抗HER-2靶向治療乳腺癌在研臨床試驗進展*

佟仲生

抗HER-2靶向治療乳腺癌在研臨床試驗進展*

佟仲生

佟仲生教授，主任醫(yī)師，碩士研究生導師，天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤內科主任。兼任中國抗癌協(xié)會乳腺專業(yè)委員會常務委員、中國抗癌協(xié)會靶向治療專業(yè)委員會常委、中國老年協(xié)會老年腫瘤委員會乳腺癌專業(yè)組副主委、天津市抗癌協(xié)會臨床化療專業(yè)委員會主任委員、天津市醫(yī)藥學專家協(xié)會腫瘤專業(yè)委員會主任委員、天津醫(yī)學會腫瘤學分會委員，主要從事乳腺癌綜合治療、抗腫瘤新藥臨床研究及腫瘤相關的轉化性研究。擔任《中國腫瘤臨床》、《天津醫(yī)藥》、《中國綜合臨床》等期刊編委。目前承擔多項國家級、市級重大專項課題研究，發(fā)表學術論文80余篇，主編論著1部，參與完成論著7部。

目前抗人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）陽性乳腺癌臨床研究關注不同機制下靶向藥物的聯(lián)合、靶向藥物與內分泌治療聯(lián)合、雙靶向藥物與化療藥物聯(lián)合，目的是為未來抗HER-2臨床治療指明方向。本文著重介紹國內外在研的Ⅱ～Ⅲ期臨床試驗，同時介紹有較好應用潛能的靶向藥物，主要包括新型小分子靶向藥物、單克隆抗體靶向藥物、單克隆抗體偶聯(lián)物、雙靶點藥物聯(lián)合治療、靶向藥物聯(lián)合內分泌治療、靶向聯(lián)合化療、曲妥珠單抗皮下注射制劑、HER-2腫瘤疫苗等。

乳腺癌 靶向治療 HER-2

隨著分子生物學技術在乳腺癌研究中的廣泛應用，乳腺癌的治療已進入個體化、多學科綜合治療時代，不同類型的乳腺癌，治療方式有所不同。人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）陽性乳腺癌靶向藥物進入臨床已有近二十年歷程，其在新輔助、輔助，晚期一、二線治療領域均取得卓越的成績，明顯延長了患者生存時間。目前，針對關鍵基因、各種信號通路、血管生成、細胞周期調控蛋白等方面仍在進行有益的探索［1-2］。以“HER-2陽性乳腺癌”作為關鍵詞在“ClinicalTrials.gov”網(wǎng)站進行檢索，顯示正在開展的乳腺癌抗HER-2治療臨床研究有140余項，主要分布在北美（76項）、歐洲（40項）、東亞（26項）、南美（17項）、中東（5項）、太平洋地區(qū)（5項）、南亞（3項）等，其中中國地區(qū)承擔16項，這些數(shù)據(jù)說明中國乳腺癌腫瘤協(xié)作組已經(jīng)積極參與到國際性、多中心臨床研究中，科研水平正在與國際接軌。目前，在抗HER-2研究領域中，除了繼續(xù)開發(fā)不同靶點的分子靶向藥物以外，臨床研究更加注重不同機制靶向藥物的聯(lián)合、靶向藥物與內分泌治療的聯(lián)合、雙靶向藥物與化療藥物的聯(lián)合治療，目的是為以后抗HER-2臨床治療的發(fā)展提供可預測的應用指明方向。本文著重介紹國內外在研臨床試驗，其中以介紹Ⅱ～Ⅲ期臨床試驗為主，同時對認為有較好發(fā)展?jié)撡|新靶點靶向藥物也給予介紹。

1 新型小分子靶向藥物

1.1 來那替尼（neratinib）Ⅰ～Ⅲ期臨床研究

來那替尼作為一種不可逆的全酪氨酸激酶抑制劑，具有抗HER-1、HER-2和HER-4活性，降低HER-2受體自磷酸化作用。早期Ⅰ期劑量遞增試驗中，來那替尼最大耐受劑量240 mg，1次/d，連續(xù)21 d；Ⅱ期136例患者的臨床試驗中，來那替尼240 mg，1次/d，治療既往應用過曲妥珠單抗的患者（n=7），緩解率為24%，未應用曲妥珠單抗的70例患者，總緩解率為56%，兩組患者16周無進展生存期（progressire free survival，PFS）的比例分別為59%和78%，表現(xiàn)出較高的抗腫瘤活性［3］。在ExteNET的Ⅲ期臨床試驗入組的2 821例HER-2陽性乳腺癌患者中，在標準曲妥珠單抗輔助治療結束后隨機分為來那替尼組（240 mg，口服1次/d）和安慰劑組，治療12個月。2年中期研究結果顯示，HER-2陽性早期乳腺癌患者繼續(xù)接受12個月來那替尼治療后可延長無浸潤性腫瘤復發(fā)生存率（IDFS）和導管原位癌無病生存期（DFS-DCIS）。最常見的不良反應是腹瀉（3級以上占40%），5年IDFS和總生存期（overall survival，OS）值得期待。現(xiàn)仍在進行有益的臨床探索［4］。

一項來那替尼聯(lián)合卡培他濱對拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱既往接受二線以上治療的HER-2陽性轉移性乳腺癌的臨床研究［題目：A study of neratinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine in patients with HER-2+metastatic breast cancer who have received two or more prior HER-2 directed regimens in the meta?static setting（NALA）］入組時間：2013年3月至2016年3月。評價指標：PFS、OS、客觀緩解率（objective response rate，ORR）、臨床受益率（CBR）、緩解持續(xù)時間（DoR）、安全性、生存質量（編號：NCT01808573）。

1.2 吡咯替尼（pyrotinib）Ⅱ期臨床研究

吡咯替尼是我國自主研發(fā)的一種新型口服小分子酪氨酸激酶EGFR及HER-2不可逆的抑制劑，2015年ASCO會議上首次報告吡咯替尼Ⅰ期臨床結果，在入選的36例HER-2陽性轉移性乳腺癌患者中，劑量從80、160、240、320和400 mg遞增，1次/d，每28 d為1個周期，結果顯示吡咯替尼具有較好的耐受性，不良反應主要表現(xiàn)為腹瀉（41.7%）、惡心（8.3%）、皮疹（8.3%）和口腔黏膜潰瘍（8.3%），以1～2級為主。吡咯替尼在80～400mg獲得ORR為47.2%，建議推薦吡咯替尼每天給藥320～400 mg作為Ⅱ期臨床的推薦劑量［5］。以下研究在Ⅰ期臨床結果的基礎上，正在開展隨機、多中心Ⅱ期研究，為Ⅲ期臨床提供依據(jù)。

一項吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱對比拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱在既往接受蒽環(huán)、紫杉類或曲妥珠單抗的HER-2轉移性乳腺癌臨床研究（題目：A study of pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine in patients with HER-2+metastatic breast cancer who have prior re?ceived anthracyclin，taxane or trastuzumab），入組時間：2016年4月至2017年12月。評價指標：主要指標為不良事件（AEs）、嚴重不良事件（SAEs）、ORR；其次為PFS、疾病進展時間（TTP）、DoR（編號：NCT02422199）。

1.3 copanlisibⅠb/Ⅱ期臨床研究

copanlisib作為可逆性小分子PI3K高度選擇性抑制劑，本項研究是copanlisib聯(lián)合曲妥珠單抗對HER-2陽性轉移性乳腺癌的Ⅰb/Ⅱ期臨床研究，探討copanlisib最大耐受劑量等安全性指標。

Copanlisib聯(lián)合曲妥珠單抗在HER-2陽性乳腺癌的Ⅰb/Ⅱ期臨床研究（題目：PhaseⅠb/Ⅱ trial of co?panlisib in combination with trastuzumab in HER-2-positive breast cancer），入組時間：2016年4月至2020年10月。評價指標：Copanlisib最大耐受劑量、劑量限制毒性的發(fā)生率，臨床受益率、24周的完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）及疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）。其次為不良反應、SAEs、OS、PFS等（編號：NCT02705859）。

1.4 ONT-380Ⅱ期臨床研究

ONT-380是一種高活性的小分子表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑。2015年圣安東尼奧乳腺癌峰會上首次報道了Ⅰb期臨床試驗結果［6］，在納入的33例HER-2陽性轉移性乳腺癌患者（伴或不伴腦轉移）單藥ONT-380治療后，19例（58%）臨床受益，8例腦轉移患者中，1例CR，2例PR，5例SD，ONT-380的不良反應較輕，主要是惡心、疲勞、腹瀉、嘔吐、血小板減少癥等癥狀。以上Ⅰ期臨床試驗結果顯示的療效令人關注，特別對于HER-2陽性乳腺癌腦轉移的初步結果值得期待。

針對不可切除的局部晚期或轉移性乳腺癌曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱加ONT-380或加安慰劑的隨機、雙盲、對照Ⅱ期臨床研究（題目：Phase 2 randomized，doubleblinded，controlled study of ONT-380 vs placebo in combination with capecitabine and trastuzumab in patients with pretreated unresectable locally advanced or metastatic HER-2+breast carcinoma），入組時間：2015年12月至2019年4月。評價指標：獨立評價PFS（腦轉移與非腦轉移）、研究者評價PFS、至腦轉移進展時間、ORR、DoR、OS、耐受性（編號：NCT02614794）。

1.5 poziotinibⅡ期臨床研究

poziotinib是一種阻斷EGFR家族受體的新型、口服、泛HER抑制劑［7］。EGFR家族受體突變或過度表達/增殖與許多癌癥相關，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）、乳腺癌、胃癌等常常高表達。目前poziotinib已在EGFR突變的NSCLCⅡ期［8］、胃癌Ⅱ期［9］、頭頸癌Ⅱ期開展臨床研究。本項研究初步探討poziotinib在HER-2陽性轉移性乳腺癌的臨床療效和耐受性。

Poziotinib對既往接受抗HER-2治療方案的HER-2陽性轉移性乳腺癌的Ⅱ期臨床研究［（題目：A phase 2 study of poziotinib in patients with HER-2-positive metastatic breast cancer（MBC）who have received prior HER-2 regimens for MBC］。入組時間：2016年2月至2019年4月。評價指標：ORR、AEs、SAEs、PFS、DoR、OS、TTP（編號：NCT02659514）。

2 單克隆抗體靶向藥物

2.1 atezolizumab（抗PD-L1抗體）Ⅰb期臨床研究

atezolizumab是一種全人源化單克隆抗體，靶向腫瘤細胞和腫瘤浸潤免疫細胞表面PD-L1蛋白，通過抑制PD-L1，刺激T細胞激活［10］。目前，正在開展11項Ⅲ期研究，涉及36項臨床試驗，本項研究探討atezolizumab針對HER-2陽性乳腺癌患者的藥代動力學及安全性，為Ⅱ期臨床提供合理使用劑量及安全性的評估。

針對HER-2陽性乳腺癌一項開放、雙臂atezolizumab（抗PD-L1抗體）聯(lián)合曲妥珠單抗、帕托珠單抗或聯(lián)合TDM-1評價藥代動力學和安全性的Ⅰb期開放臨床研究（題目：A phaseⅠb，open-label，two-arm study eval?uating the safety and pharmacokinetics of atezolizumab（anti-Pd-L1 antibody）in combination with trastuzumab emtansine or with trastuzumab and pertuzumab in patients with HER-2 positive breast cancer）。入組時間：2015年12月至2018年8月。評價指標：DLTs、AEs；患者抗治療性抗體的療效（anti-therapeutic antibody，ATA）、生命體征，心電圖和實驗室結果，完成治療周期、劑量強度、atezolizumab最大血清濃度（Cmax）、最小血清濃度（Cmin）等藥代動力學參數(shù)（編號：NCT02605915）。

2.2 pembrolizumab（MK-3475，抗PD-1抗體）Ⅰb/Ⅱ期臨床

pembrolizumab（MK-3475，抗PD-1抗體）是一種高度選擇性拮抗PD-1的人源性IgG4-κ同型性抗體，通過T細胞阻斷PD-1受體的負性免疫調節(jié)信號［11-12］。已經(jīng)在惡性黑色素瘤、NSCLC、腎癌取得臨床療效，并獲得美國FDA的認可，在乳腺癌領域也在進行初步臨床觀察，本項研究針對既往曲妥珠單抗耐藥的HER-2陽性乳腺癌臨床療效。此項結果將對PD-1抗體藥物在HER-2陽性乳腺癌的臨床應用產(chǎn)生深刻影響。

pembrolizumab聯(lián)合曲妥珠單抗對曲妥珠單抗耐藥的HER-2陽性轉移性乳腺癌Ⅰb/Ⅱ期療效評價的臨床研究（題目：A phaseⅠb/Ⅱtrial evaluating the efficacy of MK-3475 and trastuzumab in patients with trastuzumabresistant，HER-2-positive metastatic breast cancers），入組時間：2014年12月至2017年12月。評價指標：pembrolizumab聯(lián)合曲妥珠單抗的臨床推薦劑量、劑量限制性毒性、不良反應、療效、耐受性，疾病控制率（disease controlrate，PCR）、TTP、PFS、OS等（編號：NCT02129556）。

2.3 durvalumab（MEDI 4736，抗PD-L1抗體）Ⅰb臨床研究

durvalumab是一種新型的PD-L1抗體，基礎研究發(fā)現(xiàn)對多種腫瘤細胞系有抑制作用，使得腫瘤細胞生長緩慢，甚至引起腫瘤細胞死亡，在動物實驗中顯示腫瘤縮小，與標準治療相比是否一致需更進一步觀察［13］。此項研究durvalumab對HER-2轉移性乳腺癌進行合理劑量的探索。

既往接受過曲妥珠單抗治療的HER-2陽性轉移性乳腺癌durvalumab（MEDI 4736）藥代動力學Ⅰb臨床研究［題目：A phaseⅠb pharmacodynamic study of dur?valumab（MEDI 4736）in patients with HER-2 positive metastatic breast cancer（MBC）receiving trastuzumab］。入組時間：2016年4月至2017年12月。試驗方法：計劃入組22例，選擇經(jīng)病理組織學證實既往接受紫衫烷、曲妥珠單抗、帕托珠單抗治療無效的、有可評價病灶的HER-2陽性晚期乳腺癌患者，durvalumab治療每3周1次，直至PD，聯(lián)合曲妥珠單抗每3周1次，連續(xù)6個周期。評價指標：為Ⅱ期臨床推薦合理的劑量，治療相關的AEs、ORR、CBR（編號：NCT02649686）。

2.4 margetuximabⅢ期臨床研究

margetuximab是一種Fc優(yōu)化單克隆抗體，其以HER-2為靶點，早期Ⅱ期臨床針對晚期二線以上難治復發(fā)的HER-2過表達的轉移性乳腺癌41例患者，取得初步療效［14］。

針對既往接受過抗HER-2治療和全身化療的HER-2陽性轉移性乳腺癌margetuximab聯(lián)合化療對比曲妥珠單抗聯(lián)合化療的隨機、對照Ⅲ期臨床研究［題目：A phase 3，randomized study of margetuximab plus chemotherapy vs trastuzumab plus chemotherapy in the treatment of pa?tients with HER-2+metastatic breast cancer who have received prior anti-HER-2 therapies and require systemic treatment（SOPHIA）］。研究時間：2015年7月至2018年5月。評價指標：獨立單位影像測定PFS、ORR，研究者評價PFS（編號：NCT02492711）。

3 單克隆抗體偶聯(lián)物MM-302Ⅱ～Ⅲ期臨床研究

MM-302是一種曲妥珠單抗耦聯(lián)聚乙二醇脂質體阿霉素的靶向-化療藥物耦聯(lián)物，即有抗HER-2陽性細胞的靶向性，又有抗腫瘤細胞毒作用，理論上講具備減毒增效的作用［15-16］。目前已完成Ⅰ期臨床招募工作，Ⅱ～Ⅲ期正在進行，結果值得期待。

針對HER-2陽性局部晚期或轉移性乳腺癌MM-302聯(lián)合曲妥珠單抗對臨床醫(yī)師選擇的化療方案聯(lián)合曲妥珠單抗的隨機對照研究（題目：MM-302 plus trastuzumab vs.chemotherapy of physician's choice plus trastuzumab in HER-2-positive locally advanced/meta?static breast cancer patients）。研究時間：2014年7月至2017年2月。評價指標：獨立評價PFS，研究者評價PFS，OS、TTP、RR、DoR及MM-302藥代動力學參數(shù)（編號：NCT02213744）。

4 雙靶向藥物聯(lián)合內分泌藥物

對于激素受體陽性HER-2陽性轉移性乳腺癌，HER-2靶向治療聯(lián)合內分泌治療已被證實有效，值得臨床推薦［17-18］。以下兩項研究主要針對激素受體陽性HER-2陽性轉移性乳腺癌患者進行雙靶向治療聯(lián)合內分泌治療，在未來有可能改變激素受體陽性HER-2陽性乳腺癌的治療策略［19-20］。

4.1 曲妥珠單抗+帕托珠單抗+內分泌藥物Ⅲ期臨床研究

針對HR陽性HER-2陽性轉移性乳腺癌曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗加化療或加內分泌治療的臨床研究（題目：Detect v/chevendo chemo-versus endocrine therapy in combination with dual HER-2-targeted therapy of trastuzumab and pertuzumab in patients with HER-2 positive and hormone-receptor positive metastatic breast cancer），計劃入組270例，針對治療不超過二線內的激素受體陽性HER-2陽性的轉移性乳腺癌；隨機分組為1組：曲妥珠單抗、帕托珠單抗聯(lián)合多西紫杉醇或紫杉醇或卡培他濱或長春瑞濱；2組：曲妥珠單抗、帕托珠單抗聯(lián)合氟維司群或依西美坦或來曲唑或三苯氧胺。研究時間：2015年1月至2021年9月。評價指標：AEs、ORR、腦轉移事件數(shù)、生存質量、外周血循環(huán)腫瘤細胞（CTC）變化、DCR、PFS、OS（編號：NCT02344472）。

4.2 曲妥珠單抗+拉帕替尼+芳香化酶抑制劑（AI）Ⅲ期臨床研究

一項比較拉帕替尼、曲妥珠單抗聯(lián)合AI對比曲妥珠單抗聯(lián)合AI對比拉帕替尼聯(lián)合AI治療既往接受過曲妥珠單抗和內分泌治療的激素受體陽性、絕經(jīng)后HER-2陽性轉移性乳腺癌一、二線治療的有效性及安全性Ⅲ期臨床研究［題目：A phaseⅢtrial to compare the safety and efficacy of lapatinib plus trastuzumab plus an aroma?tase inhibitor（AI）vs.trastuzumab plus an AI vs.lapatinib plus an AI as 1st-or 2nd-line therapy in postmenopausal subjects with hormone receptor+，HER-2+metastatic breast cancer（MBC）who received prior trastuzumab and endo?crine therapies］，入組時間：2011年5月至2016年4月。評價指標：兩組OS、PFS、有效率、TTP、DoR、6個月臨床受益率、安全性、耐受性及腫瘤相關生物標記物的比較（編號：NCT01160211）。

5 新型曲妥珠單抗皮下注射制劑

曲妥珠單抗靜脈注射劑型已經(jīng)獲得廣泛使用和認同，近期Lacent期刊發(fā)表的關于曲妥珠單抗皮下注射劑型臨床結果，與標準的曲妥珠單抗靜脈治療相比，曲妥珠單抗皮下注射治療時間短，藥代動力學和療效等方面與靜脈注射相比達到非劣效性結果，同時具有相似的安全性，為臨床提供一個有效的替代治療方式，既方便患者同時也節(jié)省了資源。曲妥珠單抗皮下注射劑型，可在2～5 min內完成皮下給藥。歐盟近期將批準上市。以下兩項正在進行的Ⅱ～Ⅲ期臨床試驗為皮下注射用曲妥珠單抗替代靜脈用曲妥珠單抗臨床觀察，試驗目的：1）分析比較患者使用皮下注射或靜脈注射曲妥珠單抗的使用率及患者使用兩種劑型的經(jīng)驗和偏好。2）評價早期乳腺癌新輔助化療多西他賽+曲妥珠單抗皮下注射+帕妥珠單抗對比曲妥珠單抗（T-DM1）療效及安全性觀察，本兩項試驗即能回答曲妥珠單抗皮下注射針劑的臨床療效，又能闡釋T-DM1在新輔助化療的地位，其結果將產(chǎn)生極大的臨床反響［21-23］。

比較皮下注射用曲妥珠單抗與靜脈注射用曲妥珠單抗治療HER-2陽性進展期乳腺癌Ⅲ期臨床試驗［題目：A phaseⅢclinical trial to evaluate patient's preference of subcutaneous trastuzumab（SC）versus intravenous（Ⅳ）administration in patients with HER-2 positive advanced breast cancer］，研究時間：2013年9月至2016年5月。評價指標：患者使用皮下注射或靜脈用曲妥珠單抗的使用率。分析患者使用兩種劑型經(jīng)驗和偏好（編號：NCT01875367）。

HER-2陽性乳腺癌新輔助治療療效指導（題目：Neoadjuvant response-guided treatment of HER-2 positive breast cancer），研究時間：2014年11月至2017年12月。評價指標：術后病理學療效，術前18周療效評價，治療至手術時間，其次新輔助治療期間的臨床及影像學療效，鉬靶、B超、定期MRI的療效評定。隨訪至60個月的無病生存率（disease-free survival，DFS）、OS，治療相關不良反應發(fā)生率、生存質量、保乳手術的比例、手術類型。其他觀察指標包括早期乳腺癌細胞毒性及靶向藥物所致腫瘤的形態(tài)學、功能及生物學特征的變化（編號：NCT02568839）。

6 新型乳腺癌HER-2疫苗（nelipepimut-S）

nelipepimut-S屬于乳腺癌腫瘤相關抗原，可以被腫瘤特異性CTL所識別，曲妥珠單抗就像疫苗的引物，刺激CD4+T細胞以釋放抗擊癌細胞的物質并激活抗體反應，讓疫苗更加有效。作為為數(shù)不多正在研發(fā)中的乳腺癌疫苗，nelipepimut-S已被證實是安全有效的多肽疫苗，能降低57%乳腺癌的復發(fā)率。在一項Ⅱ期190例HER-2陽性乳腺癌隨機試驗的結果看，接受疫苗組患者的無病生存率DFS為88%，對照組為81%。此結果表明，乳腺癌疫苗治療能降低37%的相對復發(fā)風險［24］。

針對高危HER-2陽性乳腺癌患者接受nelipepimut-S+GM-CSF（NeuVaxTM）+曲妥珠單抗聯(lián)合免疫治療Ⅱ期臨床研究［題目：PhaseⅡtrial of combination immuno?therapy with nelipepimut-S+GM-CSF（NeuVaxTM）and trastuzumab in high-risk HER-2+breast cancer patients］，研究時間：2014年10月至2019年10月。評價指標：PFS、DRFS、局部及全身毒性等（編號：NCT022976980）。

抗HER-2靶向治療已經(jīng)帶給HER-2陽性乳腺癌患者卓越的臨床療效，上述在研項目旨在于原有基礎上提高療效或方便使用，進一步提升治療水平。

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（2017-02-03收稿）（2017-03-09修回）

（編輯：鄭莉 校對：孫喜佳）

Clinical research progress on treatments for HER-2-positive breast cancer

Zhongsheng TONG

Zhongsheng TONG;E-mail:tongzhongsheng@tjmuch.com

For HER-2 positive breast cancer,HER-2-targeted agents combined with agents that target downstream signaling or alternative pathways,and endocrine therapy has been investigated in clinical settings.This paper focuses on studies involving phaseⅡand phaseⅢclinical trials for new targets with enhanced clinical applications,including novel small molecular targeting agents,monoclonal antibodytargeted drugs,monoclonal antibody conjugates,dual target drug combination therapy,drug targeting combined with endocrine and targeted chemotherapies,trastuzumab subcutaneous injection,and HER-2 tumor vaccine.

breast cancer,targeted therapy,human epidermal growth factor receptor-2

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.13.115

天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤內科，國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室，乳腺癌防治教育部重點實驗室（天津市300060）

*本文課題受國家科技支撐計劃項目（編號：2015BAI12B15）資助

佟仲生 tongzhongsheng@tjmuch.com

Internal Medicine Department of Breast Cancer,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital;National Clinical Research Center for Cancer;Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin;Tianjin's Clinical Research Center for Cancer;Key Laboratory of Breast Cancer Prevention and Therapy,Tianjin Medical University,Ministry of Education,Tianjin 300060,China

This work was supported by The National Science and Technology Pillar Program(No.2015BAI12B15)