重癥肌無力伴微小胸腺瘤臨床病理分析

孫婷 吳橋 劉英雪 乞國艷 秦秀娟 康維

·論著·

重癥肌無力伴微小胸腺瘤臨床病理分析

孫婷 吳橋 劉英雪 乞國艷 秦秀娟 康維

目的 探討微小胸腺瘤伴重癥肌無力(MG)患者胸腺病理特征及與臨床關(guān)系。方法 回顧分析2007年4月至2017年3月重癥肌無力患者445例胸腺切除病理特征，對其中256例伴微小胸腺瘤胸腺病理特點(diǎn)進(jìn)行分類并結(jié)合臨床分型、年齡、術(shù)后危象發(fā)生與否進(jìn)行分析。結(jié)果 微小胸腺瘤伴胸腺增生86例，50歲以下者多于50歲以上者，且女性多于男性；伴胸腺萎縮124例，50歲以下者多于50歲以上者，無性別差異；伴萎縮及濾泡增生30例，無性別及年齡差異；伴非萎縮非增生胸腺16例，均為女性，無年齡差異。256例患者，年齡16～64歲，其中6例發(fā)生重癥肌無力危象。結(jié)論 微小胸腺瘤與MG發(fā)生相關(guān)，重視MG患者手術(shù)根治性切除胸腺并全方位病理取材，提高微小胸腺瘤檢出率，為臨床診斷、治療及預(yù)后評估提供依據(jù)。

微小胸腺瘤;重癥肌無力;臨床病理特征分析

重癥肌無力(MG)是由體液免疫介導(dǎo)，細(xì)胞免疫依賴、補(bǔ)體參與的神經(jīng)肌肉接頭處信號傳遞障礙引起的自身免疫性疾病。胸腺是中樞免疫器官，研究表明，胸腺異常是MG發(fā)病的組織基礎(chǔ)。2004版WHO腫瘤分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)定義微小胸腺瘤通常是指X線、CT及肉眼檢查無明顯腫瘤，直徑<1 mm的多灶性上皮增生，可發(fā)生于皮質(zhì)、髓質(zhì)。微小胸腺瘤臨床上不易發(fā)現(xiàn)[1]，病理上容易漏診。通過對256例伴微小胸腺瘤MG患者胸腺病理的特征并結(jié)合臨床特征進(jìn)行分析，對其與重癥肌無力的關(guān)系進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集石家莊市第一醫(yī)院(河北省重癥肌無力診療中心)2007年5月至2017年3月MG患者胸腺瘤及胸腺切除標(biāo)本445例，所有患者根據(jù)臨床表現(xiàn)，經(jīng)新斯的明試驗(yàn)、肌電圖及CT等檢查確診為MG。其中256例伴微小胸腺瘤。男94例，女162例；年齡16～64歲。術(shù)后出現(xiàn)危象6例。

1.2 方法 MG患者胸腺及胸腺瘤切除標(biāo)本,(胸腺瘤手術(shù)切除胸腺者以瘤旁胸腺組織作為觀察對象)，均經(jīng)10%中性甲醛固定，盡可能多取材，最多者取材37張，經(jīng)常規(guī)制片，HE染色及免疫組織化學(xué)染色，由高年資病理醫(yī)師進(jìn)行顯微鏡下全面觀察：無肉眼可見腫瘤，顯微鏡觀察上皮樣細(xì)胞呈巢、團(tuán)狀排列，直徑<1 mm，且免疫組化CK及CK19均陽性定義為微小胸腺瘤(圖1)。對含微小胸腺瘤的胸腺組織進(jìn)行病理分析：單位體積內(nèi)胸腺小葉數(shù)目多且皮、髓質(zhì)均無明顯萎縮，可見生發(fā)中心者歸入胸腺濾泡增生組(圖2、3)；如單位體積胸腺小葉數(shù)量明顯減少，大部分被脂肪替代，皮、髓質(zhì)明顯減少，皮質(zhì)減少明顯，歸入胸腺萎縮組(圖4)；胸腺小葉單位體積數(shù)量減少，皮、髓質(zhì)萎縮，但個別區(qū)域可見生發(fā)中心者歸入胸腺萎縮伴濾泡增生組；胸腺單位體積數(shù)量較多，皮、髓質(zhì)無明顯萎縮者歸入非增生、非萎縮組。

圖1 CK19(+)的微小胸腺瘤(免疫組化SP×400)

圖2 胸腺濾泡性增生，生發(fā)中心(HE染色×200)

圖3 微小胸腺瘤(HE染色×400)

圖4 萎縮的胸腺中見多發(fā)微小胸腺瘤(HE染色×100)

1.3 臨床分型 采用改良Osserman分型。Ⅰ型眼肌型，病變僅限于眼外?。虎蛐停喝硇?，有一組以上肌群受累；Ⅲ型：重度激進(jìn)型，起病急，進(jìn)展快，發(fā)病數(shù)周或數(shù)月內(nèi)累及咽喉肌，半年內(nèi)累計(jì)呼吸肌伴或不伴有眼肌受累，生活不能自理；Ⅳ型：遲發(fā)或重度型，隱襲起病，進(jìn)展緩慢，2年內(nèi)逐漸有Ⅰ、Ⅱ型累及呼吸肌。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 10.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MG伴微小胸腺瘤患者胸腺病理與年齡的關(guān)系 256例微小胸腺瘤伴胸腺濾泡增生86例，伴胸腺萎縮124例，伴胸腺萎縮及濾泡增生30例，正常胸腺16例。在256例微小胸腺瘤MG患者中，<50歲年齡組伴胸腺濾泡增生組及伴胸腺萎縮組均多于≥50歲年齡組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；微小胸腺瘤伴胸腺萎縮同時伴濾泡增生組P>0.05,即無年齡差異；非增生非萎縮組僅為<50歲者，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表1。

表1 MG伴微小胸腺瘤患者胸腺病理與年齡的關(guān)系 例(%)

2.2 不同性別MG伴微小胸腺瘤患者胸腺病理情況 微小胸腺瘤發(fā)病總體女性多于男性。男女發(fā)病率為1∶1.67。在伴胸腺濾泡增生組女性患者多于男性患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在伴非萎縮非增生組均為女性；而在微小胸腺瘤伴胸腺萎縮組及伴萎縮并伴濾泡增生組男女發(fā)病率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 不同性別MG伴微小胸腺瘤患者胸腺病理情況 例(%)

2.3 微小胸腺瘤伴胸腺不同病理類型與臨床分型情況 56例微小胸腺瘤MG患者，無論伴發(fā)何種胸腺組織類型，臨床分型均以Ⅱ型為主。見表3。

表3 微小胸腺瘤伴胸腺不同病理類型與臨床分型情況 例(%)

3 討論

胸腺的病理檢查對MG的發(fā)病、診斷和治療有重要意義，然而目前仍有不少患者得不到及時的診斷和治療，即使發(fā)現(xiàn)MG，大多忽略病變的性質(zhì)，停留于一般的診斷和藥物治療[2]。即使手術(shù)，不少醫(yī)院病理科沒有考慮到微小胸腺瘤的存在，做不到縱隔脂肪的徹底清掃，非專業(yè)的病理工作者未認(rèn)識到微小胸腺瘤的散發(fā)特點(diǎn)，沒有做到廣泛取材。HE染色切片僅做一般形態(tài)學(xué)描述，未做詳細(xì)胸腺病理分類，以致診斷深度不夠，易造成漏診，使治療針對性不強(qiáng)，療效欠佳。

雖然MG發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但是目前研究認(rèn)為其與細(xì)胞免疫及體液免疫參與有很大關(guān)系[3]。胸腺是中樞免疫器官，是T細(xì)胞分化、發(fā)育、成熟的場所，T細(xì)胞在經(jīng)歷陽性選擇與陰性選擇過程中由于機(jī)體內(nèi)、外環(huán)境的異常改變，受某些因素的影響不能正常分化、發(fā)育成熟，使自身免疫耐受機(jī)制受到損害，這些不能正常成熟的T細(xì)胞繼而引起體液免疫的異常，產(chǎn)生的自身免疫抗體如乙酰膽堿受體抗體，造成神經(jīng)、肌肉接頭處信號傳遞障礙，引起肌無力。胸腺上皮細(xì)胞是可分泌多種因子，同時可通過表達(dá)自身免疫調(diào)節(jié)基因編碼蛋白(autoimmune regulator gene,AIRE)而發(fā)揮胸腺免疫耐受作用[4]。

資料顯示，約80%的MG患者的胸腺不正常[5]，MG胸腺的共同點(diǎn)是[6]：B細(xì)胞數(shù)量增多和激活的T、B細(xì)胞和上皮細(xì)胞功能異常以及對AchR致敏。胸腺上皮細(xì)胞異常增生及功能異常可能是引起胸腺內(nèi)環(huán)境改變進(jìn)而引起自身免疫異常的原因之一，而微小胸腺瘤即增生的上皮細(xì)胞功能的異?？赡芤鹦叵賰?nèi)環(huán)境的改變，使自身免疫耐受機(jī)制受到破壞，從而引發(fā)MG。

微小胸腺瘤是胸腺中胸腺上皮細(xì)胞增生聚集而成的呈巢、團(tuán)狀分布的上皮團(tuán)，多數(shù)在皮質(zhì)、髓質(zhì)區(qū)或其交界區(qū)域呈多灶性分布。在正常人胸腺中僅占4%[7]，而在本組MG患者胸腺資料中占57.53%，MG患者發(fā)病率明顯高于正常人群。伴有微小胸腺瘤的MG患者胸腺病理類型多樣，說明微小胸腺瘤的上皮細(xì)胞異常與MG的發(fā)生可能有一定的關(guān)聯(lián)。

如表1所示，在256例微小胸腺瘤MG患者中，小于50歲患者比50歲以上患者更易發(fā)生微小胸腺瘤伴胸腺濾泡增生和微小胸腺瘤伴濾泡萎縮。胸腺濾泡增生是引起MG的主要原因之一，少數(shù)50歲以上患者胸腺仍呈增生狀態(tài)，可以解釋為微小胸腺瘤的存在或其他因素可能阻礙了增齡性萎縮，使胸腺仍呈活躍的增生狀態(tài)。在微小胸腺瘤伴胸腺萎縮組，在MG患者的萎縮的胸腺中皮、髓質(zhì)仍保留，部分見孤立的皮質(zhì)結(jié)節(jié)，微小胸腺瘤孤立或在皮、髓質(zhì)中散在分布。雖然，隨著年齡的增長，胸腺逐漸萎縮，即呈增齡性萎縮[8],T細(xì)胞的發(fā)育隨年齡的增長而減少，胸腺小葉數(shù)量及胸腺細(xì)胞減少，但T細(xì)胞的產(chǎn)生還在繼續(xù)，因此正常老年人的胸腺仍能發(fā)揮作用，維持人體的正常免疫功能。由于微小胸腺瘤的存在，新生的上皮細(xì)胞同失去了正常皮髓質(zhì)分界的胸腺細(xì)胞混雜在一起，可能參與了不成熟胸腺細(xì)胞的活化過程，破壞了正常T細(xì)胞分化發(fā)育、成熟的微環(huán)境，導(dǎo)致不成熟的T細(xì)胞產(chǎn)生，同樣可以引發(fā)自身免疫耐受的破壞引發(fā)MG。這就可以解釋胸腺呈萎縮狀態(tài)但卻仍然伴發(fā)MG了?！?0歲MG患者相對于伴胸腺增生者絕對數(shù)有所增加，但仍是50歲以下者多于50歲以上者，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；微小胸腺瘤的存在對年輕患者的免疫反應(yīng)刺激和影響更大些。同樣胸腺呈萎縮伴濾泡增生組MG患者，可能是由于殘余的皮質(zhì)產(chǎn)生的致敏T淋巴細(xì)胞刺激B細(xì)胞增生，導(dǎo)致生發(fā)中心形成，此現(xiàn)象例數(shù)較少，在各年齡組無統(tǒng)計(jì)學(xué)上差異。非增生非萎縮胸腺則全部分布在<50歲年齡組，可能是年輕患者增齡性萎縮不明顯，伴有微小胸腺瘤的胸腺雖有不成熟的T細(xì)胞產(chǎn)生，但在胸腺內(nèi)還未能引起生發(fā)中心的產(chǎn)生，可能在周圍淋巴器官激發(fā)體液免疫產(chǎn)生自身抗體而引起MG。

由表1可推證：微小胸腺瘤的上皮細(xì)胞可能影響了MG患者各類胸腺內(nèi)的T淋巴細(xì)胞的生長、發(fā)育和成熟，從而引起自身免疫耐受的破壞而引發(fā)自身免疫性疾病的發(fā)生，微小胸腺瘤伴隨的病理變化各式各樣，但50歲以內(nèi)MG患者無論伴胸腺增生還是胸腺萎縮比50歲以上患者多見，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中的機(jī)制還有待于進(jìn)一步的研究。

表2中，256例微小胸腺瘤伴MG患者中男女發(fā)病率為1∶1.67，這與報(bào)道[9]相近。微小胸腺瘤伴胸腺濾泡增生的MG患者中女性患者多于男性患者，(P<0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在伴非萎縮非增生組均為女性。與相關(guān)報(bào)道的生理水平的雄激素較雌激素具有更強(qiáng)的致胸腺退化作用較符合[10]。這些改變是否如報(bào)道[11]受女性雌激素影響還有待于進(jìn)一步研究、探討。而在微小胸腺瘤伴胸腺萎縮組及伴萎縮并伴濾泡增生組男女發(fā)病率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在256例微小胸腺瘤MG患者術(shù)后肌無力危象發(fā)生6例，分別微小胸腺瘤伴濾泡增生1例、微小胸腺瘤伴萎縮5例、微小胸腺瘤伴萎縮及濾泡增生2例。其共性均病史較長，且有激素和免疫制劑治療史，微小胸腺瘤伴胸腺萎縮危象發(fā)生絕對例數(shù)多應(yīng)引起重視。

分析256例微小胸腺瘤MG患者，臨床分型以Ⅱ型為主?；颊叩呐R床分型與病理類型之間無相關(guān)性。因此臨床醫(yī)師僅憑臨床分型尚不能預(yù)測病理分型。因此術(shù)后詳盡的病理取材及分型對臨床醫(yī)師的治療及預(yù)后評估起著至關(guān)重要的作用。

MG發(fā)生是一個多因素共同作用的結(jié)果，雖然在MG發(fā)病機(jī)制中，微小胸腺瘤如何發(fā)揮了何種作用尚不清楚，與胸腺病理類型的相關(guān)機(jī)制也需要進(jìn)一步深入研究，伴MG患者與性別、年齡的各種聯(lián)系，與之相關(guān)的各種致病機(jī)制尚待進(jìn)一步研究證實(shí)。但由于胸腺與MG發(fā)病的密切聯(lián)系，胸腺切除已成為治療MG較好方式之一，但行手術(shù)切除時，一定考慮到微小胸腺瘤的散發(fā)性，做全胸腺切除及縱膈脂肪組織清掃，并對切除胸腺的標(biāo)本進(jìn)行全方面取材，盡可能發(fā)現(xiàn)胸腺組織的各種病理變化特點(diǎn)，尤其是不漏診微小胸腺瘤。將有助于提高人們對MG的更深入的認(rèn)識，并能為指導(dǎo)臨床個體化治療方案的的制定及預(yù)后評估提供更可靠的依據(jù)，還可及時為患者制定一些預(yù)防措施，為MG發(fā)病機(jī)制的研究提供更多的線索。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.16.017

項(xiàng)目來源：石家莊市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展課題(編號：141462313)

050011 河北省石家莊市第一醫(yī)院(孫婷、吳橋、劉英雪、乞國艷、秦秀娟、康維);石家莊平安醫(yī)院(吳橋)

乞國艷，050011 河北省石家莊市第一醫(yī)院；

E-mail：qiguoyan1106@sina.com

R 746.1

A

1002-7386(2017)16-2469-04

2017-03-15)