依達(dá)拉奉聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療對急性腦出血患者NO ET和血液流變學(xué)指標(biāo)的影響

毛 妮， 張 蕾， 鄒真真

(濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科， 山東 濟(jì)南 250000)

依達(dá)拉奉聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療對急性腦出血患者NO ET和血液流變學(xué)指標(biāo)的影響

毛 妮， 張 蕾， 鄒真真

(濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科， 山東 濟(jì)南 250000)

目的：探討依達(dá)拉奉聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療對急性腦出血患者一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素(ET-1)和血液流變學(xué)指標(biāo)的影響。方法：116例急性腦出血患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組(n=58)和對照組(n=58)。均給予常規(guī)對癥治療，實(shí)驗(yàn)組給予依達(dá)拉奉聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療，對照組僅給予達(dá)拉奉治療。評價(jià)兩組治療療效，治療前后行血管內(nèi)皮功能及血液流變學(xué)指標(biāo)檢測。結(jié)果：實(shí)驗(yàn)組治療總有效率為86.21%高于對照組70.69%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組治療前各項(xiàng)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能指標(biāo)、血液流變學(xué)指標(biāo)水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后各項(xiàng)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能指標(biāo)、血液流變學(xué)指標(biāo)水平均改善，與治療前相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且實(shí)驗(yàn)組治療后NO、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平均高于對照組，ET-1水平低于對照組，高切、低切全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積及纖維蛋白原水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論：依達(dá)拉奉聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂可通過顯著調(diào)節(jié)急性腦出血患者血清NO、ET-1水平和改善血液流變學(xué)狀態(tài)實(shí)現(xiàn)提高臨床療效的目的。

依達(dá)拉奉； 神經(jīng)節(jié)苷脂； 急性腦出血； NO； ET-1； 血液流變學(xué)

急性腦出血多好發(fā)于中老年人群的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，具有起病急、病情重、致殘和致死率高的特點(diǎn)。作為非外傷性腦實(shí)質(zhì)內(nèi)的自發(fā)性出血，其病因多樣，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其主要是由高血壓小動(dòng)脈硬化的血管破裂引起，即在長期高血壓和(或)腦動(dòng)脈硬化的情況下出現(xiàn)的以基底節(jié)區(qū)、頂葉、顳葉等部位的腦實(shí)質(zhì)出血，由于其發(fā)病機(jī)制與顱內(nèi)血腫、水腫導(dǎo)致顱內(nèi)壓升高造成對周圍神經(jīng)組織的壓迫有關(guān)，故腦組織損害風(fēng)險(xiǎn)高，損害較為嚴(yán)重[1,2]。有研究表明，急性腦出血發(fā)病后30d病死率可達(dá)30%以上，而存活的患者中接近30%亦殘留不同程度的神經(jīng)功能損傷甚至殘疾[3]。血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、血液流變學(xué)在急性腦出血的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，近年來大量臨床薈萃分析表明有效的內(nèi)科保守可通過改善血管內(nèi)皮功能與血液流變學(xué)指標(biāo)而達(dá)到理想的治療效果[4,5]。故本文以116例患者為對象，以血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、血液流變學(xué)為評估指標(biāo)，回顧性分析采用依達(dá)拉奉聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療對急性腦出血的臨床效果。現(xiàn)報(bào)告如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料:選取2014年3月至2016年8月我院神經(jīng)內(nèi)科收治的116例急性腦出血患者為研究對象，均以入院順序給予編號，并以隨機(jī)數(shù)表法分為實(shí)驗(yàn)組(n=58)和對照組(n=58)。實(shí)驗(yàn)組男33例(56.90%)，女25例(43.10%)，年齡55～75(62.23±3.61)歲，出血部位包括基底節(jié)24例、頂葉18例、腦干10例、顳葉3例、小腦3例，其中腦卒中史23例、高血壓病史9例、糖尿病史9例、高脂血癥6例、心臟病史5例，合并以上兩種病史5例；對照組男35例(60.34%)，女23例(39.66%)，年齡56～73(64.86±4.09)歲，出血部位包括基底節(jié)28例、頂葉15例、腦干9例、顳葉4例、小腦2例，其中腦卒中史20例、高血壓病史10例、糖尿病史8例、高脂血癥7例、心臟病史5例，合并以上兩種病史4例；兩組性別比、年齡、腦出血部位等基線資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～80歲；符合中華神經(jīng)科學(xué)會(huì)確定的《各類腦血管病診斷要點(diǎn)》[6]中急性腦出血診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭顱CT證實(shí)為基底節(jié)區(qū)、頂葉等部位腦出血；入院至發(fā)病<72h；適合內(nèi)科保守治療或不具備手術(shù)指征；入院時(shí)格拉斯哥昏迷量表評分(GCS)>5分，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分5～22分；患者及家屬對治療方案知情，并了解本研究的目的和意義，且自愿參與；本研究取得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重肝腎功能障礙、凝血功能障礙、嚴(yán)重出血傾向及活動(dòng)性潰瘍；由外傷、靜脈畸形、動(dòng)脈瘤、腫瘤破裂等血管性疾病引起的腦出血；小腦及腦干出血；有腦疝癥狀、外傷或感染；合并骨關(guān)節(jié)病、精神病、嚴(yán)重癡呆等影響臨床評價(jià)的疾?。蛔≡浩陂g確定接受外科治療；對本研究相關(guān)藥物過敏或正在參加其他藥物臨床試驗(yàn)；病歷與隨訪資料不全。

1.2 治療方法:兩組患者均給予控制血壓、血脂、血糖及維持水、電解質(zhì)平衡等常規(guī)對癥治療，配合口服瑞舒伐他丁(10mg/d)，靜脈滴注奧拉西坦注射液(4g/d)。在此基礎(chǔ)上實(shí)驗(yàn)組患者給予30mL依達(dá)拉奉注射液(國藥準(zhǔn)字H20031342，南京先聲東元制藥有限公司)+100mL 0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注，滴注時(shí)間≤30min，2次/d；并聯(lián)合60mg單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液(國藥準(zhǔn)字H20083224，北京四環(huán)制藥有限公司)+100mL 0.9%的氯化鈉注射液靜脈滴注，滴注時(shí)間≤30min，1次/d；2周為1個(gè)療程。對照組患者僅給予達(dá)拉奉注射液治療，劑量同實(shí)驗(yàn)組。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn):參考全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議確定的腦出血療效判定標(biāo)準(zhǔn)[6]：①基本治愈：半身不遂及語言蹇潘消除，肌力達(dá)到IV～V級，生活基本能夠自理，NIHSS評分減少91%～100%，病殘程度為0級；②顯著進(jìn)步：語言轉(zhuǎn)清，偏癱肢體恢復(fù)肌力至少達(dá)到Ⅱ級，部分生活能自理，神經(jīng)功能缺損NIHSS評分減少46%～90%，病殘程度為1～3級；③進(jìn)步：偏癱、失語有改善，生活不能自理，神經(jīng)功能缺損NIHSS評分減少18%～45%；④無變化：癥狀體征無明顯改善，神經(jīng)功能缺損NIHSS評分減少或增加17%以下；⑤惡化：神經(jīng)功能缺損NIHSS評分增加18%以上；總有效率=(基本治愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步)/例數(shù)×100%。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)采集:兩組患者入院時(shí)及治療結(jié)束后空腹靜脈采血，3000r/min離心5min后取血清標(biāo)本。血管內(nèi)皮功能指標(biāo)：采用硝酸還原酶法檢測一氧化氮(NO)，采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測內(nèi)皮素(ET-1)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)。血液流變學(xué)指標(biāo)：采用血黏度分析儀檢測全血黏度值(高切、低切)、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積，采用凝固法檢測纖維蛋白原水平。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較:實(shí)驗(yàn)組治療總有效率為86.21%高于對照組70.69%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.13，P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較:兩組治療前各項(xiàng)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能指標(biāo)水平比較差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后血管內(nèi)皮細(xì)胞功能指標(biāo)水平均改善，且實(shí)驗(yàn)組治療后NO、VEGF水平均高于對照組，ET-1水平低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血管內(nèi)皮細(xì)胞指標(biāo)比較±s)

注：與同組治療前比較，①P<0.05；與對照組比較，②P<0.05

2.3 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較:兩組治療前各項(xiàng)血液流變學(xué)指標(biāo)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后均較治療前明顯改善，且實(shí)驗(yàn)組高切、低切全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積及纖維蛋白原水平均顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較±s)

注：與同組治療前比較，①P<0.05；與對照組比較，②P<0.05

2.4 安全性評估:兩組患者治療期間及治療后均未發(fā)現(xiàn)肝、腎功能異常或臟器出血，血、尿常規(guī)、血糖、電解質(zhì)均正常，實(shí)驗(yàn)組僅1例在依達(dá)拉奉靜脈滴注期間出現(xiàn)臉紅、發(fā)熱癥狀，調(diào)整滴速后逐漸緩解；1例出現(xiàn)輕度皮疹，停藥后好轉(zhuǎn)。

3 討 論

臨床醫(yī)療理念及監(jiān)測技術(shù)的不斷進(jìn)步使得腦血管病的相關(guān)評估手段及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)越來越多，對于急性腦出血患者而言，鑒于患者在肢體功能、神經(jīng)認(rèn)知方面可能均存在不同程度的障礙，故血管內(nèi)皮功能及血液流變學(xué)等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化在疾病嚴(yán)重程度、治療效果評估及預(yù)后預(yù)測方面始終發(fā)揮著重要作用。

NO、VEGF、ET-1均為反映血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的常見指標(biāo)，其中NO作為血管內(nèi)皮產(chǎn)生和分泌的主要物質(zhì)，可參與VEGF促進(jìn)內(nèi)皮遷移過程、促進(jìn)血管通透性等，而VEGF對促血管生長、血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂、開放和建立側(cè)支循環(huán)等有積極作用，且NO可上調(diào)VEGF的表達(dá)[7]，臨床報(bào)道指出，VEGF在缺血半暗區(qū)血管生成以及神經(jīng)保護(hù)方面有重要意義[8]。同時(shí)，NO與前列環(huán)素、利鈉肽和雌激素等指標(biāo)一起可抑制ET-1的產(chǎn)生，ET-1主要來源于成纖維細(xì)胞、心肌內(nèi)膜細(xì)胞、血管內(nèi)皮及平滑肌細(xì)胞，由剪切力和脈壓調(diào)控生成，并包括腎上腺素、血管緊張素、炎癥因子和低氧等。有相關(guān)體外研究表明[9]，ET-1收縮血管的能力是血管AngⅡ的10倍，是目前已知的最強(qiáng)血管收縮因子，而血管緊張素中最重要的組成部分是AngⅡ，可與血管緊張素受體結(jié)合，引起相應(yīng)的生理效應(yīng)，并可作用于血管平滑肌，使得全身微動(dòng)脈收縮，影響動(dòng)脈血壓，從而增加腦出血風(fēng)險(xiǎn)。絕大部分腦出血患者存在著血液流變學(xué)的異常，表現(xiàn)在全血黏度、血細(xì)胞比容、纖維蛋白原等指標(biāo)增高，即血液處于高凝狀態(tài)，而高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化及血小板功能異常是導(dǎo)致ACI的主要原因，這些因素往往導(dǎo)致腦血管閉塞致使腦局部血液循環(huán)障礙，從而出現(xiàn)局限性腦組織缺血壞死[10]。近年大量薈萃分析表明，急性腦出血患者存在異常的血液流變學(xué)表現(xiàn)，高切、低切全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積及纖維蛋白原水平等指標(biāo)的增高[11]。由于急性出腦出血與顱內(nèi)動(dòng)脈高壓及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂有關(guān)，當(dāng)出血發(fā)作時(shí)，可出現(xiàn)腦部血液循環(huán)障礙，紅細(xì)胞聚集性和血漿黏度增高增強(qiáng)，血液流動(dòng)速度減慢，同時(shí)，血液中高濃度脂肪更易在血管內(nèi)壁沉積，加重血管內(nèi)壁粗糙、硬化及狹窄，并加重神經(jīng)損傷[12]。故臨床學(xué)者認(rèn)為，可通過改善急性腦出血患者血管內(nèi)皮功能、血液流變學(xué)異常來增強(qiáng)內(nèi)科治療效果及改善預(yù)后[13]。

依達(dá)拉奉屬新型自由基清除劑，具有脂溶性高、腦內(nèi)屏障通透率高的特點(diǎn)，能夠有效清除腦組織中由于缺血、缺氧引發(fā)的氧自由基，從而降低其對腦出血周圍細(xì)胞的損傷,尤其可減輕腦組織血管內(nèi)皮細(xì)胞損害，并有效緩解腦血管水腫[14]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，對缺血、缺氧再灌注大鼠靜脈注射依達(dá)拉奉，可有效阻止腦梗死以及遲發(fā)性腦水腫，緩解和抑制遲發(fā)性神經(jīng)元死亡[15]。神經(jīng)節(jié)苷脂屬于復(fù)合型的糖脂，含有唾液酸，存在于哺乳動(dòng)物神經(jīng)元細(xì)胞膜內(nèi)，可增強(qiáng)神經(jīng)生長因子活性，具有減輕腦水腫、保護(hù)腦神經(jīng)的效果[16]。李世英[17]等的臨床實(shí)驗(yàn)指出，神經(jīng)節(jié)苷脂能顯著促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生、生長、分化和再生，并可修復(fù)腦神經(jīng)和調(diào)控血清炎癥因子水平。王華英[18]等對急性腦梗死患者給予依達(dá)拉奉注射液聯(lián)合單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)臨床療效顯著，且安全性高。

本研究對實(shí)驗(yàn)組患者給予依達(dá)拉奉注射液聯(lián)合單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后與單純使用依達(dá)拉奉治療的對照組相比，NO、VEGF水平均顯著升高，ET-1水平顯著較低，且高切、低切全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積及纖維蛋白原水平均顯著降低，提示依達(dá)拉奉、神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合用藥改善血管內(nèi)皮功能、調(diào)節(jié)血液狀態(tài)效果更顯著。與喻莉[19]等的報(bào)道一致。趙玉娟[20]等的研究結(jié)果表明依達(dá)拉奉聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂可進(jìn)一步提高急性腦梗死的臨床療效。本研究實(shí)驗(yàn)組治療總有效率為86.21%顯著高于對照組70.69%，亦表明依達(dá)拉奉聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂可通過調(diào)節(jié)急性腦出血患者血清NO、ET-1水平和改善血液流變學(xué)狀態(tài)顯著提高臨床療效。兩組均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，表明此聯(lián)合治療方案安全可靠，具有推廣價(jià)值。同時(shí)，依達(dá)拉奉聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂的協(xié)同作用仍需臨床進(jìn)一步探討。

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1006-6233(2017)07-1154-05

山東省醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目，(編號：2016WS0238)

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10.3969/j.issn.1006-6233.2017.07.029