再談循證醫(yī)學(xué)

·專家對談錄·

再談循證醫(yī)學(xué)

王吉耀 教授唐金陵 教授陳世耀 教授

編者按 循證醫(yī)學(xué)的提出至今有近30年了，臨床醫(yī)生從開始了解至運用實踐的過程中，一直伴隨著爭議和調(diào)整，可能來源于以下幾方面，①對循證醫(yī)學(xué)理念理解不全面和不準(zhǔn)確，②實踐循證醫(yī)學(xué)需要有一定的臨床流行病學(xué)基礎(chǔ)，③對經(jīng)驗醫(yī)學(xué)的習(xí)慣與不舍。本期《中國循證兒科雜志》特別邀請了三位資深循證醫(yī)學(xué)專家再談循證醫(yī)學(xué)。

近年來，有人認(rèn)為循證醫(yī)學(xué)正在崩潰。對循證醫(yī)學(xué)提出質(zhì)疑, 認(rèn)為各家藥企與循證醫(yī)學(xué)結(jié)為盟友，聯(lián)合為一些漏洞百出的理論提供證據(jù)支持。由醫(yī)學(xué)大公司資助的試驗對指南產(chǎn)生了巨大影響。過度診療之風(fēng)愈演愈烈，認(rèn)為循證醫(yī)學(xué)常常強迫醫(yī)生去做未必正確的事情，可能是導(dǎo)致過度醫(yī)療的推手。

早在2004年我曾經(jīng)在《中華醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表“走出循證醫(yī)學(xué)的誤區(qū)”的文章中，指出在循證醫(yī)學(xué)推廣中出現(xiàn)的誤區(qū)，例如將RCT、系統(tǒng)綜述(SR)的結(jié)果等同于循證醫(yī)學(xué)，并提出警惕有人借循證醫(yī)學(xué)名義宣傳藥品的陽性臨床試驗結(jié)果，既不找出該藥物有關(guān)的陽性和陰性臨床試驗結(jié)果一起加以分析，也不結(jié)合患者具體情況分析，而引導(dǎo)醫(yī)生用藥。

回顧循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展過程及其核心內(nèi)涵，進(jìn)一步認(rèn)識循證醫(yī)學(xué)，那么對這些質(zhì)疑就可不辯自清了。

20世紀(jì)90年代初提出循證醫(yī)學(xué)時主要強調(diào)，在教學(xué)中臨床醫(yī)生在臨床實踐給患者診斷治療時，能夠應(yīng)用已經(jīng)發(fā)表的最佳證據(jù)，包括SR。因此在循證醫(yī)學(xué)的第一階段，聚焦于SR和指南的制定。通過SR和指南改進(jìn)臨床實踐。但是片面地強調(diào)證據(jù)的重要性，并非循證醫(yī)學(xué)的初衷，證據(jù)是必要的，但是對做臨床決策是不夠的。

由于在循證醫(yī)學(xué)第一階段過多地強調(diào)證據(jù)在臨床決策中的重要性，而當(dāng)時對證據(jù)的質(zhì)量評價又是單一的，強調(diào)SR和RCT，以致于許多人認(rèn)為SR或者RCT就是循證醫(yī)學(xué)，其實二者都是證據(jù)。這個誤解被一些人利用，特別是有些藥廠為了商業(yè)利益在宣傳藥品時強調(diào)是多中心的研究結(jié)果，隱瞞了陰性結(jié)果，夸大治療效果，為過度治療打開了方便之門。

21世紀(jì)初至現(xiàn)在是第二個階段，循證醫(yī)學(xué)強調(diào)在給患者做決策時，醫(yī)生必須根據(jù)臨床經(jīng)驗，在考慮患者不同的環(huán)境情況下，將證據(jù)和患者價值觀及意愿相結(jié)合，即共同決策(shared decision making, SDM)。

在循證醫(yī)學(xué)發(fā)展的第二階段，對證據(jù)的單一評價模式加以修改，發(fā)表了“推薦意見的評定、發(fā)展和估價分級”(The Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation，GRADE)。GRADE 對證據(jù)質(zhì)量的評價，包括：①研究設(shè)計偏倚的危險性(研究強度和局限性)；②精確性、一致性(在不同的研究中，結(jié)果的變異程度)；③可應(yīng)用性；④出版偏倚；⑤作用的大??；⑥劑量依賴效應(yīng)。證據(jù)的可信度可以根據(jù)這幾條標(biāo)準(zhǔn)上下浮動，如在單一評價模式屬于B級證據(jù)的隊列研究，符合上述標(biāo)準(zhǔn)的可升至A級證據(jù)，而RCT 和SR 如果不符合上述標(biāo)準(zhǔn)，證據(jù)等級可以降至B級或更低。除了質(zhì)量評價，GRADE還關(guān)注與每個患者相關(guān)的重要結(jié)果的相對和絕對危險度。

GRADE在評價推薦意見時是全面的，包括①獲利的大小程度；②壞處與負(fù)擔(dān)；③證據(jù)質(zhì)量(可信度)；④患者的價值觀和意愿；⑤資源的使用：可行性、可接受性和對健康質(zhì)量的影響。

10月24日，在海洋鉆井公司舉辦的“企業(yè)開放日”活動中，新勝利五號鉆井平臺副經(jīng)理襲潤祥指著平臺設(shè)備間里的一個大家伙告訴前來參觀的記者說：“這是我們投入100多萬元購置的一體化污水處理設(shè)備。平臺上產(chǎn)生的污水通過不同的管道收集起來，經(jīng)過處理達(dá)到國家排放標(biāo)準(zhǔn)后排海。連落在平臺上的雨水我們也有專門的回收系統(tǒng)，不僅避免了雨水將平臺上的污染物帶進(jìn)大海，也實現(xiàn)了雨水的循環(huán)利用?！敝两瘢Ｑ筱@井公司已累計投資千萬元對所有鉆井平臺實施了“零排放”改造，效果顯著。

因此，如果都用GRADE 評價得到的強推薦意見，一定是高質(zhì)量的、有利于患者和合理使用資源的，就不會造成過度醫(yī)療和醫(yī)生被狹持的情況。

陳世耀教授 醫(yī)生看病就是一個循證臨床實踐的過程，整個診療過程都遵循著評估病人(assess)，提出臨床問題(ask)，采集最佳證據(jù)(acquire)，評價證據(jù)(appraise)和應(yīng)用于病人(apply)的5A規(guī)律。以往的證據(jù)更多的是依靠臨床醫(yī)生經(jīng)驗，循證醫(yī)學(xué)則強調(diào)將最佳臨床研究證據(jù)、臨床醫(yī)生經(jīng)驗和患者需求價值觀結(jié)合起來進(jìn)行臨床決策。最佳臨床證據(jù)的采集是臨床決策的關(guān)鍵。在循證臨床實踐中，無論是診斷、治療還是預(yù)防，均要優(yōu)先考慮當(dāng)前最佳的證據(jù)。任何證據(jù)使用前，必須經(jīng)過嚴(yán)格地評價。最佳證據(jù)應(yīng)具有真實性(validity)、重要性(importance)和適用性(applicability)三大特征。首先要將一個臨床問題轉(zhuǎn)換為合適的科學(xué)問題，進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，選擇研究設(shè)計合理的臨床研究證據(jù)，并進(jìn)行評閱，選擇適合于當(dāng)前患者的臨床最佳證據(jù)。

指南是在專家通過系統(tǒng)收集和科學(xué)評價證據(jù)基礎(chǔ)上，提出的針對臨床具體問題的通用處理意見，是指導(dǎo)臨床實踐的重要證據(jù)，在臨床中起到不可或缺的作用，臨床應(yīng)用時更需要結(jié)合病人具體情況。指南存在著地區(qū)差異，一種疾病存在多種指南并存的情況，差異主要是因為指南所依據(jù)的原始研究證據(jù)結(jié)果的不同。臨床醫(yī)生應(yīng)開展更多的本土臨床研究，提供更多高質(zhì)量的臨床研究證據(jù)，制定符合本土情況的臨床指南，指導(dǎo)臨床實踐。

指南或者其他的臨床研究為臨床醫(yī)生提供了決策的證據(jù)，但在臨床實踐中應(yīng)用證據(jù)時，臨床醫(yī)生要考慮臨床研究結(jié)果是否真正有效，結(jié)果的大小如何，是否真正有臨床意義，是否有人群代表性等。指南的實用性范圍依賴于4個與病人相一致或抵觸的因素，概括為潛在的4個B (負(fù)擔(dān)Burden、利益Beliefs、協(xié)議Bargain、障礙Barriers)，應(yīng)考慮按指南進(jìn)行檢查的驗前概率，也必須避免強行對病人按照指南實施，因為具有特定危險因素的病人不可能與指南中設(shè)定的病人具有完全一樣的利益價值，更應(yīng)考慮實施指南時可能存在的障礙。同時要結(jié)合患者的情況進(jìn)行個體化處理，準(zhǔn)確的臨床特征采集對臨床決策至關(guān)重要?；颊卟∏榍ё?nèi)f化，臨床醫(yī)生需詳細(xì)全面了解病史、體征、既往診療經(jīng)過和病情的變化等，需要醫(yī)生專業(yè)的醫(yī)學(xué)素養(yǎng)和豐富的臨床經(jīng)驗支持?；颊叩囊庠敢彩桥R床決策中不能忽視的。中國疆土廣闊，患者社會文化背景各異，臨床醫(yī)生在實踐中需要更多的智慧去進(jìn)行臨床決策。比如一位素質(zhì)主義者長期食素可能存在貧血，建議多吃肉可能就不太合適。還是那句話，循證決策需要將最佳臨床研究證據(jù)、臨床醫(yī)生經(jīng)驗和患者需求價值觀結(jié)合起來。

唐金陵教授 如果把證據(jù)稱為“理”，證據(jù)以外可以影響決策的因素就是“情”。如果“理”是科學(xué)發(fā)現(xiàn)的客觀事實，“情”就是人們?nèi)绾卫眠@些事實的主觀情感。臨床決策，“情”與“理”缺一不可。

在20世紀(jì)90年代循證醫(yī)學(xué)初期，人們對證據(jù)認(rèn)識和重視不足，有必要強調(diào)證據(jù)在決策中的重要性。但在證據(jù)和指南幾乎綁架了醫(yī)學(xué)實踐的今天，有必要重申情在決策中不可或缺的地位。

研究證明一個藥物有效，這是“理”?！袄怼笔侵行缘摹⒎€(wěn)定的，提供了決策選擇的可能性。證據(jù)無疑應(yīng)該滲透到人們的每一種決策，證據(jù)存在時，忽視證據(jù)是無知和不負(fù)責(zé)任的行為。但是，對循證醫(yī)學(xué)的很多誤解和誤用，多是因為把證據(jù)就等同于行動，過度強調(diào)了證據(jù)在決策中的作用。人類可以造出原子彈，但有了原子彈不等于就應(yīng)該去殺戮。這是決策中對情的忽視。

藥有效，吃不吃？取決于“情”?！扒椤钡暮诵氖侵稳藗冃袆泳駬竦膬r值觀，價值觀決定了人們的好惡和需要，對事物重要性和意義的判斷，對有限資源(人、錢和時間)的分配意向等等。人和人的價值觀常常不同，卻沒有嚴(yán)格的錯對之分。結(jié)果是，面對中性不變的“理”(如有效的治療)，因為“情”因人而異，不同的人會做出不同的抉擇。循證醫(yī)學(xué)實踐的走樣，也多因“情”的濫用和自作多情。忽視證據(jù)的存在是“情”的濫用；只認(rèn)理不問人，違背當(dāng)事人意愿的決策是自作多情。

降血壓藥物治療100個高血壓病人，5年內(nèi)可預(yù)防4例心肌梗塞或腦卒中事件，費用不高，不良反應(yīng)不大。很多癌癥靶向治療最好也只能延長生存幾個月，但治療1年多，常需花費100多萬人民幣。治還是不治？沒有絕對正確的答案，依“情”而定，因人而異。

證據(jù)在決策中的作用就是告知真相，當(dāng)證據(jù)被清楚地呈現(xiàn)出來時，它在決策中的全部作用就已經(jīng)完成了。證據(jù)不會告訴你做不做、做什么，是人在做選擇、做決策。

其實，證據(jù)也非完全無“情”。以治療為例，為什么發(fā)明了一些治療而不是另一些？為什么評估了一些治療而不是另一些？為什么選用了有些結(jié)局而不是另一些？為什么發(fā)明了有些測量而不是另一些？為什么在這些人群評估而不是另一些？其實，科學(xué)探索真理中的每一步選擇都有價值觀的參與。

關(guān)于什么是疾病這個醫(yī)學(xué)最根本的問題上，也不全是真理決定的，也有人情。高血壓、高血脂、糖尿病的診斷切點應(yīng)該放到哪里？多大的癌癥才算是癌癥？沒有絕對的客觀標(biāo)準(zhǔn)。疾病不是一個絕對客觀、黑白分明的事實，如何定義疾病，經(jīng)常也需要人的主觀抉擇。主觀性介入的地方， 就是“情”之所系的地方。

由于不同人情的變化與不同，任何所謂國際共識和指南都是可被質(zhì)疑的。合理的治療就是在合適的地方，在合適的時間，由合適的提供者，給予病人可以承擔(dān)并愿意接受的有效的治療。合理就是既應(yīng)依據(jù)于理，也應(yīng)合乎于情。與指南恰好相悖，因為情，合理的治療必然因人而異，只能是個體化的治療。

為什么要講合理醫(yī)療？因為有很多不合理的亂象。為什么已經(jīng)循證了還有亂象？就是因為在科學(xué)探索中以及證據(jù)的應(yīng)用中小視了情的作用，或是有人亂用了“情”。一切不合理的亂象背后經(jīng)常有利益的影子。但無論如何，醫(yī)學(xué)都不能丟掉初心：病人利益第一。

健康和生命太重要了，以至于不能把它作為商品來交易。像血液一樣，醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)太珍貴了，太緊要了，太容易腐敗了，以至于不能交給市場。醫(yī)學(xué)從來都不是簡單的醫(yī)學(xué)問題，也不能把它完全交給醫(yī)者。只有這樣，醫(yī)學(xué)的路才不會走的太偏。

陳世耀教授 決策是人們?yōu)榱私鉀Q當(dāng)前所面臨的問題而進(jìn)行的計劃或者方案選擇并實施的過程。臨床實踐中，為解決患者的疾病診斷或者治療問題所進(jìn)行的各種選擇即臨床決策。科學(xué)的臨床決策需要在權(quán)衡不同的治療或診斷方案的風(fēng)險(risks)和收益(benefits)后做出，也是更有利于患者的健康的決定。假設(shè)在急診中遇到突發(fā)臍周疼痛并逐漸轉(zhuǎn)移到右下腹部的患者，體檢發(fā)現(xiàn)右下腹麥?zhǔn)宵c壓痛及反跳痛，診斷急性闌尾炎的概率多大？是否應(yīng)該進(jìn)行急診手術(shù)？臨床決策的依據(jù)是處理的利弊，如果好處多于壞處，選擇治療；相反，選擇觀察或者進(jìn)一步檢查。決策發(fā)生在臨床處理的每一步，實際臨床情況往往更加復(fù)雜多變，從診斷到治療，都受到診斷試驗的靈敏度、特異度，患者的一般狀態(tài)改變、合并疾病改變，治療的風(fēng)險，治療方案的有效性、安全性、易接受性和成本效果等影響，需要更審慎地應(yīng)用決策分析的結(jié)論。

在臨床研究中，往往更重視療效、不良反應(yīng)等臨床結(jié)果評價，卻忽視了經(jīng)濟(jì)學(xué)和社會學(xué)結(jié)果的評價；而在臨床實踐中，經(jīng)濟(jì)學(xué)和社會學(xué)的考量在臨床決策中常常顯得更重要。以健康檢查為例，假設(shè)一項體檢項目的假陽性率較高，那么進(jìn)行這項檢查的健康人會因此進(jìn)入反復(fù)復(fù)查與隨訪，甚至接受了不必要的有創(chuàng)操作，并且?guī)砭薮蟮纳鐣?jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。以治療而言，都希望成本低、療效好和不良反應(yīng)少，但往往不能達(dá)到最低的成本獲得最好的療效，那么選擇一個合適的界點就是臨床醫(yī)生需要關(guān)注的。從循證決策的角度來講，還是通過上述的5A法則，先要對患者進(jìn)行評估，同時考慮患者家庭經(jīng)濟(jì)實力、當(dāng)?shù)蒯t(yī)保政策等；采集合適的經(jīng)濟(jì)學(xué)相關(guān)的臨床研究證據(jù)，綜合決定最佳治療方案。目前，關(guān)于經(jīng)濟(jì)學(xué)和社會學(xué)評價臨床的研究仍是少數(shù)，未來需要能夠發(fā)起更多的相關(guān)研究。

王吉耀教授 學(xué)習(xí)循證醫(yī)學(xué)必須認(rèn)識以下3個觀點：①臨床實踐應(yīng)該基于能提供的最佳證據(jù)；②真實性是對證據(jù)的總體評價，而不是根據(jù)偏好選擇有利于自己的證據(jù)；③臨床決策必須考慮患者價值觀和意愿，在患者所在的環(huán)境中做出決策。循證醫(yī)學(xué)的落腳點是臨床決策，決策時要尋找好的證據(jù)，決策者(醫(yī)生)是為被決策者(患者)做決策，是使用證據(jù)的人，會不會用證據(jù)和如何用證據(jù)很重要。循證醫(yī)學(xué)的核心是基于患者為中心的個體化臨床決策。決策者要考慮證據(jù)，但不是唯證據(jù)論。

作為醫(yī)生應(yīng)該多思考，如果有人介紹某一種新藥或者診療方法效果好，應(yīng)該進(jìn)一步了解其效果的大小、有沒有不良反應(yīng)、利與弊的大小、費用是多少、多付的費用是否帶來足夠大的效果。其實這些問題在循證醫(yī)學(xué)應(yīng)用證據(jù)時的注意點都已經(jīng)提到。因此，按照循證醫(yī)學(xué)理念做臨床決策的話，能夠減少過度醫(yī)療而不是像某些人說的是產(chǎn)生過度醫(yī)療的原因。

循證醫(yī)學(xué)對現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的貢獻(xiàn)是將醫(yī)療實踐建立在科學(xué)的基礎(chǔ)上；發(fā)展了復(fù)雜多層次的證據(jù)評定系統(tǒng)；發(fā)展了能產(chǎn)生可信賴的推薦意見的方法學(xué)；強調(diào)患者價值觀及意愿在臨床決策中的重要地位。循證醫(yī)學(xué)還在繼續(xù)發(fā)展，在新的形勢下會遇到新的問題，例如如何評定大數(shù)據(jù)產(chǎn)生的證據(jù)、比較效果的研究、真實世界的研究、如何解決診療的不足、過度診療和研發(fā)共同決策工具等等，這些都有待于努力去解決，獲得進(jìn)一步的發(fā)展。

(本文編輯：張崇凡)

10.3969/j.issn.1673-5501.2017.03.001

王吉耀、陳世耀 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院 上海，200032； 唐金陵 香港中文大學(xué)公共衛(wèi)生及基層醫(yī)療學(xué)院流行病學(xué)部

王吉耀，E-mail：wang.jiyao@zs.hospital.sh.cn

2017-06-10

2017-06-20)