)生惡變。自身免疫反應越強，淋巴細胞增生越活躍，越易惡變。HT和惡性淋巴瘤的病變中均存在大量樹突狀細胞，而正常甲狀腺組織中無此細胞的存在。提示自身免疫機制在HT發(fā)生惡性淋巴瘤中起到重要作用。

從理論上講，甲狀腺可發(fā)生所有類型的淋巴瘤，但實際上甲狀腺淋巴瘤以非霍奇金淋巴瘤為高發(fā)，約占95%，霍奇金淋巴瘤較少見[4-5]。免疫表型提示非霍奇金淋巴瘤絕大多數(shù)為B細胞分化，占98%。以高度惡性的DLBCL多見，占68%～83%。Derringer等[6]回顧性分析甲狀腺原發(fā)性淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)大細胞淋巴瘤將近一半為DLBCL，另一半為DLBCL合并MALT淋巴瘤，而MALT淋巴瘤次之，少見的類型有濾泡性淋巴瘤、漿細胞性淋巴瘤、T細胞性淋巴瘤等。本組14例中5例為DLBCL，5例為MALT淋巴瘤，1例為MALT淋巴瘤合并DLBCL，1例MALT淋巴瘤伴漿細胞分化，1例濾泡性淋巴瘤，1例外周T細胞淋巴瘤，與文獻報道相符。

HT合并PTNHL在臨床上相對少見，術前診斷困難，臨床表現(xiàn)無特異性。該病好發(fā)于中老年女性，男女比例為1 ∶(3～4)[7]，14例中男性3例，女性11例，年齡36～77歲，中位年齡61歲，符合以上特點。MeKee等[8]研究發(fā)現(xiàn)115例HT患者合并甲狀腺惡性腫瘤者占10.5%(12/115)，非霍奇金淋巴瘤占58.4%(7/12)，合并率為6.1%(7/115)。同時有文獻報道甲狀腺淋巴瘤合并慢性淋巴細胞性甲狀腺炎的發(fā)生率為25%。本實驗發(fā)現(xiàn)所有的甲狀腺原發(fā)性PTNHL均在HT的基礎上發(fā)生，合并率為100%，可能與病例少有關。有研究通過比較同源序列的VH基因在甲狀腺球蛋白抗體和甲狀腺過氧化物酶中的表達，指出部分MALT淋巴瘤和DLBCL的表達與抗甲狀腺抗體同源序列VH基因有關，由此可以明確MALT淋巴瘤和DLBCL均源自抗甲狀腺抗體相關的淋巴細胞[9-10]。MALT淋巴瘤和DLBCL中抗甲狀腺抗體的高表達率同樣也暗示兩者與HT的關系。有學者認為，慢性淋巴細胞性甲狀腺炎是原發(fā)性甲狀腺惡性淋巴瘤的前期病變。“HT-低度惡性甲狀腺淋巴瘤-高度惡性甲狀腺淋巴瘤”可以作為疾病發(fā)展譜系來看待[11]。

本院診斷HT合并PTNHL需綜合以下幾點：(1)既往無惡性淋巴瘤病史，外周血、骨髓檢查均無異常，身體其他臟器無實質性占位；(2)患者均以頸部腫塊就診，多數(shù)患者有腫塊近期迅速增大病史；(3)鏡下示腫瘤組織與甲狀腺組織并存，甲狀腺組織示HT，無甲狀腺濾泡上皮惡變證據(jù)。

綜上所述，本組通過對HT合并PTNHL的臨床資料進行回顧性分析，進一步從臨床提示甲狀腺非霍奇金淋巴瘤可能和HT密切相關。因此，臨床上對自身抗體明顯增高、甲狀腺雙側或單側巨大腫塊，腫塊近期迅速增大，尤其是老年女性應考慮本病的可能。術中冷凍病理檢查對該病的確診作用有限，確診依賴術后手術切除組織的病理檢查，免疫組化檢測可進一步明確惡性淋巴瘤的組織類型，對術后放、化療有一定的指導意義。

[1] Rossi D. Thyroid lymphoma: beyond antigen stimulation[J]. Leuk Res, 2009,33(5):607-609.

[2] Hwang Y C, Kim T Y, Kim W B,etal. Clinical characteristics of primary thyroid lymphoma in Koreans[J]. Endoer J, 2009,56(3):399-405.

[3] Mondal S. Cytodiagnosis of primary thyroid lymphoma with histologic correlation: a case report[J]. Diagn Cytopathol, 2012,40(5):444-446.

[4] Graff-Baker A, Roman S A, Thomas D C,etal. Prognosis of primary thyroid lymphoma: demographic, clinical, and pathologic predictors of survival in 1 408 cases[J]. Surgery, 2009,146(6):1105-1115.

[5] Mian M, Gaidano G, Couconi A,etal. High response rate and improvement of longterm survival with combined treatment modalities in patients with poor-risk primary thyroid diffuse large B-cell lymphoma: an international extranodal lymphoma study group and intergruppo italiano linfomi study[J]. Leuk Lymphoma, 2011,52(5):823-832.

[6] Derringer G A, Thompson L D, Frommelt R A,etal. Malignant lymphoma of the thyroid gland: a clinicopathologic study of 108 cases[J]. Am J Surg Pathol, 2000,24(5):623-639.

[7] Friedeberg J W, Fisher R I. Diffuselarge B-cell lymphoma[J]. Hematol Oncol Clin N Am, 2008,22(5):941-952.

[8] MeKee R F, Kmkowski Z H, Matheson N A. Thyroid neoplasia coexistent with chronic lymphocytic thyroiditis[J]. Br J Surg, 1993,80(10):1303-1304.

[9] Deshpande V, Huck A, Ooi E,etal. Fibrosing variant of hashimoto thyroiditis is an IgG4 related disease[J]. Clin Pathol, 2012,65(8):725-728.

[10] Li Y, Nishihara E, Hirokawa M,etal. Distinct clinical, serological, and sonographic characteristics of hashimoto's thyroiditis based with and without IgG4-positive plasma cells[J]. Clin Endocrinol Metab, 2010,95(3):1309-1317.

[11] 周生余, 黃鼎智, 石遠凱, 等. 原發(fā)性甲狀腺惡性淋巴瘤的臨床病理特點[J]. 癌癥, 2005,1:96-99.

南京醫(yī)科大學附屬常州市第二人民醫(yī)院病理科，常州 273100

孫陽陽，女，碩士，醫(yī)師。E-mail: 874639437@qq.com

時間：2017-6-20 11:18 網(wǎng)絡出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170620.1117.020.html

R 581.4； R 733.4

A

1001-7399(2017)06-0677-03

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.06.020

接受日期：2017-03-23