甲狀腺乳頭狀癌的診斷與鑒別診斷

楊海玉，劉 勇

·講 座·

甲狀腺乳頭狀癌的診斷與鑒別診斷

楊海玉1，劉 勇2

甲狀腺乳頭狀癌；診斷；鑒別診斷

甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma, PTC)是最常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率逐年上升。經(jīng)典型PTC具有明顯特征性的組織病理學(xué)表現(xiàn)，但一些特殊變異型PTC如表現(xiàn)濾泡生長模式的PTC，在臨床上常被誤診。依據(jù)HE染色，組織學(xué)變異型PTC的鑒別診斷非常困難，需借助其他技術(shù)手段包括免疫組化及分子遺傳學(xué)檢測進(jìn)行區(qū)分。另外，PTC與一些罕見發(fā)生的甲狀腺病變易混淆，診斷時(shí)也需仔細(xì)鑒別。本文就PTC的診斷標(biāo)準(zhǔn)、組織學(xué)變異型PTC的鑒別診斷、原發(fā)性PTC與甲狀腺罕見病變的鑒別診斷、轉(zhuǎn)移性PTC的鑒別診斷、免疫組化及分子遺傳學(xué)檢測在PTC鑒別診斷中的應(yīng)用及相關(guān)研究進(jìn)展作一簡介。

1 基于核特征的PTC診斷標(biāo)準(zhǔn)及形態(tài)學(xué)鑒別

目前研究認(rèn)為病變中是否具有乳頭狀結(jié)構(gòu)并不是PTC診斷的必要條件，而基于核特征的細(xì)胞學(xué)標(biāo)準(zhǔn)才是公認(rèn)的PTC診斷標(biāo)準(zhǔn)。PTC表現(xiàn)的特異性核特征包括：(1)核增大，呈卵圓形而非圓形；(2)核擁擠重疊，呈“上上下下”的核，無極性；(3)核拉長；(4)核染色質(zhì)淡染或透亮，呈毛玻璃樣核；(5)核膜不規(guī)則，可有核溝、核膜褶皺；(6)核內(nèi)假包涵體，至少達(dá)到細(xì)胞核體積的1/4，邊界清楚，圓且規(guī)則，內(nèi)容物呈嗜酸性，類似細(xì)胞質(zhì)。值得注意的是，淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎的濾泡上皮細(xì)胞也可見核溝和核包涵體。也就是說，任何一項(xiàng)單獨(dú)的核特征均不足以診斷PTC，需要多種核特征進(jìn)行組合才能確診。目前在WHO分類的PTC定義中，并未明確設(shè)定診斷PTC所需核特征的量的標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致實(shí)際工作中對其評價(jià)存在一定的主觀性。有學(xué)者嘗試對PTC核特征(核溝、核重疊、毛玻璃核及核內(nèi)假包涵體)進(jìn)行量化評價(jià)，分為核特征高、中、低表達(dá)3個(gè)組，認(rèn)為PTC的診斷至少應(yīng)同時(shí)具備3項(xiàng)特征，中水平表達(dá)核特征可滿足非浸潤性經(jīng)典PTC和濾泡亞型PTC的診斷條件[1]。另外，研究認(rèn)為一些非PTC特征性表現(xiàn)的核特征，包括核分裂象、核深染或其他細(xì)胞異型性，對于判斷甲狀腺乳頭狀病變良惡性的意義不大。一些甲狀腺乳頭狀良性病變包括伴有乳頭狀增生病變的Graves病、甲狀腺乳頭狀增生性結(jié)節(jié)等，通常表現(xiàn)為有完整包膜或邊界清楚，乳頭具有纖維血管軸心且排列規(guī)則，尤為重要的是缺乏PTC核特征。經(jīng)典型PTC常表現(xiàn)為稀少的泡狀膠質(zhì)，但微小PTC可表現(xiàn)背景中含有豐富的膠質(zhì)，與膠樣甲狀腺腫伴乳頭狀增生類似[2]。因此，必須全面尋找并排除可能存在的PTC表現(xiàn)的核特征，才能做出甲狀腺良惡性病變的正確診斷。

值得注意的是，一些原發(fā)于甲狀腺的囊腫病變易與PTC混淆。甲狀腺舌管囊腫屬于先天性異常，臨床表現(xiàn)為甲狀腺腫塊，其組織學(xué)特征表現(xiàn)為膠質(zhì)豐富的囊腫。有學(xué)者分析了352例經(jīng)手術(shù)切除的甲狀腺舌管囊腫病例，平均年齡26歲，其中有4例囊上皮發(fā)生PTC(1.4%)[3]。由此認(rèn)為，甲狀腺舌管囊腫伴發(fā)PTC雖然罕見，但仍需在診斷時(shí)仔細(xì)觀察囊上皮細(xì)胞是否存在PTC核特征。鰓裂樣囊腫是一種罕見的淋巴上皮囊腫，可發(fā)生于甲狀腺內(nèi)，通常伴發(fā)慢性淋巴細(xì)胞甲狀腺炎，也需與PTC進(jìn)行鑒別[4]。包蟲囊腫幾乎可見于全身，最常見于肝臟和肺臟，偶見于甲狀腺。有學(xué)者報(bào)道了1例伴發(fā)PTC的甲狀腺包蟲囊腫病例，該研究提示具有鈣化特征的甲狀腺病變應(yīng)考慮包蟲囊腫的可能性，特別是針對來自疫區(qū)的患者[5]。另外，一些甲狀腺原發(fā)性軟組織腫瘤也應(yīng)與PTC進(jìn)行鑒別。原發(fā)于甲狀腺的朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥常表現(xiàn)為孤立性結(jié)節(jié)，鏡下雖可見核異型和核分裂，但并無明顯的PTC核特征存在，并且常伴有嗜酸性粒細(xì)胞浸潤[6]，其鑒別要點(diǎn)是正確識別朗格漢斯細(xì)胞。濾泡樹突細(xì)胞肉瘤是一種起源于濾泡樹突細(xì)胞的罕見腫瘤，常侵犯淋巴結(jié)和頭頸部軟組織，并且腫瘤細(xì)胞可表現(xiàn)核溝、核內(nèi)假包涵體等病理特征[7]，因此也需與PTC進(jìn)行鑒別。

2 組織學(xué)變異型PTC的鑒別診斷

2.1 濾泡亞型PTC 該亞型PTC最早在甲狀腺濾泡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)，因其具有PTC核特征及濾泡性生長模式而得名。在實(shí)際工作中，一些濾泡亞型PTC表現(xiàn)的核特征更加細(xì)微，尤其是核內(nèi)假包涵體不太明顯，因此可能誤診為濾泡性腫瘤。濾泡亞型PTC被誤診為濾泡性癌的臨床意義不大，但如果被誤診為濾泡性腺瘤，則有可能導(dǎo)致患者不能獲得足夠治療，因此仍需進(jìn)行仔細(xì)鑒別。另外，一些病例可表現(xiàn)大濾泡結(jié)構(gòu)及溫和的細(xì)胞形態(tài)，因而易被誤診為良性病變，尤其需與結(jié)節(jié)性甲狀腺腫和巨濾泡腺瘤進(jìn)行鑒別，免疫組化檢測CK19、Galectin 3及HBME-1有助于鑒別診斷。1994年，日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)非浸潤性的具有包膜的濾泡亞型PTC(EFV-PTC)生物學(xué)行為良好，即使單純切除后也不復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，因此認(rèn)為將此類腫瘤命名為“癌”是錯誤的。盡管EFV-PTC的生物學(xué)行為相對惰性，但目前仍按經(jīng)典的甲狀腺癌治療方案進(jìn)行處理，并且一直以來對于EFV-PTC的診斷缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。2016年4月，國際專家組達(dá)成一致意見，將非浸潤性EFV-PTC更名為“具有PTC核特征的非浸潤性甲狀腺濾泡性腫瘤”(noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features, NIFTP)，從而減少過度治療的風(fēng)險(xiǎn)。在此基礎(chǔ)上，專家組確立了統(tǒng)一規(guī)范的NIFTP診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括有包膜或邊界清楚、濾泡性生長(包括微濾泡、正常濾泡及巨濾泡結(jié)構(gòu))、真性乳頭結(jié)構(gòu)﹤1%、無砂礫體、實(shí)性/梁狀/島狀結(jié)構(gòu)不超過30%、PTC核特征評分2～3分、無血管或包膜浸潤、無腫瘤壞死、核分裂活性低[8]。另外，專家組對PTC核特征的評分標(biāo)準(zhǔn)也進(jìn)行了統(tǒng)一，將其分為3組：(1)核的大小和形狀(核增大、核擁擠/重疊、核拉長)；(2)核膜不規(guī)則(核形不規(guī)則、核溝、假包涵體)；(3)染色質(zhì)特征(染色質(zhì)透明/毛玻璃樣核)[8]，每組給予0或1分，總分0～1分為良性結(jié)節(jié)、2～3分為NIFTP。由此可見，在診斷NIFTP時(shí)，關(guān)注是否有包膜和血管浸潤更為重要，同時(shí)也反映了醫(yī)學(xué)的發(fā)展趨勢，對于某一類腫瘤的診斷應(yīng)結(jié)合形態(tài)學(xué)、生物學(xué)行為及分子生物學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行綜合判斷。值得注意的是，如果腫瘤存在壞死或呈高增殖指數(shù)，則不能包含在NIFTP中，這些腫瘤的治療仍然需要重視。

2.2 嗜酸細(xì)胞亞型PTC 此型除具備經(jīng)典PTC的組織結(jié)構(gòu)和細(xì)胞核特征外，腫瘤細(xì)胞呈胞質(zhì)豐富嗜酸，部分病例伴有橋本甲狀腺炎，其組織結(jié)構(gòu)及形態(tài)類似于涎腺的Warthin瘤，故又稱為甲狀腺Warthin瘤樣PTC。由于組織形態(tài)學(xué)的復(fù)雜性，嗜酸細(xì)胞亞型PTC易與橋本甲狀腺炎伴濾泡上皮嗜酸變、嗜酸細(xì)胞癌、高細(xì)胞亞型PTC及嗜酸細(xì)胞變異型髓樣癌相混淆。其中，橋本甲狀腺炎伴濾泡上皮嗜酸變和嗜酸細(xì)胞癌均不會有經(jīng)典PTC的核特征；而高細(xì)胞亞型PTC中的細(xì)胞高度需>3倍寬度，且細(xì)胞核位于基底部。嗜酸細(xì)胞變異型髓樣癌可借助免疫組化進(jìn)行鑒別。

2.3 透明細(xì)胞亞型PTC 該亞型具有典型的PTC結(jié)構(gòu)及核特征，但多數(shù)細(xì)胞呈胞質(zhì)透明，部分胞質(zhì)嗜酸性，一些細(xì)胞可呈胞質(zhì)部分透明、部分嗜酸性。在細(xì)胞內(nèi)/外均可見到阿辛藍(lán)染色陽性黏液。透明細(xì)胞亞型PTC的組織形態(tài)學(xué)易與轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌相混淆，免疫組化及PAS染色有助于兩者鑒別。另外，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為透明變梁狀腫瘤是PTC的一種亞型，可表現(xiàn)PTC核特征且具有共同的分子遺傳學(xué)改變[9]，但此觀點(diǎn)仍存在爭議，需要進(jìn)一步研究分析其病理和分子特征。

2.4 彌漫硬化性甲狀腺乳頭狀癌(diffuse sclerosing variant of papillary thyroid carcinoma, DSV-PTC) DSV-PTC是一種罕見亞型，常發(fā)生于年輕人。DSV-PTC預(yù)后較好，但局部復(fù)發(fā)仍高于經(jīng)典型PTC。DSV-PTC臨床表現(xiàn)為甲狀腺腫而無可觸及腫塊，鏡下可見廣泛鱗狀上皮化生、大量的砂礫體、濃密的淋巴細(xì)胞浸潤和間質(zhì)纖維化，需與橋本甲狀腺炎進(jìn)行鑒別[10]。橋本甲狀腺炎是一種纖維性炎癥病變，其組織學(xué)特征表現(xiàn)為慢性炎癥細(xì)胞浸潤部分甲狀腺組織及周圍軟組織，但很少累及整個(gè)甲狀腺。

2.5 高細(xì)胞亞型甲狀腺乳頭狀癌(tall cell variant of papillary thyroid carcinoma, TCV-PTC) TCV-PTC是一種預(yù)后較差的亞型，多發(fā)生于成人，兒童病例較為罕見，其臨床行為比經(jīng)典PTC更具侵襲性。TCV-PTC的腫瘤細(xì)胞高度應(yīng)至少是其寬度的3倍，且具有嗜酸性胞質(zhì)及經(jīng)典型PTC核特征。TCV-PTC常見壞死、核分裂活躍及甲狀腺外病變擴(kuò)散等特征。由于腫瘤細(xì)胞的高度很不一致(取決于切片平面)，且PTC不同亞型中可見到一定比率的高細(xì)胞，所以需仔細(xì)進(jìn)行鑒別。

2.6 柱狀細(xì)胞亞型甲狀腺乳頭狀癌(columar cell variant of papillary thyroid carcinoma, CCV-PTC) CCV-PTC是較為罕見的一種亞型，其臨床行為比經(jīng)典型PTC更具侵襲性。腫瘤細(xì)胞呈高柱狀，核呈假復(fù)層排列，核仁明顯，不呈毛玻璃樣，胞質(zhì)透亮，可出現(xiàn)核下空泡，可形成乳頭狀、篩狀、復(fù)雜管狀和實(shí)性片狀結(jié)構(gòu)，類似于結(jié)直腸癌和子宮內(nèi)膜癌。因此易與胃腸道、肺或子宮內(nèi)膜腺癌相混淆，可用免疫組化進(jìn)行鑒別，同時(shí)應(yīng)仔細(xì)與TCV-PTC進(jìn)行鑒別。

2.7 實(shí)體亞型PTC 實(shí)性PTC較為罕見，約占所有PTC的3%，常發(fā)生于兒童且具有甲狀腺外轉(zhuǎn)移的高度惡性潛能。實(shí)性PTC的病理特點(diǎn)表現(xiàn)為邊界清楚的實(shí)性上皮細(xì)胞巢，但不形成濾泡，腫瘤細(xì)胞具有PTC核特征，需與甲狀腺低分化癌、間變性癌和髓樣癌進(jìn)行鑒別診斷。

2.8 篩狀-桑椹樣亞型甲狀腺乳頭狀癌(cribriform-mulberry variant of papillary thyroid carcinoma, CMV-PTC) 該亞型常發(fā)生于家族性腺瘤息肉病(familial adenomatous polyposis, FAP)或Gardner綜合征患者，多見于年輕女性。多數(shù)病例表現(xiàn)為逐漸增大的無痛性頸部腫塊，其組織學(xué)表現(xiàn)為局部乳頭狀結(jié)構(gòu)、篩狀結(jié)構(gòu)、實(shí)性和梭形細(xì)胞區(qū)域及鱗狀桑葚樣結(jié)構(gòu)，胞核透明并見核溝。該腫瘤常表現(xiàn)為多灶性，孤立散發(fā)的腫瘤較為罕見。CMV-PTC的預(yù)后較其他侵襲性亞型PTC要好。

2.9 “鞋釘樣”亞型甲狀腺乳頭狀癌(hobnail variant of papillary thyroid carcinoma, HV-PTC) HV-PTC極為罕見且具有高度侵襲性。鏡下可見血管豐富及稀少膠質(zhì)的背景中腫瘤細(xì)胞呈乳頭狀或微小乳頭狀結(jié)構(gòu)排列，細(xì)胞中等大小且具有淚滴樣胞質(zhì)，細(xì)胞核位于頂質(zhì)部位使得細(xì)胞表面突起，形成“鞋釘樣”外觀特征。Lubitz等[11]報(bào)道了12例HV-PTC，平均年齡54歲，其中7例表現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ期病變，腫瘤較大且伴有結(jié)外侵犯(58.3%)、淋巴管/血管侵犯(41.7%)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(75%)。

2.10 乳頭狀癌伴纖維瘤病PTC 該型PTC主要由上皮和間質(zhì)兩種成分構(gòu)成。上皮成分位于腫瘤外圍區(qū)域，具有經(jīng)典型PTC的核特征；其梭形間質(zhì)細(xì)胞具有肌纖維母細(xì)胞特征，主要位于腫瘤中央?yún)^(qū)域。經(jīng)典型PTC常伴有纖維間質(zhì)或瘢痕反應(yīng)，但這些反應(yīng)性間質(zhì)均不會形成瘤樣結(jié)節(jié)。慢性纖維性甲狀腺炎、纖維型橋本甲狀腺炎和甲狀腺軟組織腫瘤不會出現(xiàn)經(jīng)典PTC的核特征。

2.11 乳頭狀癌伴灶性島樣成分 該型約占全部PTC的1.6%。除了顯示灶性島樣成分，該亞型PTC也可見管狀/實(shí)性生長方式。學(xué)者認(rèn)為PTC中島狀成分﹤50%者為灶性島樣癌，而大于50%的為島狀成分占優(yōu)勢癌，并且島狀成分占優(yōu)勢癌較灶性島樣癌更具侵襲性。

2.12 乳頭狀癌伴鱗狀細(xì)胞癌或黏液表皮樣癌 PTC罕見與鱗狀細(xì)胞癌混合存在，易與乳頭狀癌伴鱗狀細(xì)胞化生相混淆；通常前者具有侵襲性臨床過程，而后者的臨床行為與經(jīng)典型PTC一致。PTC也可與黏液表皮樣癌混合存在，通常不伴有嗜酸性變或橋本甲狀腺炎。

2.13 乳頭狀癌伴梭形細(xì)胞和巨細(xì)胞癌 梭形細(xì)胞和巨細(xì)胞是未分化(間變性)癌的細(xì)胞成分，若這兩種細(xì)胞成分在腫瘤中占優(yōu)勢，則應(yīng)診斷為未分化癌。伴有明顯梭形細(xì)胞成分的PTC應(yīng)與甲狀腺梭形細(xì)胞間變性癌進(jìn)行區(qū)分，因后者是高度致死的惡性腫瘤。另外，甲狀腺切除術(shù)后發(fā)生的梭形細(xì)胞結(jié)節(jié)也易與伴明顯梭形細(xì)胞成分的PTC相混淆[12]，兩者需仔細(xì)鑒別。

2.14 混合性乳頭狀癌和髓樣癌 該亞型是一種混合性癌，PTC通常在腫瘤中占小部分(﹤25%)。該亞型以髓樣癌占優(yōu)勢，因此預(yù)后與髓樣癌相似。雖然髓樣癌和PTC成分密切混合，但每種成分的診斷還需依據(jù)各自表現(xiàn)的核特征。免疫組化有助于這兩種成分的鑒別。

2.15 乳頭狀微小癌 該型腫瘤直徑≤1.0 cm，常在尸檢或由于其他原因切除甲狀腺中偶然發(fā)現(xiàn)。該腫瘤多位于甲狀腺被膜下，呈結(jié)節(jié)狀、星狀或放射狀，有/無包膜，大部分腫物邊界不清，常浸潤甲狀腺實(shí)質(zhì)，有不同程度的纖維化，有的似纖維瘢痕樣。乳頭狀微小癌易與結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴乳頭狀增生活躍相混淆，需仔細(xì)從組織形態(tài)學(xué)及免疫組化進(jìn)行鑒別。

3 轉(zhuǎn)移性PTC的鑒別診斷

3.1 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 PTC最常轉(zhuǎn)移至局部淋巴結(jié)，因此需與一些表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大的病變進(jìn)行鑒別。有學(xué)者報(bào)道了1例表現(xiàn)為甲狀腺結(jié)節(jié)和淋巴結(jié)腫大的Kikuchi病[13]。Kikuchi病是一種組織細(xì)胞壞死性淋巴結(jié)炎，最常見于年輕女性，主要特征是淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大、消瘦、關(guān)節(jié)痛等，也是一種自限性疾病，因此需與PTC區(qū)分。PTC常侵犯氣管旁和頸部淋巴結(jié)，罕見發(fā)生咽后及咽旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，在文獻(xiàn)報(bào)道的病例中多發(fā)生單側(cè)轉(zhuǎn)移。有學(xué)者報(bào)道了1例發(fā)生雙側(cè)咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PTC病例[14]。因此，當(dāng)臨床表現(xiàn)為咽旁間隙淋巴結(jié)腫大時(shí)，應(yīng)考慮PTC的可能性。

3.2 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 PTC較少發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，偶爾可發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，有學(xué)者報(bào)道PTC侵犯上頜骨及顱骨的罕見病例[15-16]。另外，轉(zhuǎn)移至骨的PTC應(yīng)與Mazabraud綜合癥(表現(xiàn)肌內(nèi)黏液瘤和骨纖維結(jié)構(gòu)不良)進(jìn)行鑒別[17]。PTC發(fā)生肝轉(zhuǎn)移屬罕見事件，且常導(dǎo)致誤診。有學(xué)者調(diào)查了247例PTC病例，其中4例發(fā)生肝轉(zhuǎn)移且患者均為女性，年齡39～66歲，并且存在頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[18]。有趣的是，有學(xué)者報(bào)道了1例診斷為PTC的患者發(fā)生心臟轉(zhuǎn)移，并以心衰為主要首發(fā)癥狀[19]。

3.3 不同起源的腫瘤轉(zhuǎn)移 腫瘤轉(zhuǎn)移至腫瘤的現(xiàn)象非常罕見。有學(xué)者報(bào)道了1例發(fā)生子宮內(nèi)膜樣腺癌轉(zhuǎn)移至甲狀腺Hürthle細(xì)胞腺瘤的病例[20]，也有文獻(xiàn)報(bào)道原發(fā)性肺癌與PTC轉(zhuǎn)移性肺癌同時(shí)發(fā)生的病例[21]。上述罕見病例可通過仔細(xì)詢問既往病史以及免疫組化檢測進(jìn)行鑒別診斷。卵巢甲狀腺腫是一種罕見的以甲狀腺組織為主要成分的卵巢成熟畸胎瘤。研究證實(shí)發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的卵巢甲狀腺瘤可具有與原發(fā)性PTC相同的分子生物學(xué)改變[22]，因此對疑似病例應(yīng)進(jìn)一步區(qū)分卵巢甲狀腺腫起源的PTC或原發(fā)性PTC轉(zhuǎn)移至卵巢。

4 免疫組化在PTC鑒別診斷中的應(yīng)用

由于甲狀腺乳頭狀病變在組織學(xué)方面不易區(qū)分良惡性，因此需要免疫組化輔助診斷。在某些情況下，核特征提示PTC但不足以診斷，通過免疫組化檢測特異性標(biāo)志物有助于進(jìn)一步確診。目前甲狀腺良惡性病變最常用的鑒別指標(biāo)包括CK19、Galectin 3和HBME-1，但沒有一項(xiàng)指標(biāo)具有100%的敏感性和特異性。研究發(fā)現(xiàn)CK19在PTC中表現(xiàn)彌漫強(qiáng)陽性染色，但也可見于淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎及穿刺后退變結(jié)節(jié)的反應(yīng)性濾泡上皮；Galectin 3在PTC中通常呈細(xì)胞質(zhì)彌漫陽性，但也可表達(dá)于淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎、濾泡性腺瘤及濾泡性癌，因此認(rèn)為單一指標(biāo)并不能可靠區(qū)分甲狀腺良惡性病變。學(xué)者建議，聯(lián)合應(yīng)用免疫組化標(biāo)志物有助于提高甲狀腺病理診斷的敏感性和特異性。有研究證實(shí)CD56在甲狀腺良性病變中的陽性率為93%，而在惡性病變中僅為5%，其敏感度和特異性分別為94.8%和92.3%，認(rèn)為CD56 是鑒別甲狀腺良惡性病變的有效標(biāo)志物[23]。研究進(jìn)一步證實(shí)CD56陰性、Galectin 3陽性可達(dá)到96%的敏感性和85%的特異性；CD56陰性、HBME-1陽性可達(dá)到97%的敏感性和70%的特異性，因此認(rèn)為聯(lián)合應(yīng)用CD56、Galectin 3和(或)HBME-1對PTC的鑒別診斷具有良好價(jià)值[24]。有學(xué)者研究了CK19、TPO和HBME-1在PTC及甲狀腺良性病變的表達(dá)，證實(shí)CK19和HBME-1在PTC中的陽性率高達(dá)96.3%和85.3%，并且CK19陽性、TPO陰性具有98.50%的敏感性，而HBME-1陽性、TPO陰性具有92.90%的特異性，認(rèn)為HBME-1、CK19與TPO聯(lián)合應(yīng)用效果更佳[25]。

關(guān)于濾泡性腺瘤、濾泡性癌及濾泡型PTC的鑒別是甲狀腺病理診斷中的一大挑戰(zhàn)。HBME-1是甲狀腺惡性腫瘤的高度特異性指標(biāo)，但其在濾泡型PTC中的表達(dá)稍低于經(jīng)典型PTC，因此對于PTC核特征不明確的病例具有有限的診斷價(jià)值。CK19染色也有一定的鑒別作用，因?yàn)樵跒V泡性腺瘤和濾泡性癌中CK19通常呈陰性或局灶陽性，而在濾泡型PTC中CK19表現(xiàn)為彌漫強(qiáng)陽性染色[26]。有學(xué)者證實(shí)Galectin 3在血管增生顯著的濾泡性癌和濾泡型PTC中高表達(dá)，但兩者的表達(dá)模式各不相同；濾泡性癌呈局灶陽性而濾泡型PTC呈彌漫陽性，在非腫瘤性甲狀腺組織和良性病變中Galectin 3呈陰性，因此認(rèn)為Galectin 3是用于鑒別濾泡型PTC的較為有效的標(biāo)志物[27]。另外，有學(xué)者比較了濾泡型PTC、濾泡性癌和濾泡性腺瘤中多個(gè)標(biāo)志物的表達(dá)變化，發(fā)現(xiàn)濾泡型PTC中p53(41.2%)和HMW-CK(52.9%)的陽性率明顯增高，尤其是HMW-CK在濾泡性癌和濾泡性腺瘤中均呈陰性，認(rèn)為HMW-CK是區(qū)分濾泡型PTC的有效標(biāo)志物[28]。也有學(xué)者采用微陣列技術(shù)比較了濾泡性腺瘤和濾泡型PTC的基因表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)兩者之間具有表達(dá)差異的基因多為黏附分子、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白和細(xì)胞功能受體蛋白等，提示可能與腫瘤細(xì)胞增殖及侵襲、轉(zhuǎn)移能力有關(guān)[29]，該結(jié)果仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

一些學(xué)者致力于研究發(fā)現(xiàn)新的PTC鑒別診斷標(biāo)志物。XIAP是最新證實(shí)的一種與腫瘤發(fā)生、增殖及侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)的分子，可抑制Caspase介導(dǎo)的凋亡通路。有學(xué)者研究了甲狀腺腫瘤中XIAP的表達(dá)，證實(shí)XIAP在PTC中高表達(dá)(78%，128/164)，而6例甲狀腺結(jié)節(jié)性增生病變均呈陰性，7例濾泡性腺瘤中僅1例陽性，并且伴有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PTC呈XIAP陰性[29]。因此認(rèn)為，XIAP可用于PTC的鑒別診斷且其低表達(dá)提示發(fā)生轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高。另外，有學(xué)者證實(shí)D2-40、VEGF和EGFR在PTC中的表達(dá)均明顯高于甲狀腺乳頭狀增生病變，其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的陽性率要高于未轉(zhuǎn)移組[30]。PTC好發(fā)于生育期女性，研究證實(shí)雌激素通過ER在PTC的發(fā)生、發(fā)展過程中起到重要作用。有學(xué)者研究了ERα和ERβ1在PTC中的表達(dá)及臨床意義，證實(shí)18～45歲女性中PTC患者的ERα陽性率明顯高于結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者，而ERβ1表達(dá)結(jié)果正好相反，因此認(rèn)為ERα/ERβ1可作為PTC的鑒別指標(biāo)[31]。研究證實(shí)組蛋白去甲基化酶LSD1和RBP2與PTC的復(fù)發(fā)及惡性轉(zhuǎn)化相關(guān)，其陽性率明顯高于甲狀腺腺瘤[32]；也有研究證實(shí)MMP-2和CD44v6可作為評價(jià)PTC發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的有效指標(biāo)[33]。以上研究結(jié)果均有待于進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。

5 分子遺傳學(xué)檢測在PTC鑒別診斷中的應(yīng)用

BRAF V600E突變是PTC最常發(fā)生的遺傳學(xué)事件，并且研究證實(shí)BRAF V600E突變與PTC表現(xiàn)多中心性病變、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及包膜浸潤相關(guān)[34]。BRAF基因位于染色體7q24，編碼絲氨酸/蘇氨酸激酶，并參與調(diào)控RAS-RAF-MEK-ERK信號通路。當(dāng)BRAF發(fā)生突變可使ERK信號通路異常激活，從而介導(dǎo)腫瘤的發(fā)生。目前有研究采用抗BRAF V600E抗體(clone VE1)對福爾馬林固定及石蠟包埋的PTC組織標(biāo)本進(jìn)行免疫組化檢測，證實(shí)PTC中BRAF V600E突變的陽性率高達(dá)68.6%(81/118)，其敏感性和特異性分別為100%和82.2%，認(rèn)為免疫組化是臨床檢測BRAF V600E突變的有效方法[35]。值得注意的是，雖然經(jīng)典型PTC常發(fā)生BRAF V600E突變，但在濾泡型PTC中較為少見，因此檢測BRAF V600E突變對于濾泡型PTC的鑒別診斷并無價(jià)值。在甲狀腺濾泡性癌中，PAX8/PPARG基因重排具有一定的特異性。PPAR是類固醇核激素受體超家族成員之一，在正常甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞中PPAR表達(dá)水平很低。當(dāng)發(fā)生PAX8/PPARG基因重排時(shí)，融合基因中PAX8啟動子活化可使PPAR過表達(dá)，從而促使細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。因此認(rèn)為，采用RT-PCR檢測PAX8/PPARG融合基因是否存在對于區(qū)分濾泡性腺瘤、濾泡性癌及濾泡型PTC具有一定的鑒別作用。另外，研究發(fā)現(xiàn)RAS突變在濾泡型PTC中也較為常見，有報(bào)道其檢出率高達(dá)36%(46/127)[36]，認(rèn)為是有效鑒別濾泡性甲狀腺腫瘤的標(biāo)志物之一。

近年來，研究還發(fā)現(xiàn)RET/PTC重排與PTC發(fā)生相關(guān)。RET原癌基因編碼一種酪氨酸激酶受體，經(jīng)染色體重排形成不同嵌合形式融合基因，其中RET/PTC1是最常見的發(fā)生模式。有學(xué)者證實(shí)37例DSV-PTC有17例存在RET/PTC1重排且與進(jìn)展期病變相關(guān)，認(rèn)為RET/PTC1重排是DSV-PTC主要發(fā)生的分子遺傳學(xué)改變[37]。也有研究證實(shí)BRAF突變可與RET/PTC重排同時(shí)并存，其中RET/PTC重排檢出率為36.1%(26/72)，兩者并存檢出率為19.4%(14/72)[38]。但是，RET/PTC重排也可見于一些甲狀腺良性病變，因此認(rèn)為其并不能作為PTC鑒別的分子標(biāo)記。其他已證實(shí)與PTC相關(guān)的基因突變包括端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(TERT)啟動子突變[39]、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶11(STK11)突變[40]、RNA剪接因子SRRM2突變[41]、HABP2 G534E突變(與家族性PTC相關(guān))[42]及PIK3CA(與CMV-PTC相關(guān))[43]。

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江西省人民醫(yī)院1臨床醫(yī)學(xué)研究所、2病理科，南昌 330006

楊海玉，女，副主任醫(yī)師。E-mail: yanghaiyu@yahoo.com 劉 勇，男，主任醫(yī)師，通訊作者。E-mail: jxpathology@126.com

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R 736.1

A

1001-7399(2017)06-0658-06

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.06.014

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