激素受體陽性乳腺癌靶向治療進(jìn)展*

夏雯 王樹森

激素受體陽性乳腺癌靶向治療進(jìn)展*

夏雯 王樹森

王樹森教授，醫(yī)學(xué)博士，碩士生導(dǎo)師?，F(xiàn)任中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院內(nèi)科乳腺病區(qū)主任，主任醫(yī)師。2010年在Memorial Sloan Ketttering Cancer Center學(xué)習(xí)。主要從事乳腺癌的化療、內(nèi)分泌治療及靶向治療。兼任廣東省胸部腫瘤防治研究會乳腺癌專業(yè)委員會主任委員，廣東省抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會副主任委員，廣東省抗癌協(xié)會化療專業(yè)委員會副主任委員，中國研究型醫(yī)院學(xué)會乳腺專業(yè)委員會副主任委員，中國抗癌協(xié)會腫瘤臨床化療專業(yè)委員會委員，中國抗癌協(xié)會腫瘤臨床化療專業(yè)委員會青年委員會副主任委員。曾主持2項國家自然科學(xué)基金面上項目研究。發(fā)表SCI論文43篇（第一/通訊作者22篇）。作為PI參與多項國內(nèi)外多中心臨床研究。

內(nèi)分泌治療是激素受體陽性乳腺癌的主要治療手段。內(nèi)分泌耐藥是這部分患者腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展的主要原因。近期研究發(fā)現(xiàn)一系列導(dǎo)致激素受體陽性乳腺癌不依賴雌激素的抵抗機(jī)制，開發(fā)出相應(yīng)的靶向治療藥物，其中包括細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑、mTOR抑制劑、表皮生長因子受體抑制劑、抗血管生成藥物、組蛋白去乙?；敢种苿?、成纖維細(xì)胞生長因子受體抑制劑、胰島素樣生長因子受體抑制劑，以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑等。這些藥物被用于阻斷耐藥通路并提高內(nèi)分泌治療療效，其中已經(jīng)被批準(zhǔn)上市的靶向藥物有依維莫司和palbociclib。本文將對內(nèi)分泌聯(lián)合靶向治療的藥物研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

激素受體陽性乳腺癌 內(nèi)分泌治療 靶向治療

約2/3的乳腺癌表達(dá)雌激素受體和/或孕激素受體［1］，適于行內(nèi)分泌治療。絕大多數(shù)晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療為姑息性，目的在于維持或改善患者的生存質(zhì)量，延長患者的生存時間。國內(nèi)外指南和共識均一致推薦［2-5］，對于激素受體陽性的晚期乳腺癌患者，除非存在腫瘤的內(nèi)臟危象，或疾病快速進(jìn)展急需迅速控制腫瘤，或內(nèi)分泌耐藥情況，否則內(nèi)分泌治療應(yīng)作為激素受體陽性晚期乳腺癌的優(yōu)先選擇方案。

內(nèi)分泌治療常會發(fā)生耐藥，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)或腫瘤進(jìn)展。如何進(jìn)一步提高內(nèi)分泌治療療效、克服內(nèi)分泌耐藥，已成為國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。近年來，內(nèi)分泌治療的耐藥機(jī)制被不斷提出，包括雌激素剝奪后ESR1的獲得性突變，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（cy?clin-dependent kinase，CDK）4/6的組成性激活，雌激素受體通路和其他生長因子信號通路的交叉應(yīng)答，如表皮生長因子受體家族、成纖維細(xì)胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）家族、胰島素樣生長因子受體（insulin-like growth factor recep?tor，IGFR）家族、PI3K/AKT/mTOR信號通路等。已有不少靶向治療新藥臨床試驗(yàn)在這個領(lǐng)域取得成功，本文主要介紹在激素受體陽性乳腺癌內(nèi)分泌聯(lián)合靶向治療的研究進(jìn)展。

1 CDK4/6抑制劑

細(xì)胞周期由G1期（DNA合成前期）進(jìn)入S期（DNA合成期）的關(guān)鍵性調(diào)控位點(diǎn)“R”點(diǎn)，是細(xì)胞增殖過程的限速關(guān)鍵點(diǎn)，該點(diǎn)的調(diào)控異常與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。CDK4/6抑制劑主要作用于CDK4/6，抑制CDK4/6和CyclinD1的結(jié)合，進(jìn)而抑制Rb蛋白的磷酸化，將細(xì)胞周期阻滯在G1期，使其無法向S期轉(zhuǎn)化。

第一個成功獲批上市的CDK4/6抑制劑是palbo?ciclib。在PALOMA-1研究中［6］，一線治療為來曲唑聯(lián)合palbociclib對比來曲唑單藥，其無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）由 10.2個月延長至20.2個月。得益于該研究的突破性進(jìn)展，palbociclib獲得FDA的快速審批通道。在后續(xù)補(bǔ)充驗(yàn)證性Ⅲ期試驗(yàn)PALOMA-2中［7］，擴(kuò)大樣本量的最終研究結(jié)果提示，中位PFS時間聯(lián)合治療組高達(dá)24.8個月，單藥來曲唑組為14.5個月。亞組分析提示各個亞組結(jié)論一致。在不良反應(yīng)方面，palbociclib的不良反應(yīng)主要是粒細(xì)胞減少，各級別粒細(xì)胞減少發(fā)生率高達(dá)79.5%，3～4級粒細(xì)胞減少發(fā)生率達(dá)66.5%，但合并粒缺性發(fā)熱發(fā)生率較低，僅為1.8%。目前NCCN指南已推薦來曲唑聯(lián)合palbociclib作為一線優(yōu)選方案［5］。

此外，也有探索將palbociclib應(yīng)用于二線及以后的治療領(lǐng)域。PALOMA-3研究顯示［8］，對于既往芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）耐藥的患者，pal?bociclib聯(lián)合氟維司群較單用氟維司群也可顯著延長治療的PFS。但palbociclib在跨線使用中能否繼續(xù)獲益，目前仍無研究結(jié)論。

除了palbociclib，還有兩種CDK4/6抑制劑目前正在臨床研究階段，分別是ribociclib和abemaciclib。ri?bociclib的Ⅲ期臨床試驗(yàn)MONALEESA-2結(jié)果提示［9］，一線ribociclib聯(lián)合來曲唑較單用來曲唑可顯著改善PFS，并且在亞組分析中，無論年齡、種族、是否有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移均可從聯(lián)合治療中獲益。不良反應(yīng)方面與palbociclib類似，主要表現(xiàn)為血液學(xué)毒性，尤其是粒細(xì)胞減少?；诖隧椦芯?，2017年3月ribociclib獲得FDA批準(zhǔn)上市。關(guān)于abemaciclib的Ⅲ期臨床試驗(yàn)MONARCH-2（NCT02107703）正在進(jìn)行中，暫未公開發(fā)布研究成果。abemaciclib的不良反應(yīng)主要為肝臟毒性，而血液學(xué)毒性較前兩者低，并且給藥模式也不同，palbociclib和ribociclib均為3/1方案給藥模式，即連用3周停藥1周，4周為一個療程；而abemaciclib為連續(xù)給藥，每12 h給藥1次。

2 PI3K/AK/TmTOR信號通路的抑制劑

PI3K/AKT/mTOR信號通路是細(xì)胞內(nèi)重要的傳導(dǎo)通路之一，與細(xì)胞生長、增殖、凋亡密切相關(guān)［10］。約70%的乳腺癌表現(xiàn)出該信號通路的活化，主要的基因突變包括PTEN活性缺失、PIK3CA激活點(diǎn)突變以及AKT突變，并且可以與內(nèi)分泌信號的下游通路形成交叉，進(jìn)而導(dǎo)致耐藥。目前該通路在研的抑制劑包括：PI3K抑制劑、PI3K/mTOR雙重抑制劑、mTOR抑制劑以及AKT抑制劑。

目前針對該通路的上市藥物依維莫司，是天然的mTOR抑制劑雷帕霉素的類似物。該藥物已被FDA批準(zhǔn)用于晚期乳腺癌、腎細(xì)胞癌以及胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療。對于激素受體陽性HER-2陰性乳腺癌，依維莫司可以聯(lián)合他莫昔芬、依西美坦或氟維司群使用。在一項Ⅱ期TAMRAD研究中［11］，共入組了111例既往接受AI作為輔助內(nèi)分泌治療、對AI耐藥的激素受體陽性、HER-2陰性晚期乳腺癌患者，結(jié)果提示一線治療選擇他莫昔芬聯(lián)合依維莫司較單用他莫昔芬，其中位至進(jìn)展時間顯著延長，分別為8.6個月和4.5個月。另一項BOLERO-2研究［12］為隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，入組患者均為既往非甾體類AI治療失敗。結(jié)果顯示，隨機(jī)使用依西美坦聯(lián)合依維莫司組的患者較單用依西美坦者其中位PFS明顯延長（6.9個月vs.2.8個月）。另一項與氟維司群聯(lián)用的PrECOG 102研究中［13］，共納入131例既往AI治療失敗的患者，比較氟維司群聯(lián)合依維莫司和單用氟維司群結(jié)果顯示，其中位PFS可由5.1個月提高到10.4個月，證明其優(yōu)勢不亞于pal?bociclib聯(lián)合氟維司群的獲益。該藥最主要的不良反應(yīng)包括口腔炎、乏力、貧血、肺炎、高血糖等。其中口腔炎的發(fā)生率最高，在BOLERO-2研究中發(fā)生率接近60%［13］。對于內(nèi)分泌耐藥的患者，聯(lián)用mTOR抑制劑較單純使用內(nèi)分泌治療能更獲益。

目前在研的PI3K抑制劑包括泛I類PI3K抑制劑（pictilisib和buparlisib），及選擇性PI3Kα抑制劑（alpelisib和taselisib）。在Ⅱ期臨床試驗(yàn)FERGI中［14］，168例AI治療失敗的絕經(jīng)后患者隨機(jī)分配至氟維司群聯(lián)合pictilisib組或聯(lián)合安慰劑組。結(jié)果兩組的PFS分別是6.6個月和5.1個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但pictilisib組有更高的3/4級毒性。Ⅲ期BELLE-2研究則比較了氟維司群聯(lián)合或未聯(lián)合buparlisib在AI治療失敗的效果，共入組1 147例，buparlisib+氟維司群組的中位PFS為6.9個月，而安慰劑+氟維司群組中位PFS為5.0個月（HR=0.78，95%CI：0.67～0.89；P＜0.001）。探索性研究發(fā)現(xiàn)，循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）檢測存在PIK3CA突變的亞組中更能從buparlisib的聯(lián)合治療獲益（7.0個月vs.3.2個月；HR=0.56，P＜0.001），但3/4級不良事件發(fā)生率也更高，包括轉(zhuǎn)氨酶升高、高血糖、皮疹等。選擇性PI3Kα抑制劑alpelisib的Ⅲ期研究SOLAR-1（NCT02437318）和taselisib的Ⅲ期研究SANDPIPER（NCT02340221）正在進(jìn)行中，新一代的PI3K抑制劑特異性更高，不良反應(yīng)相對較低。

3 抗HER-2治療

對于激素受體陽性且HER-2陽性的患者，乳腺癌細(xì)胞同時受到兩條信號傳導(dǎo)通路的激活，且兩條通路間存在交叉應(yīng)答。對于這一部分Luminal B HER-2陽性的患者，化療加抗HER-2靶向治療仍是目前國內(nèi)外指南推薦的首選治療，雙重通路激活的特征使得研究者在內(nèi)分泌聯(lián)合靶向藥物治療方面不斷探索。對于激素受體陽性HER-2陽性乳腺癌，內(nèi)分泌聯(lián)合靶向治療的效果要優(yōu)于內(nèi)分泌單藥治療。比較阿那曲唑聯(lián)合赫賽汀和單用阿那曲唑的TAn?DEM研究結(jié)果顯示［15］，聯(lián)合組其中位PFS時間可由2.4個月延長至4.8個月，但總生存期（OS）差異無統(tǒng)計學(xué)意義（28.5個月vs.23.9個月）。在EGF30008研究中［16］，一線選用來曲唑聯(lián)合拉帕替尼對比單用來曲唑，其中位PFS可由3.0個月延長至8.2個月。在2016年美國圣安東尼奧乳腺癌會議（SABCS）上公布的PERTAIN研究初步結(jié)果顯示，對于HR+/HER-2的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，與曲妥珠聯(lián)合AI相比，帕妥珠和曲妥珠雙HER-2靶向聯(lián)合AI能獲得3.09個月的PFS改善。該研究中入組的患者約50%接受了含有紫杉類聯(lián)合抗HER-2靶向藥物的誘導(dǎo)化療。聯(lián)合組中位PFS為18.9個月，而在單靶組為15.8個月；中位OS數(shù)據(jù)尚不成熟。相比較于CLEOPA?TRA中［17］，對于HER-2陽性乳腺癌患者，一線治療選用多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的中位PFS為18.7個月，較多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗組延長6.3個月，并且在最終的OS上有長達(dá)15個月的延長。但關(guān)于化療聯(lián)合抗HER-2靶向治療及內(nèi)分泌聯(lián)合抗HER-2靶向治療的頭對頭比較暫無高級別的臨床研究證據(jù)。因此目前對于激素受體陽性HER-2陽性乳腺癌，最優(yōu)選擇為紫杉類聯(lián)合曲妥珠和帕妥珠雙靶向治療。對于無法耐受化療的患者而言，選用內(nèi)分泌聯(lián)合靶向較單用內(nèi)分泌治療效果更優(yōu)，內(nèi)分泌聯(lián)合雙靶優(yōu)于聯(lián)合單靶向治療。

4 組蛋白去乙酰化酶抑制劑

臨床前研究提示，雌激素受體及其他生長因子受體信號通路組成部分的表觀遺傳沉默，在內(nèi)分泌耐藥中起重要的作用。組蛋白去乙?；福╤istone deacetylase，HDAC）是改變核染色質(zhì)結(jié)構(gòu)以控制基因表達(dá)的關(guān)鍵酶。對調(diào)控基因表達(dá)和修飾染色體的結(jié)構(gòu)有重要作用。該基因異常表達(dá)可導(dǎo)致可逆的、基于表觀遺傳學(xué)的藥物耐受。

entinostat是第一個在乳腺癌Ⅱ期隨機(jī)試驗(yàn)中取得陽性結(jié)果的組蛋白去乙?；敢种苿Ｒ豁棦蚱陔S機(jī)對照研究ENCORE 301比較了在依西美坦的基礎(chǔ)上聯(lián)合或不聯(lián)合entinostat治療晚期激素受體陽性乳腺癌中療效［18］。該研究納入130例患者，主要研究終點(diǎn)是PFS，結(jié)果顯示，entinostat聯(lián)合依西美坦治療組的為4.3個月，相比于對照組的2.3個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（HR=0.75，95%CI：0.50-1.07；P=0.055）。但是在探索性研究終點(diǎn)OS的比較上，聯(lián)合組較單藥組有明顯的優(yōu)勢，分別為28.1個月和19.8個月（HR=0.59，95%CI：0.36～0.97；P=0.036）。同時該研究還發(fā)現(xiàn)，在聯(lián)合治療組，第1個周期第15d檢測的蛋白質(zhì)賴氨酸乙?；淖儽壤笥谥形恢档幕颊?，PFS明顯長于改變比例小于中位值的患者，分別為8.55個月和2.76個月（HR=0.32，95%CI：0.13～0.79）?；谶@項研究，F(xiàn)DA授予entinostat突破性治療藥物資格，目前一項與之類似的Ⅲ期臨床試驗(yàn)E2112（NCT02115282）正在進(jìn)行中。

此外，其他組蛋白去乙?；敢种苿┑呐R床研究也正在進(jìn)行，包括中國原研且已上市的淋巴瘤治療新藥西達(dá)苯胺，目前在晚期乳腺癌中進(jìn)行Ⅲ期臨床研究（NCT02482753），但尚無結(jié)果公布，其他還有azacitidine、vorinostat等。

5 抗血管內(nèi)皮生長因子信號通路

研究提示，血管內(nèi)皮生長因子，除了誘導(dǎo)腫瘤血管生成以外，還可以誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞增殖，并通過自分泌機(jī)制誘導(dǎo)內(nèi)分泌耐藥［19］。高抗血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平與早期復(fù)發(fā)和內(nèi)分泌耐藥相關(guān)［20］。這為抗血管生成抑制劑與內(nèi)分泌聯(lián)用提供了臨床前依據(jù)。

LEA研究比較了在一線治療中［21］，來曲唑或氟維司群（250 mg）聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗在激素受體陽性晚期乳腺癌的療效差異。該研究結(jié)果顯示，貝伐珠單抗未能延長內(nèi)分泌一線方案的PFS和OS。但另一項研究則得出了陽性結(jié)果。CALGB 40503研究比較了來曲唑聯(lián)合貝伐珠單抗和來曲唑單藥一線治療晚期激素受體陽性乳腺癌的效果［22］。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組較單藥治療組明顯延長PFS，分別為20.2個月和15.6個月（HR=0.75，95%CI：0.59～0.96；P=0.016）。但在OS上，兩組結(jié)果無顯著性差異（47.2個月vs.43.9個月，HR=0.87，95%CI：0.65～1.18，P=0.188）。但不論是LEA研究或CALGB 40503研究中，聯(lián)合貝伐珠單抗治療組的3/4級不良反應(yīng)均明顯高于單藥組。

目前內(nèi)分泌聯(lián)合抗血管生成藥并未作為激素受體陽性晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療推薦，一些生物標(biāo)志物研究正在探索分析中，以期找到對抗血管生成藥物明顯獲益的人群。

6 IGFR抑制劑

IGF/IGFR信號通路是細(xì)胞生長、生存及遷移的關(guān)鍵通路，同時也是乳腺組織發(fā)育不可缺少的機(jī)制。IGF1和IGF2通過與IGF1R結(jié)合，激活PI3K/AKT和RAS/MAPK通路，從而刺激細(xì)胞生長及存活［23］。IGF1R與ER通路存在廣泛的雙向調(diào)節(jié)作用。IGF1R和其他IGF通路組成部分是ER-a的直接轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)，而IGF1R可以通過激活mTOR/S6K通路，上調(diào)ER-a的轉(zhuǎn)錄水平和增加ER的磷酸化水平［24］。臨床前模型及臨床標(biāo)本實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，IGF1R及其下游通路的超活化與內(nèi)分泌耐藥相關(guān)。但因?yàn)榇嬖贗GF1R與胰島素受體的功能重疊，通過抑制IGF1R從而逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥并不容易。

多個IGFR抑制劑在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，但結(jié)果并不令人滿意。目前，ganitumab是第一個進(jìn)行隨機(jī)對照研究的IGFR抑制劑［25］。該研究比較了氟維司群或依西美坦聯(lián)合或未聯(lián)合ganitumab作為二線方案治療晚期激素受體陽性乳腺癌的療效，結(jié)果顯示兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，甚至聯(lián)合ganitumab組的無進(jìn)展生存時間也差于單藥組（3.9個月vs.5.7個月）。其他的IGFR抑制劑仍在探索中。

7 FGFR抑制劑

FGFR可以調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、生存、遷移以及分化［26］。FGFR1擴(kuò)增已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在16%～27%的Lumi?nal B型乳腺癌中存在，并與高Ki-67指數(shù)、早期復(fù)發(fā)以及預(yù)后差相關(guān)，在臨床前研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GFR1擴(kuò)增會增強(qiáng)PI3K、MAPK信號通路的活化，并導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)分泌耐藥［27］。

dovitinib（TKI258），是第一代FGFR1/2的口服酪氨酸激酶抑制劑，可以抑制FGFR1/2擴(kuò)增的乳腺癌細(xì)胞系增殖，但對FGFR正常的細(xì)胞系無作用。在一項納入81例患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中［28］，5例患者腫瘤存在FGFR擴(kuò)增，臨床獲益時間超過6個月。目前另外一項探索dovitinib聯(lián)合芳香化酶抑制劑的Ⅰ/Ⅱ期研究正在進(jìn)行，進(jìn)一步驗(yàn)證dovitinib在激素受體陽性乳腺癌中的作用，暫未公布結(jié)果。lucitanib（E-3810）是另一個FGFR/VEGFR酪氨酸激酶抑制劑，在一項ⅠB期研究中療效令人滿意，目前正在開展Ⅱ期的臨床試驗(yàn)。主要的劑量限制性毒性包括高血壓、蛋白尿和轉(zhuǎn)氨酶升高性肝炎。FGFR抑制劑的臨床應(yīng)用前景有待更多研究探索。

8 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

基于PD-L1在部分激素受體陽性乳腺癌中存在表達(dá)，這部分乳腺癌患者中也有探索PD-L1抗體，雖然尚未有免疫治療聯(lián)合內(nèi)分泌治療的報道。KEY?NOTE-28研究入組了48例PD-L1表達(dá)＞1%的乳腺癌患者［29］，結(jié)果提示，25例接受pembrolizumab治療的有可評估病灶的患者中，客觀有效率僅為12%，臨床獲益率也只有20%。另外一項ⅠB期研究JAVELIN結(jié)果也顯示［30］，接受PD-L1抗體avelumab治療者中，客觀有效率僅2.8%，結(jié)果不甚滿意。更多的研究仍在進(jìn)行，結(jié)合其他腫瘤免疫治療獲益的亞組，如PD-L1高表達(dá)、腫瘤突變負(fù)荷大的患者，期待免疫治療在乳腺癌中也可以取得滿意效果。

9 小結(jié)

隨著對內(nèi)分泌耐藥機(jī)制的深入認(rèn)識，已經(jīng)發(fā)展出一系列新的靶向藥物。被證實(shí)具有明確療效的靶向藥，如CDK4/6抑制劑palbociclib、mTOR抑制劑依維莫司，已經(jīng)批準(zhǔn)上市并受臨床指南推薦。另外一些具有前景的新藥，如HDAC抑制劑、PI3K抑制劑、FGFR抑制劑、免疫檢查點(diǎn)抑制劑等，也正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。期待開展更多的臨床研究，為乳腺癌腫瘤患者的治療帶來新的希望。

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（2017-01-04收稿）

（2017-05-16修回）

Advances of target therapy in hormone-receptor-positive breast cancer

Wen XIA,Shusen WANG

Shusen WANG;E-mail:wangshs@sysucc.org.cn

Hormone therapy is a major treatment option for hormone-receptor-positive(HR+)breast cancer.Resistance to hormone therapy is the major reason for disease recurrence and progression.Recent studies have identified several resistance mechanisms that lead to the estrogen-independent growth of HR+breast cancer and were exploited to develop novel target drugs,including cyclin-dependent kinases 4 and 6(CDK4/6)inhibitor,mammalian target of rapamycin(mTOR)inhibitor,epidermal growth factor receptor family inhibitor,vascular endothelial growth factor inhibitor,histone deacetylase inhibitor,fibroblast growth factor receptor inhibitor,insulinlike growth factor receptor inhibitor,and checkpoint inhibitor.These inhibitors are being developed to block resistance pathways and improve the efficacy of hormonal therapy.Among these drugs,the mTOR inhibitor everolimus and the CDK4/6 inhibitor palbociclib are currently approved in the United States to treat metastatic HR+breast cancer.In this study,we summarize the frontier advances in the combination of hormone and target therapies.

hormone-receptor-positive breast cancer,hormone therapy,target therapy

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.13.008

中山大學(xué)腫瘤防治中心內(nèi)科，華南腫瘤學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，協(xié)同醫(yī)學(xué)創(chuàng)新中心（廣州市510060）

*本文課題受國家自然科學(xué)基金聯(lián)合基金項目（編號：U1601224）資助

王樹森 wangshs@sysucc.org.cn

Department of Medical Oncology,Sun Yat-sen University Cancer Center State Key Laboratory of Oncology in South China,Collaborative Innovation Center for Cancer Medicine;Guangzhou,510060,China

This work was supported by the Joint Funds of the National Natural Science Foundation of China(No.U1601224)

夏雯 專業(yè)方向?yàn)槿橄侔┑膫€體化診治、全程管理及遺傳咨詢。

E-mail：xiawen@sysucc.org.cn